一种伊伐布雷定结构类似物或其酸盐的制备方法和用途与流程

本发明涉及但不限于医药领域，具体涉及但不限于伊伐布雷定结构类似物或其酸盐的制备方法以及质量控制时作为杂质对照品的用途。

背景技术：

盐酸伊伐布雷定(ivabradinehydrochloride,cas:148849-67-6)由法国施维雅(servier)公司开发，于2006年由欧洲药品管理局(ema)首次批准在爱尔兰上市，商品名为2015年在中国批准上市，商品名为可兰特^tm，上市剂型为片剂(规格：5mg、7.5mg)，临床上适用于窦性心律且心率≥75次/分钟、伴有心脏收缩功能障碍的nyhaⅱ～ⅳ级慢性心力衰竭患者，与标准治疗包括β-受体阻滞剂联合用药，或者用于禁忌或不能耐受β-受体阻滞剂治疗时。盐酸伊伐布雷定的化学名称为3-(3-{[((7s)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲基]甲基氨基}丙基)-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2h-3-苯并氮杂-2-酮盐酸盐，结构式如式(ⅱ-3)：

现有专利文献如fr2681862、cn1305856c、cn101759643b、cn101851205b、cn101851204b、cn102161642b、cn103172566b、cn103450082b、wo2008146308、cn102304088b、cn102827080b、cn104447554等公开了盐酸伊伐布雷定的制备方法，这些方法的共同特点在于，依据以上专利公开的方法，在原料药以及制剂成品中均会产生盐酸伊伐布雷定结构类似物(i-3)杂质且含量较大，该杂质无法通过制备工艺的优化而清除。盐酸伊伐布雷定结构类似物结构式如式(ⅰ-3)：

盐酸伊伐布雷定结构类似物(ⅰ-3)存在的本质原因在于盐酸伊伐布雷定化学结构的稳定性，在空气中、高温或者光照下(室温条件)即可容易产生该杂质，因此对该杂质制备方法的研究至关重要。

药物中存在的杂质直接影响药物的质量和疗效，并可能产生毒副作用，必须严格控制。为了保证药品的安全性、提高盐酸伊伐布雷定的质量以及降低生产成本，研究伊伐布雷定结构类似物或其酸盐的制备方法，对建立分析检测方法，分析杂质含量，制定该杂质的合理限度范围，从而进行盐酸伊伐布雷定的质量控制以及临床用药安全检测具有重要的意义。

对于盐酸伊伐布雷定结构类似物(i-3)的制备方法，专利cn103880748b公开的合成路线如下：

该方法步骤较长，操作繁琐，侧链合成难度较大且多次按照该专利公开的方法重复制备结构式(i-3)，第一步反应的产物未能如期获得，不具备可重复性，因此开发一种操作简便、反应条件温和、收率较高、所得伊伐布雷定结构类似物或其酸盐纯度高的制备方法非常重要。

技术实现要素：

以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。

本发明的目的是提供一种伊伐布雷定结构类似物或其酸盐的制备方法，为进行盐酸伊伐布雷定的质量控制以及临床用药安全检测起到了至关重要的作用。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种伊伐布雷定结构类似物或其酸盐的制备方法，包括如下步骤：

式(ii)所示化合物与氧化剂在溶剂中进行氧化反应，得到式(i)所示的伊伐布雷定结构类似物；

任选地，式(i)所示的伊伐布雷定结构类似物与酸进行成盐反应，得到式(i)所示的伊伐布雷定结构类似物的酸盐；

在本发明的一些实施方案中，所述伊伐布雷定结构类似物的酸盐为伊伐布雷定结构类似物盐酸盐；

所述成盐反应使用的酸为盐酸。

在本发明的一些实施方案中，所述伊伐布雷定结构类似物盐酸盐为式(i-3)化合物：

在本发明的一些实施方案中，所述式(i)所示的伊伐布雷定结构类似物为式(i-1)化合物、式(i-2)化合物、或者式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的混合物(优选地，所述混合物中式(i-1)化合物与式(i-2)化合物的摩尔比为1:1)；

