专利名称：一种伊伐布雷定的制备方法
技术领域：
本发明涉及合成式(I)的伊伐布雷定，即3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮，及其药学上可接受的酸的加成盐的制备方法。
背景技术：
伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸形成的加成盐、更具体为其盐酸盐具有极为有价值的药理和治疗特性、尤其是减慢心律(bradycardic)特性，从而使得这些化合物用于治疗或预防心肌缺血的各种临床情况如心绞痛、心肌梗塞和相关节律失常，以及涉及节律失常的各种病理情况、尤其是室上性节律失常和心力衰竭。
欧洲专利说明书EP 0534859中已经描述了伊伐布雷定及其盐酸盐的制备方法，其路线如下
上述方法缺点在于伊伐布雷定的获得需要通过柱层析，且反应收率非常低，以上均限制了其产业化。
另外中国专利CN200510051779.0报道了合成伊伐布雷定的新方法，其路线如下
上述路线两步反应均使用贵重金属钯炭做催化剂，且均使用压力釜反应，虽然总收率较高，但从成本和可工业化方面考虑此路线存在弊端。
鉴于伊伐布雷定及其盐、特别是其盐酸盐的药学价值，有必要通过更有效的合成方法得到伊伐布雷定，该方法须综合成本、收率、可工业化等各个方面因素，以最少的步骤和满意的收率得到伊伐布雷定及其盐，特别是盐酸盐。
发明内容
本发明提供制备伊伐布雷定的方法，不同于EP 0534859和CN200510051779.0所报道的方法，其可由式(IV)化合物的盐起始的以单一步骤、优异的收率的得到的伊伐布雷定的合成方法。
更具体的讲、本发明涉及式(I)的伊伐布雷定、其与药学上可接受的酸的加成盐的合成方法，其特征在于式(II)化合物
其中Y代表卤素、羟基、及对甲苯苯磺酰基保护的羟基，经催化氢化反应得到式(III)化合物
其中Y如上定义，该化合物在碱催化下，与式(IV)化合物反应，
其中HX代表药学上可接受的酸， 过滤除去催化剂并分离后，直接得到伊伐布雷定与酸HX的加成盐，当需要得到游离碱的伊伐布雷定，任选使该化合物经历碱的作用。
该方法使得由式(IV)化合物的盐开始以单一步骤、优异的收率和纯度直接得到的伊伐布雷定的加成盐，特备是其盐酸盐成为可能。
式(II)化合物氢化反应的催化剂中，可以是钯、铂、镍、铑及他们的化合物，特备是负载的形式或氧化物形式，优选为钯炭。
式(II)化合物氢化反应的压力为1-10atm，优选常压。
式(II)化合物氢化反应的温度为20-60℃，优选30-40℃。
在式(II)化合物氢化反应优选在醇类溶剂中进行，该醇类溶剂包括甲醇、乙醇以及异丙醇等，更优选甲醇。
更有利的是不分离纯化式(III)化合物，将粗产物直接用于与式(IV)化合物。
用于式(III)化合物和式(IV)化合物反应的碱性催化剂为无机弱碱，优选无水碳酸钾和无水碳酸钠，更优选无水碳酸钾。
在于式(III)化合物和式(IV)化合物反应中需加碘化试剂活化反应，该碘化试剂优选碘化钾。
可用于式(III)化合物和式(IV)化合物反应的溶剂为非酸性溶剂，可以是醇类溶剂、酮类溶剂，优选为丙酮。
在根据本发明的方法中，优选使用式(II)化合物和式(III)化合物的特例，其中的Y代表卤素、羟基、及对甲苯苯磺酰基保护的羟基。
式(II)化合物和式(III)化合物的特例，其中的Y代表卤素、羟基、及对甲苯苯磺酰基保护的羟基。均为新的化合物，他们在化学或制药工业中，特别是伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐的合成中，可用做中间体，由此他们构成了本发明的组成部分。
按照本发明优选的方法使用式(IV)化合物，其中的HX代表盐酸盐的式(IV)化合物的特例，从而产生式(I)伊伐布雷定的盐酸盐，该盐在甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中重结晶，可作为药物制剂的活性成分，用作减慢心率药的药物中的用途。
说明书附图
图13-(3-羟丙基)-7，8-二甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并氮杂卓-2(3H)-酮，核磁图， 图2伊伐布雷定的盐酸盐，核磁图。
