专利名称：拆分对映体的新方法和其在伊伐布雷定的合成中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)的(3，4-二甲氧基-二环[4.2.0〗辛-l，3，5-三烯-7-基)腈的 光学拆分方法以及其在合成伊伐布雷定、其与药学上可接受的酸的加成盐 和它们的水合物中的应用
(I)
背景技术：
式(II)的伊伐布雷定
(H)，
O
或3-{3-[{(75)-3，4-二曱緣二环[4.2.0辛-1，3，5-三烯-7-基甲基}(甲基) 氨基1-丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2乐3-苯并氮杂萆-2-酮和其与药学 上可接受的酸的加成盐(更尤其是其盐酸盐)具有非常有价值的药理学性质 和治疗性质，尤其是具有减慢心率的性质，这使得这些化合物可用于治疗 或预防心肌缺血例如心绞痛、心^使塞和相关的节律失常的各种临^现， 并且还可用于与节律失常(尤其是室上性心律失常)相关的各种病症，以及 心力衰竭。
6伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐(更尤其是它的盐酸盐)
的制备和治疗用途已描述在欧洲专利"i兌明书EP0534859中。
上述专利说明书描述了以式(III)化合物为原料的伊伐布雷定的合成
CH，HN
OCH,
OCH，则.
式(ni)化合物以式(iv)化合物为原料，通过利用樟脑磺酸进行拆分来
制备
CH，HN
OCH,
OCH，
(IV)
在伊伐布雷定的合成中，式(III)化合物是重要的中间体。
拆分式(IV)的仲胺仅以低收率(4-5。/。)得到式(III)化合物。
然而，鉴于伊伐布雷定和其盐在药学中的重要性，能够使用有效的工
业方法并尤其是以良好的收率及优良的化学和对映体纯度来得到式(III)化
合物是亟需的。
发明内容
本申请人已开发了一种光学拆分式(I)化合物的方法，该方法使得以良
好的收率及化学和对映体纯度获得式(in)化合物成为可能。本发明的方法
使得以优良的对映体过量、高的生产率(productivity)和优良的收率得到式 (I)化合物的目标对映体成为可能，同时节省所用溶剂。
更具体而言，本发明涉及光学拆分式(I)的(3，4-二甲氧基-二环[4.2.0辛 -1，3，5-三烯-7-基)腈以得到它的分别由式(Ia)和(Ib)所示的绝对构型(5)和(/ )的对映体的方
法
其中，通过手性色镨将(3，4-二曱猛-二环[4.2.0辛-l，3，5-三烯-7-基)腈 的外消旋混合物或对映体富集的混合物分离成为它的两个对映体式(Ia) 的(5)-(3，4-二甲氧基-二环[4.2.0辛-1 ，3，5-三烯-7-基)腈和式(Ib)的(及)-(3，4-二 甲氧基-二环[4.2.0辛-l，3，5-三烯-7-基)腈。
光学拆分应理解为意指分离外消旋混合物的两个对映体或分离所述两 个对映体的4壬何混合物。
外消旋混合物应理解为意指55:45至45:55比率、优选50:50比率的两 个对映体的混合物。
对映体富集的混合物应理解为意指包含对映体之一显著较多、比率在 55:45至90:10之间的两个对映体的混合物。
手性色^普应理解为意指利用手性固定相和由溶剂或溶剂混合物组成的 流动相可以使混合物的对映体分离的装置。
才艮据本发明的优选实施方案，应用连续的多柱分离方法。
根据本发明甚至更优选的实施方案，应用模拟移动床色谱方法。
模拟移动床色镨应理解为意指可以模拟在与流动相移动的相反方向上 的固定相移动的连续色谱方法。该方法使分离通过常规色傳技术难于分离 或不可能分离的化合物成为可能。当使用手性固定相时，所述方法对于对 映体的分离是尤其有用的。与非连续色谱方法相比，模拟移动床色谱的应 用可以高生产率地进行对映体混合物的连续拆分，同时减少所用的固定相 和 危动相的量。
根据本发明的优选实施方案之一，用于手性色谱的固定相包括用官能 化多糖浸渍的(impregnated)珪胶。根据本发明的优选实施方案，用于手性色谱的固定相包括纤维素的或
直链淀粉的三(4-甲基苯甲酸酯)或三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)衍生物。
