专利名称：合成伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐的方法
技术领域：
本发明涉及合成外消旋或光学活性形式的式(VI)化合物的方法
其中A代表H2C-CH2或HC＝CH， 该方法的特征在于在还原剂存在下、在有机溶剂或有机溶剂混合物中，将式(VII)的化合物
用式(VIII)化合物进行还原胺化
其中A与上述定义相同。
在本发明优选的实施方案中，式(VII)化合物为光学活性形式，更特别是具有(S)构型。
当A代表H2C-CH2时，用式(VIII)化合物对具有(S)构型的式(VII)化合物进行还原胺化得到的产物为式(I)的伊伐布雷定
该化合物可任选转化为与药学上可接受的酸的加成盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，或者转化为水合物。
当A代表HC＝CH时，用式(VIII)化合物对具有(S)构型的式(VII)化合物进行还原胺化得到的产物为式(V)化合物
对该化合物进行催化氢化，得到式(I)的伊伐布雷定
该化合物可任选转化为与药学上可接受的酸的加成盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，或者转化为水合物。
在本发明优选的另一个实施方案中，式(VII)化合物为外消旋形式。用式(VIII)化合物对外消旋形式的式(VII)化合物进行还原胺化反应、随后对得到的式(VI)化合物进行光学拆分步骤。
当A代表H2C＝CH2时，对式(VI)化合物进行光学拆分步骤后获得的产物为式(I)的伊伐布雷定
该化合物可任选转化为与药学上可接受的酸的加成盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，或者转化为水合物。
当A代表HC＝CH时，对式(VI)化合物进行光学拆分步骤后获得的产物为式(V)化合物
该化合物经催化氢化得到式(I)的伊伐布雷定，
该化合物可任选转化为与药学上可接受的酸的加成盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，或者转化为水合物。
用式(VIII)化合物对式(VII)化合物进行还原胺化中使用的还原剂包括但不限于产生氢化物的化合物或在催化剂存在下的二氢(dihydrogen)。
用式(VIII)化合物对式(VII)化合物进行还原胺化中使用的还原剂还包括但不限于三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或在催化剂(如钯、铂、镍、钌、铑及其衍生物，特别是负载的形式或氧化物形式)存在下的二氢。
用式(VIII)化合物对式(VII)化合物进行还原胺化中使用的还原剂优选为三乙酰氧基硼氢化钠。
用式(VIII)化合物对式(VII)化合物进行还原胺化中使用的溶剂包括但不限于四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、乙酸酯类、醇类(优选乙醇、甲醇或异丙醇)、甲苯和二甲苯。
在本发明优选的实施方案中，用式(VIII)化合物对式(VII)化合物进行还原胺化中使用的溶剂为有机溶剂混合物。
用式(VIII)化合物对式(VII)化合物进行还原胺化中使用的溶剂优选为四氢呋喃和二氯甲烷混合物。
无论是外消旋形式还是光学活性形式的式(VII)化合物均为新产物，在化学或药学工业中、特别是伊伐布雷定、其与药学上可接受的酸的加成盐和水合物的合成中用作合成中间体，因此，该技术方案也是本发明的一部分。
具体的实施方式 本文中使用的缩写 DMFN，N-二甲基甲酰胺 THF四氢呋喃 IR红外 用下列实施例说明本发明 熔点(M.p.)在
block上测定。
实施例17，8-二甲氧基-3-[3-(甲基氨基)丙基]-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮 将50g(0.18mol)的3-(7，8-二甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
-3-基)丙醛溶于625ml甲醇中。将得到的溶液冷却至0℃，然后加入62.5ml(0.81mol，4.5当量)40％甲胺水溶液。于0℃搅拌1小时，然后加入7.5g(0.2mol，1.1当量)NaBH4。于0℃搅拌30分钟，然后于室温搅拌12小时。蒸发甲醇。将残留物溶于盐酸水溶液(1N)，用乙酸乙酯洗涤。加入20％氢氧化钠溶液将水相的pH调节至8，用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发至干，得到52g油状物，该物质经1.5kg硅胶快速色谱纯化(洗脱剂＝二氯甲烷/乙醇/NH4OH80/20/2)。得到42g白色固体形式的期望产物。
产率＝80％。
M.p.(KB)＝68-70℃。
实施例27，8-二甲氧基-3-[3-(甲基氨基)丙基]-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮 步骤13-[7，8-二甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-3H-3-苯并氮杂