具体实施例方式 实施例13-(3-羟丙基)-7，8-二甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并氮杂卓-2(3H)-酮2.3g3-(3-羟丙基)-7，8-二甲氧基-1H-苯并氮杂卓-2(3H)-酮和1.8g 10％Pd/C加入到20mL甲醇中，然后向体系内缓缓通入H2，使体系内鼓泡均匀。加热体系使其在40℃下反应24h。抽滤回收Pd/C，滤液旋蒸得白色固体1.97g，收率85％，熔点102.5℃。1H-NMR(CDCl3，400MHz)，δ1.72-1.75(t，2H)，3.05-3.08(t，2H)，3.48-3.51(t，2H)，3.58-3.61(t，2H)，3.71-3.74(q，2H)，3.84-3.85(d，8H)，6.57-6.60(d，2H)。核磁图见附图1 实施例2伊伐布雷定的盐酸盐制备 0.4g 3-(3-羟丙基)-7，8-二甲氧基-4，5-二氢-1H-苯并氮杂卓-2(3H)-酮和0.3g(S)-(4，5-二甲氧基-1，2-二氢苯并环丁基-1-基)-N-甲基甲胺加入到10mL中丙酮中，然后再加入0.2g KI和0.5g K2CO3，开始搅拌并加热至回流。反应24h后停止反应。抽滤，滤液旋干得粘稠固体，将固体分散在水中，抽滤得滤饼，滤液弃去。然后用乙酸乙酯中溶解，3N的HCl溶液洗涤，然后用氢氧化钠溶液调和至pH至7-8，无水硫酸镁干燥，减压旋蒸得油状物。将油状物分散在乙酸乙酯中成单盐酸盐，用甲醇和丙酮重结晶得到0.5g白色结晶性粉末，收率75％，熔点196.3℃。1H-NMR(D2O，500MHz)，δ2.15(s，2H)，2.66-2.70(d，2H)，2.91(s，3H)，3.00-3.03(t，2H)，3.12-3.14(t，2H)，3.16-3.18(t，1H)，3.23-3.29(t，1H)，3.41-3.44(t，1H)，3.56-3.60(t，1H)，3.62-3.66(d，6H)，3.68-3.75(m，3H)，3.81-3.84(d，6H)，3.86-3.90(q，2H)，3.93-3.96(t，1H)，6.64-6.80(q，4H)，核磁图见附图2。
权利要求
1.一种伊伐布雷定可药用酸加成盐的制备方法，其特征在于式(II)化合物经催化氢化反应得到式(III)化合物，在碱催化下与式(IV)化合物反应，过滤除去催化剂并分离后，得到伊伐布雷定与酸HX的加成盐，
其中Y代表卤素、羟基、及对甲苯苯磺酰基保护的羟基，HX代表药学上可接受的酸。
2.根据权利要求1的制备方法，其中式(II)化合物的催化剂为钯炭。
3.根据权利要求1的制备方法，其中式(II)化合物氢化反应的压力为1-10atm，优选常压，温度为20-60℃，优选30-40℃。
4.根据权利要求1的制备方法，其中不分离纯化式(III)化合物。
5.根据权利要求1的制备方法，其中式(III)化合物和式(IV)化合物反应的碱性催化剂为无机弱碱，优选无水碳酸钾和无水碳酸钠，更优选无水碳酸钾。
6.根据权利要求1的制备方法，其中式(III)化合物和式(IV)化合物反应中需加碘化试剂活化反应，该碘化试剂优选碘化钾。
7.根据权利要求1的制备方法，其中式(III)化合物和式(IV)化合物反应的溶剂为丙酮。
8.根据权利要求1的制备方法，其中使用式(II)化合物和式(III)化合中的Y代表卤素、羟基、或对甲苯苯磺酰基保护的羟基。
9.根据权利要求1的制备方法，其中式(IV)化合物中的HX代表盐酸盐。
10.根据权利要求9的制备方法，其中得到伊伐布雷定的盐酸盐在丙酮和甲醇的混合溶剂中重结晶。
全文摘要
本发明公开了一种伊伐布雷定的制备方法，采用式(II)化合物经催化氢化反应得到式(III)化合物，在碱催化下与式(IV)化合物反应，过滤除去催化剂并分离得到目标化合物。
文档编号C07D223/16GK101768116SQ20081024654
公开日2010年7月7日 申请日期2008年12月29日 优先权日2008年12月29日
发明者王春霞, 卢文, 张志强 申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司