优选用于手性色谱的流动相包括醇、另一种有机溶剂或醇与另一种有 才几溶剂的混合物。
在可以用于手性色谱的醇中，可以提到的是(但不限于)异丙醇、乙醇 和甲醇。
优选用于手性色谱的醇是异丙醇。
在可以用于手性色镨的有机溶剂中，可以提到的是(但不限于)庚烷、 己烷、环己烷、乙腈和甲基叔丁基醚。 优选使用的有机溶剂是庚烷或己烷。
用于手性色谱的流动相优选包括醇和另 一种有机溶剂的混合物。
甚至更优选用于手性色谱的流动相包括异丙醇和庚烷的混合物或异丙
醇和己烷的混合物。
在本发明的优选实施方案中，用于手性色谱的流动相包括50:50至2:98 比率的异丙醇和庚烷的混合物或异丙醇和己烷的混合物。
根据本发明的优选实施方案，用于手性色i普的流动相^皮再循环利用。
手性色语优选在15*€至4ox:并包括端值的温度下进行。
根据本发明的优选实施方案，光学拆分是对式(I)的(3，4-二甲氧基-二环 [4.2.0辛-1,3，5-三烯-7-基)腈的外消旋混合物进行的。
根据本发明的优选实施方案之一，(3，4-二甲氧基-二环[4.2.01辛-1，3，5-三烯-7-基)腈的目标异构体是式(Ia)的(5)-(3，4-二甲氧基-二环4.2.0辛 -1，3，5-三烯-7-基)腈。
根据本发明的优选实施方案之一，将(3，4-二甲ft^-二环[4.2.0辛-l，3，5-三烯-7-基)腈的(/ )异构体(式(Ib))外消旋化，并用作光学拆分方法中的起始 原料。
利用还原反应，式(Ia)化合物可以生成式(V)化合物H，N
OCH,
OCH,
(V)
式(Ia)化合物的还原优选在氢气气氛下、把碳和HC1存在下进行或在 硼氢化钠和三氟乙酸存在下进行。
经式(Ia)化合物还原得到的式(V)化合物可以用于式(II)的伊伐布雷定 的合成。
例如，将式(V)化合物转化成为式(VI)化合物的氨基甲酸酯，
.OCH，
EtO
O
(VI),
OCH,
将式(VI)化合物还原形成式(III)化合物，
CH,HN
OCH，
则,
OCH，
将式(iii)化合物转化成为式(n)的伊伐布雷定
CH,O
CH,O
OCH，
OCH，
(H)，
或3-{3-[{[(75)-3,4-二甲氧基二环4.2.0辛-1，3，5-三烯-7-基1甲基K甲基)氨 基1-丙基}-7，8-二甲fL^-l，3，4,5-四氢-2iZ-3-苯并氮杂萆-2-酮。
可以任选地将式(II)化合物与药学上可接受的酸转化成为其加成盐，或 者可以任选地将式(II)化合物转化为其水合物，所述药学上可接受的酸选自 盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、 琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、 甲磺酸、^t酸和樟脑酸。在用于将式(III)化合物转化成为伊伐布雷定的已知方法中，可以提到
的是描述在欧洲专利说明书EP 0 534 859和EP 1 589 005中的那些。
式(Ia)和(Ib)化合物是新产物，其可以用作化学和制药工业中尤其在合 成伊伐布雷定、它与药学上可接受的酸的加成盐和其水合物中的合成中间 体，因此式(Ia)和(Ib)化合物构成了本发明的组成部分。
具体实施方式
所用的缩写的列表
DBU: 1，8-二氮杂二环[5.4.0十一-7-烯
Eq.:当量
TFA:三氟乙酸
THF:四氬吹喃
下文的实施例举例说明本发明。
实施例1:用制备手性色谱分离(3，4-二甲|1^-二环[4.2.0辛-1，3，5-三烯 -7-基)腈的对映体
在5 mL甲醇中溶解480 mg式(I)化合物，注入到Prochrom 50 cmx 50
mm柱上，该柱用300 g Chiracel OJ相填充至25 cm，采用80 mL/min的
流速，并在该流速用庚烷/异丙醇(70/30)的混合物洗脱。
以45.6%的收率和97.6。/。的对映体纯度得到式(Ia)的对映体(构型(5))。 以42.2%的收率和99.3V。的对映体纯度得到式(Ib)的对映体(构型(/ ))。 实施例2:在 38114存在下通过还原(5)-(3，4-二甲氧基-二环[4.2.0辛
隱1，3，5-三烯-7-基)腈得到[(75)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0辛-1，3，5-三烯-7-基1甲
