专利名称：盐酸伊伐布雷定无定型物及其制备方法
技术领域：
盐酸伊伐布雷定具有减慢心率的作用，有非常重要的药理价值，临床上利用其减慢心率 的作用，治疗和预防心肌缺血的各种临床情况如心绞痛、心肌梗死和相关的心律失常。它的 化学名为3-{3-[{[(7S)-3, 4-二甲氧基双环[4. 2. 0]辛-1， 3, 5-三烯-7-基]-甲基}-(甲基)氨 基]-丙基}-7, 8-二甲氧基-1, 3， 4, 5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮。本发明涉及的是盐酸伊 伐布雷定的无定型物、其制备方法和含有它的药物组合物。
盐酸伊伐布雷定的化学结构式如下
u—昂 i ■■■■■■■^f^0GH3
H3CO, 'v 背景技术：
美国专利US5296482欧州专利EP0534859描述了盐酸伊伐布雷定的制备方法和治疗用 途。中国专利申请号200510051799. 0、 200610058078. 4、 200610058077. X、 200610058076. 5、 200610058074.6、 200610132229.6、 200610132230.9，描述了盐酸伊伐布雷定的多种晶型 及其制备方法和药物组合物。
制备晶型的过程中必然经过溶解、冷却、过滤、干燥的过程，回丢弃舍弃部分母液，因 此收率较低，浪费部分原料。
本发明的内容
本发明的目的在于将盐酸伊伐布雷定制备成一种对温度、光、氧稳定，容易保存，容易 制成药用组合物的固体形态。按照本发明的方法制备出的盐酸伊伐布雷定无定型物,对温度、 光、氧稳定，容易粉碎，容易制成药物制剂，盐酸伊伐布雷定全部得到利用。
本发明制备盐酸伊伐布雷定无定型物的具体方法
将盐酸伊伐布雷定加入到二氯甲烷中，溶解，在35-70'C条件下，抽真空，使二氯甲垸 迅速挥发，干燥得盐酸伊伐布雷定的无定型物。盐酸伊伐布雷定的无定型物的粉末X衍射图 谱见附图
一。实施实例 实施例一、
称盐酸伊伐布雷定l克，放入旋转蒸发瓶中，加入10ml二氯甲烷，45'C水浴加热至完 全溶解，45'C水浴下抽真空进行旋转蒸发，至二氯甲垸挥发完全，升高温度到55'C,继续 真空下旋转蒸发30分钟，干燥得盐酸伊伐布雷定的无定型物。
实施例二、
称盐酸伊伐布雷定5克，放入250ml旋转蒸发瓶中，加入50ml二氯甲烷，50'C水浴加 热至完全溶解，50'C水浴下抽真空进行旋转蒸发，至二氯甲烷挥发完全，升高温度到55'C, 继续真空下旋转蒸发30分钟，干燥得盐酸伊伐布雷定的无定型物。
实施例三、
称盐酸伊伐布雷定1克，放入100ml旋转蒸发瓶中，加入10ml 二氯甲烷，加入lml甲 醇，49'C水浴加热至完全溶解，49'C水浴下抽真空进行旋转蒸发，至二氯甲烷挥发完全，升 高温度到60'C,继续真空下旋转蒸发30分钟，干燥得盐酸伊伐布雷定的无定型物。
实施例四、
称盐酸伊伐布雷定，加入5-100倍的二氯甲烷，加入0.01-1倍的甲醇，30-65'C水浴 加热至完全溶解，30-65'C水浴下抽真空，至二氯甲烷挥发完全，干燥得泡沫状固体，既得 盐酸伊伐布雷定的无定型物。
实施例五、
称盐酸伊伐布雷定10克，放入旋转蒸发瓶中，加入200ml二氯甲烷，加入5ml甲醇， 49'C水浴加热至完全溶解，49'C水浴下抽真空进行旋转蒸发，至二氯甲烷挥发完全，升高温 度到60'C，继续真空下旋转蒸发30分钟，干燥得盐酸伊伐布雷定的无定型物。
实施例六、药物组合物
制备1000片每片含5 mg伊伐布雷定碱的片剂的配方
盐酸伊伐布雷定的无定型物 5.39g
玉米淀粉 20g
无水二氧化硅 0.2g
甘露糖醇 63.91g
PVP 10g
硬脂酸镁 0.5g
权利要求
1、盐酸伊伐布雷定无定型物的制备方法，其特征在于将盐酸伊伐布雷定加入到二氯甲烷中，溶解，在加热条件下抽真空，使二氯甲烷迅速挥发，干燥得盐酸伊伐布雷定的无定型物。
2、 根据权利要求1所述的盐酸伊伐布雷定无定型物的制备方法，其特征在于溶解盐酸伊伐 布雷定的二氯甲烷的用量为盐酸伊伐布雷定重量的5-100倍，抽真空时的加热温度为 30-65。C。
3、 根据权利要求2所述的盐酸伊伐布雷定无定型物的制备方法，其特征在于在二氯甲烷中 加有0.01%-40%的甲醇。
4、 根据权利要求1所述的盐酸伊伐布雷定无定型物的制备方法，其特征在于溶解盐酸伊伐 布雷定的二氯甲烷的用量为盐酸伊伐布雷定重量的15倍，抽真空时的加热温度为45-55 。C。
5、 根据权利要求4所述的盐酸伊伐布雷定无定型物的制备方法，其特征在于在二氯甲烷中 加有5%的甲醇。
6、 药物组合物，含有根据权利要求l制备的盐酸伊伐布雷定无定型物的药物制剂。
全文摘要
本发明是将盐酸伊伐布雷定制备成无定型物的方法，其特征在于将盐酸伊伐布雷定溶解于二氯甲烷中，在加热条件下，抽真空，使二氯甲烷迅速挥发，干燥得盐酸伊伐布雷定的无定型物。此无定型物对温度、光、氧稳定，容易保存，容易粉碎，容易制成药物制剂。以及含有此无定型物的药用组合物配方。
文档编号C07D223/16GK101463008SQ20091001393
公开日2009年6月24日 申请日期2009年1月11日 优先权日2009年1月11日
发明者卢秀莲, 姚洪雷, 李大涛, 李明丽 申请人:山东鲁抗辰欣药业有限公司