在本发明的一些实施方案中，所述式(ii)所示化合物为式(ii-1)化合物、式(ii-2)化合物、或者式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的混合物(优选地，所述混合物中式(ii-1)化合物与式(ii-2)化合物的摩尔比为1:1)；

在本发明的一些实施方案中，本发明提供了一种伊伐布雷定结构类似物或其酸盐的制备方法，包括如下步骤：

式(ii-1)所示化合物与氧化剂在溶剂中进行氧化反应，得到式(i-1)所示的伊伐布雷定结构类似物；

任选地，式(i-1)所示的伊伐布雷定结构类似物与酸进行成盐反应，得到式(i)所示的伊伐布雷定结构类似物的酸盐；

在本发明的一些实施方案中，本发明提供了一种伊伐布雷定结构类似物或其酸盐的制备方法，包括如下步骤：

式(ii-2)所示化合物与氧化剂在溶剂中进行氧化反应，得到式(i-2)所示的伊伐布雷定结构类似物；

任选地，式(i-2)所示的伊伐布雷定结构类似物与酸进行成盐反应，得到式(i)所示的伊伐布雷定结构类似物的酸盐；

在本发明的上述实施方案中，其中，所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、高锰酸钾、二氧化锰、过氧苯甲酸、叔丁基过氧化氢、高碘酸、双氧水和二氧化硒中的一种或多种，优选地，为二氧化硒。

在本发明的上述实施方案中，其中，所述氧化反应的反应温度为50～150℃。

在本发明的上述实施方案中，其中，所述氧化反应的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、1,4-二氧六烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、甲苯、乙腈、四氯化碳、氯苯和水中的一种或者几种的混合物，优选地，为1,4-二氧六烷与水的混合物；可选地，其中1,4-二氧六烷与水的重量比为10:1～1:10，优选地，为8:2。

在本发明的上述实施方案中，其中，所述成盐反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷和甲基叔丁基醚中的一种或者几种。

在本发明的一些实施方案中，其中，所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、高锰酸钾、二氧化锰、过氧苯甲酸、叔丁基过氧化氢、高碘酸、双氧水和二氧化硒中的一种或多种，优选地，为二氧化硒；

可选地，所述氧化反应的反应温度为50～150℃；

可选地，所述氧化反应的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、1,4-二氧六烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、甲苯、乙腈、四氯化碳、氯苯和水中的一种或者几种的混合物，优选地，为1,4-二氧六烷与水的混合物；可选地，其中1,4-二氧六烷与水的重量比为10:1～1:10，优选地，为8:2；

可选地，所述成盐反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷和甲基叔丁基醚中的一种或者几种。

在本发明的一些实施方案中，其中，所述成盐反应是在有机溶剂中与浓盐酸成盐酸盐。

在本发明的实施方案中，本发明提供了式(i-2)所示化合物或其酸盐：

在本发明的实施方案中，本发明提供了上述式(i-2)所示化合物或其酸盐作为杂质对照品在盐酸伊伐布雷定的质量控制中的用途。

本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：

本发明的伊伐布雷定结构类似物的制备方法可以为盐酸伊伐布雷定的质量控制和临床用药安全检测提供杂质对照品，保障临床用药安全可靠。该制备方法操作简便，反应条件温和，收率较高，一步化学反应即可获得纯度高的盐酸伊伐布雷定结构类似物。

本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。

附图说明

附图用来提供对本发明技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本发明的技术方案，并不构成对本发明技术方案的限制。