胺
将NaBH4 (3 eq.)和THF (10 mL/g)加入到125 mL的三颈瓶中，该三 颈瓶置于氮气吹扫下并装配有冷凝器、磁棒、在氮气进口处的CaCh防护 器和温度传感器。在20-25X:滴加加入TFA(2.97eq.)。滴加(5)-(3，4-二甲氧 基-二环[4.2.0j辛-l，3，5-三烯-7-基)腈(1 eq.)的THF(4 mL/g)溶液。在20-25 "C搅拌过夜，然后将反应混合物倒入0.3 M HC1水溶液(0.5 eq.)中并在20-25
ii"C搅拌1小时。在真空下经烧结滤器(Mt)过滤，用THF淋洗并减压蒸发 除去溶剂。将粗反应产物溶解于二氯甲烷(20 mL/g)中，加入水(IO mL/g) 和氢氧化钠溶液(2 mL/g)。搅拌15分钟，然后分离；用水洗涤有^M目，经 MgS04干燥并减压蒸发除去溶剂，以78.8%的收率和94.4%的对映体纯度 得到标题产物。
实施例3:在钯碳存在下通过还原(5)-(3，4-二甲氧基-二环[4.2.0辛 -1，3，5-三烯-7-基)腈得到[(75>3，4-二甲氧基二环[4.2.0辛-1，3，5-三烯-7-基甲 胺
将1 eq. (5)-(3,4-二甲氧基-二环[4.2.0]辛-1，3,5-三烯-7-基)腈、1 eq. 1.12N的HC1甲醇溶液和0.1重量％的5%钇碳加入到125 mL高压蒼中。 用甲醇沖洗(10mL/g)。用氮气扫气，然后用氢气扫气，在20C搅拌，并于 该温度在30巴下氢化5小时。释放高压釜的压力、过滤反应混合物并减压 蒸馏除去溶剂。将得到的盐酸盐溶取在二氯甲烷(20 mL/g)中，加入水(IO mL/g)和氢氧化钠溶液(2 mL/g)。搅拌15分钟，然后分离，用水洗涤有机 相，经MgS04干燥并减压蒸发除去溶剂，以90%的收率和95.5%的对映 体纯度得到标题产物。
实施例4:通过(及)-(3，4-二甲氧基-二环4.2.0I辛-l，3，5-三烯-7-基)腈的外 消旋化得到外消旋的(3，4-二甲f^-二环4.2.0辛-l，3,5-三烯-7-基)腈
将100 mg (/ )-(3，4-二甲氧基-二环4.2.0辛-1，3，5-三烯-7-基)腈(0.53 mmol)、 5 mL异丙醇和121 mg DBU (1.5叫.)加入到装配有冷凝器和磁力 搅拌的烧瓶中。在65C加热2小时，然后降至环境温度。过滤得到标题化 合物。
权利要求
1.用于式(I)的(3，4-二甲氧基-二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)腈的光学拆分的方法，其中通过手性色谱将(3，4-二甲氧基-二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)腈的外消旋混合物或对映体富集的混合物分离成为它的两个对映体式(Ia)的(S)-(3，4-二甲氧基-二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)腈和式(Ib)的(R)-(3，4-二甲氧基-二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)腈。
2. 根据权利要求1的方法，特征在于该方法采用连续的多柱分离方法。
3. 根据权利要求1或2之一的方法，特征在于该方法采用才莫拟移动床 色i普方法。
4. 根据权利要求1至3之一的方法，特征在于用于手性色谱的固定相 包括用官能化多糖浸渍的硅胶。
5. 根据权利要求1至4之一的方法，特征在于用于手性色谱的固定相 包括纤维素的或直链淀粉的三(4-甲基苯甲酸酉旨)或三(3，5-二甲基苯基氨基 曱酸酯)衍生物。
6. 根据权利要求1至5之一的方法，特征在于用于手性色i普的流动相 包括醇、另一种有机溶剂或醇与另一种有机溶剂的混合物。
7. 根据权利要求6的方法，特征在于所用的醇是异丙醇。
8. 根据权利要求6或7中的任何一项的方法，特征在于所用的有机溶 剂;0^烷或己烷。
9. 根据权利要求6至8中的任何一项的方法，特征在于流动相包括醇 和另 一种有机溶剂的混合物。
10. 根据权利要求9的方法，特征在于流动相包括异丙醇和庚烷的混 合物或异丙醇和己烷的混合物。