-3-基]丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯 将1.7g(7.8mol)7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮悬浮于35mlDMF中，然后加入374mg(9.35mmol，1.2当量)氢化钠(60％的油悬浮液)。获得澄清淡黄色溶液，于25℃将其搅拌1小时。然后滴加溶于10ml DMF中的1.94g(9.35mmol，1.2当量)(3-氯苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯。于50℃将全部反应物加热过夜，然后蒸发溶剂至干，残留物溶于水中，用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并蒸发至干。得到4.2g油状物，该物质经200g硅胶快速色谱纯化(洗脱剂＝二氯甲烷/乙醇/NH4OH80/20)。得到2.3g无色油状物形式的期望产物。
产率＝77％。
IR(纯的)v＝1685，1659，1155，1102，872，770cm-1。
步骤27，8-二甲氧基-3-[3-(甲基氨基)丙基]-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮 将1.9g(4.86mmol)步骤1获得的产物溶于30ml乙醇中，向获得的溶液中加入7ml(24.3mmol，5当量)HCl的乙醇溶液(3.5N)。于60℃加热过夜，蒸发反应混合物至干。获得的残留物溶于水，加入20％氢氧化钠溶液调节水相的pH至8，用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发至干。得到1.1g无色油状物形式的目标产物。
产率＝78％。
IR(纯的)v＝3400，1651，1610，1510，876，710cm-1。
实施例33，4-二甲氧基-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲腈 根据文献所述方法(参见Tetrahedron 1973，2973-76)，通过使3-(2-溴3，5-二甲氧基苯基)丙腈环化或根据下列反应顺序，获得目标化合物。
步骤13，4-二甲氧基-6-羟基-苯甲醛 在三颈烧瓶中，将40.8g卤化铝在搅拌下分散于200ml二氯甲烷中，冷却至0℃，滴加溶于100ml二氯甲烷中的20g(0.101mol)3，4，6-三甲氧基苯甲醛溶液，使温度升高至19℃，搅拌45分钟。用400g水和冰水解反应混合物，然后加入100ml 1N HCl，搅拌30分钟。使其分离，然后用200ml二氯甲烷萃取。用100ml1N HCl、100ml水和100ml饱和的NaCl水溶液洗涤有机相，然后经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到16.4g目标产物。
产率＝77％。
IR(纯的)v＝1625，1146cm-1。
步骤22-甲酰基-4，5-二甲氧基苯基二甲基氨基磺酸酯(sulphamate) 将16.2g(0.0889mol)3，4-二甲氧基-6-羟基-苯甲醛溶于80ml DMF中。冷却至10℃，逐份加入24.6g(0.178mol)碳酸钾，使其恢复至室温，搅拌30分钟。冷却至约10℃，逐份加入10.1ml(0.093mol)N，N-二甲基氨磺酰氯。使其恢复至室温，搅拌2小时。将反应混合物倾至600g水和冰中，于室温搅拌1小时。过滤形成的沉淀，用水洗涤三次，每次50ml，然后真空干燥，得到21.3g目标产物。
产率＝83％。
IR(纯的)v＝1670，1278，1150cm-1。
步骤32-(2-氰基乙烯基)-4，5-二甲氧基苯基二甲基氨基磺酸酯 将3.1g(0.0773mol)氢化钠逐份加至0℃的11.9ml(0.0736mol)的氰基甲基膦酸二乙酯的400ml THF溶液中。将混合物冷却至-10℃，滴加21.3g(0.0736mol)2-甲酰基-4，5-二甲氧基苯基二甲基氨基磺酸酯的200ml THF溶液。搅拌30分钟，用600ml碳酸氢钠和水(50/50)的600ml溶液水解，然后用甲苯萃取溶液两次，每次300ml，用100ml水和100ml饱和的NaCl水溶液洗涤有机相，然后经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。获得的残留物于80ml二异丙基醚中于室温下结晶，然后过滤，用20ml二异丙基醚洗涤，真空干燥。得到18.4g目标产物。
产率＝80％。
IR(纯的)v＝2217，1361，1165cm-1。
步骤42-(2-氰基乙基)-4，5-二甲氧基苯基二甲基氨基磺酸酯 将6.7g(0.177mol)硼氢化钠分散于150ml THF中，滴加18.4g(0.059mol)的2-(2-氰基乙烯基)-4，5-二甲氧基苯基二甲基氨基磺酸酯的200ml THF悬浮液。滴加48ml甲醇。于50℃加热3小时，然后冷却，加入1g(0.026mol)硼氢化钠。于50℃加热反应混合物1小时，然后于室温搅拌过夜。倾入60ml的4N HCl水溶液至反应混合物中进行水解，同时保持反应温度约20℃，加入40g冰和30ml水，然后用乙酸乙酯萃取两次，每次200ml，用水和饱和的NaCl水溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。得到17.4g目标产物。
产率＝94％。
IR(纯的)v＝2246cm-1。
步骤53，4-二甲氧基-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲腈 于氮气环境下，将5.4ml(0.0382mol)重蒸馏的二异丙基胺和60ml THF混合。将混合物冷却至-50℃，滴加15.3ml(0.0382mol)2.5N的丁基锂的己烷溶液。使温度升高至-5℃，搅拌10分钟。冷却溶液至-60℃，滴加3g(0.00954mol)的2-(2-氰基乙基)-4，5-二甲氧基苯基二甲基氨基磺酸酯的35ml THF溶液。使温度缓慢升至-24℃，同时经HPLC监测反应物的消失。将反应混合物加至水和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取。依次用1N氢氧化钠溶液、1N HCl水溶液、水和饱和的NaCl水溶液洗涤有机相，然后经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。得到2g残留物，将其经70g硅胶快速色谱纯化(洗脱剂＝二氯甲烷)，得到0.9g目标产物，为白色固体形式。