图1为本发明实施例3式(i-3)化合物的¹h-nmr图谱；

图2为本发明实施例3式(i-3)化合物的质谱图谱。

具体实施方式

为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。

本实施例中核磁氢谱检测仪器及方法：美国安捷伦公司核磁共振波谱仪，400mrdd2型，质子共振频率400mhz，溶解溶剂d6-dmso。

本实施例中质谱检测仪器：英国沃特斯公司超高效液相色谱-串联质谱联用仪，acquitysqd型，离子源为esi⁺，6.70^e7。

实施例1式(i-3)化合物的制备

向250ml反应瓶中加入150mln-甲基吡咯烷酮，搅拌下加入15.0g伊伐布雷定(即式(ii-1)化合物)和10.0g二氧化锰，搅拌升温至90～100℃反应完全。反应液降至室温，过滤得滤液，向滤液中加入50ml饱和盐水和100ml二氯甲烷，萃取分液得有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得棕色油状浓缩物。浓缩物用30ml四氢呋喃溶解，在搅拌下滴加适量的浓盐酸成盐，并加入适量正庚烷缓慢析晶得到棕色固体式(i-3)化合物，收率58％。

实施例2式(i-3)化合物的制备

向250ml反应瓶中加入100ml乙腈，搅拌下加入20.0g伊伐布雷定和12.0g叔丁基过氧化氢及1.2g碘化亚酮，搅拌升温至回流反应完全。反应液降温至40～50℃，减压浓缩除去有机溶剂，再加入50ml水和50ml乙酸乙酯，萃取分液得有机相，无水硫酸钠干燥，并加入20ml甲醇，在搅拌下滴加适量的浓盐酸成盐，减压浓缩有机相，得棕色泡沫状化合物，用甲基叔丁基醚打浆得到棕色固体式(i-3)化合物，收率62％。

实施例3式(i-3)化合物的制备

向250ml反应瓶中加入20ml水及80ml1,4-二氧六环，搅拌下加入18.0g伊伐布雷定和9.0g二氧化硒，搅拌升温至回流反应完全。反应液降温至50～60℃，减压浓缩除去有机溶剂，再加入50ml水和100ml二氯甲烷，萃取分液得有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得棕色油状浓缩物。浓缩物用20ml丙酮溶解，在搅拌下滴加适量的浓盐酸成盐，并加入适量正己烷缓慢析晶得到棕色固体式(i-3)化合物，收率81％。hplc纯度检测99.1％；¹h-nmr(400mhz,d6-dmso)δ：10.46(s,1h),7.08(d,1h),6.95(s,1h),6.90(d,1h),6.81(s,1h),3.83(s,3h),3.78(s,3h),3.75-2.71(m,7h),3.61-3.47(m,3h),3.33-3.24(m,4h),3.19-3.06(m,4h),2.97-2.91(m,1h),2.84-2.81(m,3h),2.05(s,2h)，参见图1；esim/z483.50[m-hcl+h]⁺，参见图2。

实施例4式(i-3)化合物的制备

向250ml反应瓶中加入50ml水及50ml1,4-二氧六环，搅拌下加入18.0g伊伐布雷定和8.0g二氧化硒，搅拌升温至回流反应完全。反应液降温至50～60℃，减压浓缩除去有机溶剂，再加入50ml水和100ml二氯甲烷，萃取分液得有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得棕色油状浓缩物。浓缩物用20ml乙酸乙酯溶解，在搅拌下滴加适量的浓盐酸成盐，并加入适量正己烷缓慢析晶得到棕色固体式(i-3)化合物，收率77％。

实施例5式(i-3)化合物的制备

向250ml反应瓶中加入100mln,n-二甲基乙酰胺，搅拌下加入18.0g伊伐布雷定和8.0g二氧化硒，搅拌升温至80～100℃反应完全。反应液降温至室温，再加入50ml饱和盐水和100ml二氯甲烷，萃取分液得有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得棕色油状浓缩物。浓缩物用20ml乙酸乙酯溶解，在搅拌下滴加适量的浓盐酸成盐，并加入适量正己烷缓慢析晶得到棕色固体式(i-3)化合物，收率56％。

实施例6式(i-2)化合物的制备

向25ml反应瓶中加入2ml水及8ml1,4-二氧六环，搅拌下加入0.5g化合物ii-2和0.9g二氧化硒，搅拌升温至回流反应完全。反应液降温至50～60℃，减压浓缩除去有机溶剂，再加入5ml水和10ml二氯甲烷，萃取分液得有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得棕色油状式(i-2)化合物，收率67％。

虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。