11. 根据权利要求10的方法，特征在于流动相包括50:50至2:98比率 的异丙醇和庚烷的混合物或异丙醇和己烷的混合物。
12. 根据权利要求l至ll之一的方法，特征在于用于手性色谱的流动 相被再循环利用。
13. 根据权利要求1至12之一的方法，特征在于在15匸至40"C并包 括端值的温度下进行手性色谱。
14. 根据权利要求1至13之一的方法，特征在于光学拆分是对式(I) 的(3，4-二甲氧基-二环4.2.0辛-l，3，5-三烯-7-基)腈的外消旋混合物进行的。
15. 根据权利要求1至14之一的方法，特征在于(3，4-二甲氧基-二环 [4.2.0辛-1，3，5-三烯-7-基)腈的目标异构体是式(Ia)的(5H3，4-二甲氧基-二 环[4.2.0辛-1 ，3,5-三烯-7-基)腈。
16. 根据权利要求1至15之一的方法，特征在于将式(Ib)的(3,4-二甲 氧基-二环[4.2.01辛-l，3，5-三烯-7-基)腈的(及)异构体外消旋化，并用作光学拆 分方法中的起始原料。
17. 式(Ia)化合物,OCH,《(Ia).OCH，N
18.式(Ib)化合物《、、、NOCH，OCH，(Ib).
19.合成式(V)化合物的方法H2NOCH,(V),OCH,特征在于使式(Ia)化合物进行还原反应<formula>formula see original document page 4</formula>(Ia)
20. 根据权利要求19的合成方法，特征在于式(Ia)化合物的还原在氢 气气氛下、4C^碳和HC1存在下进行或在硼氢化钠和三氟乙酸存在下进行。
21. 合成伊伐布雷定、它的药学上可接受的盐和其7jC合物的方法，特征在于将式(I)化合物进行权利要求1的光学拆分方法，<formula>formula see original document page 4</formula>(I)得到式(Ia)化合物，<formula>formula see original document page 4</formula>根据权利要求19的方法将式(Ia)化合物转化成式(V)化合物，<formula>formula see original document page 4</formula>(V) 将将式(V)化合物转化为式(VI)的氨基甲酸酯，<formula>formula see original document page 4</formula>(VI), 将式(VI)化合物还原以形成式(III)化合物，<formula>formula see original document page 5</formula>将式(III)化合物转化为式(II)的伊伐布雷定<formula>formula see original document page 5</formula>(n),或3-{3-[{[(75)-3，4-二曱氧基二环[4.2.0辛-1，3，5-三烯-7-基甲基K曱基)氨 基曙丙基}-7，8-二甲氧基画l，3，4，5-四氢-2〃醫3-苯并氮杂萆-2陽酮，可以任选地将式(II)化合物与药学上可接受的酸转化成为其加成盐，或 者可以任选地将式(II)化合物转化为其水合物，所述药学上可接受的酸选自盐酸、氢溴酸、 >琉酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二i琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、 甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
全文摘要
本发明涉及拆分(3，4-二甲氧基-二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)腈的对映体的新方法和其在伊伐布雷定的合成中的应用，即涉及通过手性色谱光学拆分式(I)化合物的方法和其在合成伊伐布雷定、它与药学上可接受的酸的加成盐和它的水合物中的应用。
文档编号C07C255/47GK101659631SQ20091016737
公开日2010年3月3日 申请日期2009年8月25日 优先权日2008年8月29日
发明者D·德龙, E·戈容, J-M·勒尔斯蒂夫, J-P·勒库夫, M·潘 申请人:瑟维尔实验室