产率＝50％。
M.p.(KB)＝89-91℃。
实施例4(R，S)-3，4-二甲氧基-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲醛 将10g(52.8mmol)3，4-二甲氧基-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲腈溶于100ml无水甲苯中。冷却溶液至-78℃，然后滴加55ml二异丁基氢化铝溶液(1.2M的甲苯溶液)，同时维持温度低于-65℃(滴加时间＝45分钟)。加入完成后，于-78℃搅拌1小时。滴加20ml甲醇进行冰解，使温度升至-30℃，然后将反应混合物加至200ml HCl(0.1N)中，用乙醚萃取两次。依次用水和饱和的NaCl水溶液洗涤有机相，然后经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。得到8g目标产物，为淡黄色油状物形式。
产率＝79％。
IR(纯的)v＝2714，2630，1712cm-1。
实施例5(R，S)-3-(3-{[(3，4-二甲氧基-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基](甲基)氨基}丙基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮 将8g(52.4mmol，1.2当量)的(R，S)-3，4-二甲氧基-双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲醛溶于150ml无水THF和20ml二氯甲烷混合物中，加入12.8g(43.6mmol)7，8-二甲氧基-3-[3-(甲基氨基)丙基]-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮和2.48ml(43.6mmol)乙酸。将全部反应物冷却至0℃，搅拌30分钟，然后加入14g(65.6mmol，1.5当量)的三乙酰氧基硼氢化钠。反应立即发生。蒸发至干。将残留物溶于1N氢氧化钠溶液中，用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到20g油状物，该物质经800g硅胶快速色谱纯化(洗脱剂＝二氯甲烷/乙醇/NH4OH90/10/1)。得到16.8g无色油状物形式的目标产物，该产物于室温结晶。
产率＝82％。
M.p.(KB)＝98-100℃。
实施例63-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮盐酸盐 将实施例5获得的2.1g外消旋化合物在60cm×60mm的用2.1kg的
AD相(粒度20μm)填充的柱上分离。使用的洗脱剂为乙醇/乙腈/二乙胺混合物(10/90/0.1，体积比)，流速为50ml/min。紫外检测于280nm波长处进行。获得0.95g具有(R)构型的对映体，为白色蛋白霜(meringue)形式，还获得0.95g具有(S)构型的对映体，同样为白色蛋白霜形式。
根据专利说明书EP 0534859(实施例2，步骤E)中所述的方法，获得具有(S)构型的对映体的盐酸盐。
实施例73-{3-[[(3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基](甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮 将1.1g(3.78mmol)7，8-二甲氧基-3-[3-(甲基氨基)丙基]-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮溶于50ml THF和7ml二氯甲烷中。加入0.69g(4.53mmol，1.2当量)3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲醛和0.22ml乙酸。冷却反应混合物至0℃，加入1.2g(5.67mmol，1.5当量)三乙酰氧基硼氢化钠。立即发生反应。蒸发至干。将残留物溶于水中，加入20％氢氧化钠溶液调节水相的pH至8，用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到1.7g油状物，该物质经100g硅胶快速色谱纯化(洗脱剂＝二氯甲烷/乙醇/NH4OH95/5/0.5)。得到1.4g无色油状物形式的目标产物。
产率＝79％。
IR(纯的)v＝1656，1607，1511，1273，1206，1102，836，760cm-1。
实施例83-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮盐酸盐 将实施例7获得的1.4g外消旋化合物在60cm×60mm的用3kg的
T101相(粒度20μm)填充的柱上分离。使用的洗脱剂为乙醇/乙腈/二乙胺混合物(10/90/0.1，体积比)，流速为100ml/min。紫外检测于280nm波长处进行。获得0.56g具有(R)构型的对映体，为无色油状物形式，还获得0.62g具有(S)构型的对映体，同样为无色油状物形式。
根据专利说明书EP 0534859(实施例1，步骤D)中所述的方法，氢化具有(S)构型的化合物。然后根据专利说明书EP 0534859(实施例2，步骤E)中所述的方法，制备该化合物的盐酸盐。
实施例93-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮盐酸盐 根据实施例5的方法，采用(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲醛和7，8-二甲氧基-3-[3-(甲基氨基)丙基]-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮作为原料，获得伊伐布雷定碱，然后根据利说明书EP 0534859(实施例2，步骤E)中所述的方法，将其转化为盐酸盐。
实施例103-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮盐酸盐 根据实施例7的方法，采用(7S)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲醛和7，8-二甲氧基-3-[3-(甲基氨基)丙基]-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂
-2-酮(根据专利说明书EP 0534859(实施例1，步骤D)中所述的方法进行氢化获得的化合物)作为原料，获得伊伐布雷定碱，然后根据利说明书EP 0534859(实施例2，步骤E)中所述的方法，将其转化为盐酸盐。
权利要求
1.合成外消旋形式或光学活性形式的式(VI)化合物的方法，所述式(VI)如下
其中A代表H2C-CH2或HC＝CH，
该方法的特征在于在还原剂存在下、在有机溶剂或有机溶剂混合物中，将外消旋形式或光学活性形式的式(VII)的化合物
用式(VIII)化合物进行还原胺化
其中A与上述定义相同。
2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于式(VII)化合物为光学活性形式，更特别是具有(S)构型。
3.根据权利要求2的合成方法，其特征在于当A代表H2C-CH2时，用式(VIII)化合物对式(VII)化合物进行还原胺化得到的产物为式(I)的伊伐布雷定
该化合物可任选转化为与药学上可接受的酸的加成盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，或者转化为水合物。
4.根据权利要求2的合成方法，其特征在于当A代表HC＝CH时，用式(VIII)化合物对具有(S)构型的式(VII)化合物进行还原胺化得到的产物为式(V)化合物
对该化合物进行催化氢化，得到式(I)的伊伐布雷定
该化合物可任选转化为与药学上可接受的酸的加成盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，或者转化为水合物。
5.根据权利要求1的合成方法，其特征在于式(VII)化合物为外消旋形式，用式(VIII)化合物对式(VII)化合物进行还原胺化反应、随后对获得的外消旋的式(VI)化合物进行光学拆分步骤。
6.根据权利要求5的合成方法，其特征在于当A代表H2C＝CH2时，对式(VI)化合物进行光学拆分步骤后获得的产物为式(I)的伊伐布雷定
该化合物可任选转化为与药学上可接受的酸的加成盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，或者转化为水合物。
7.根据权利更求5的合成方法，其特征在于当A代表HC＝CH时，对式(VI)化合物进行光学拆分步骤后获得的产物为式(V)化合物
该化合物经催化氢化得到式(I)的伊伐布雷定，
该化合物可任选转化为与药学上可接受的酸的加成盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，或者转化为水合物。
8.根据权利要求1-7中任一项的合成方法，其特征在于用式(VIII)化合物对式(VII)进行还原胺化中使用的还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或在催化剂如钯、铂、镍、钌、铑及其衍生物，特别是负载的形式或氧化物形式存在下的二氢。
9.根据权利要求8的合成方法，其特征在于用式(VIII)化合物对式(VII)化合物进行还原胺化中使用的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。
10.根据权利要求1-9中任一项的合成方法，其特征在于用式(VIII)化合物对式(VII)化合物进行还原胺化中使用的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、乙酸酯类、醇类，优选乙醇、甲醇或异丙醇、甲苯和二甲苯。
11.根据权利要求10的合成方法，其特征在于用式(VIII)化合物对式(VII)化合物进行还原胺化中使用的溶剂为四氢呋喃和二氯甲烷混合物。
12.外消旋形式或光学活性形式的式(VII)化合物
全文摘要
本发明涉及合成伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐的方法。所述伊伐布雷定具有下式。
文档编号C07C47/47GK101759643SQ20091026361
公开日2010年6月30日 申请日期2009年12月23日 优先权日2008年12月24日
发明者J-L·派格利昂, A·德辛斯, B·塞尔基茨, J-M·勒尔斯蒂夫, J-P·勒库夫 申请人:瑟维尔实验室