专利名称：伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的新合成方法
伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的新合成方法本发明涉及式(I)伊伐布雷定(ivabradine)或3_{3_[ {[ (7S) _3，4_ 二甲氧基二 环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-丙基}_7，8_ 二甲氧基_1，3，4， 5-四氢-2H-3-苯并氮杂罩-2-酮、其与可药用酸的加成盐及其水合物的合成方法 伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、更特别是其盐酸盐，具有非常有价值的药 理和治疗特性，尤其是心动过缓性质，使那些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的各种临 床表现如心绞痛、心肌梗死和相关的节律紊乱，并且还用于涉及节律紊乱、尤其是室上性节 律紊乱的各种病理学，和心力衰竭。伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、更特别是其盐酸盐的制备和治疗用途已经 在欧洲专利说明书EP 0 534 859中描述。
该专利说明书描述了由式(II)化合物开始合成伊伐布雷定盐酸盐
将该式(II)化合物转化为式(III)化合物
OCH,
将该式(III)化合物拆分以产生式(IV)化合物
(HI)
将该式(IV)化合物与式(V)化合物反应
以产生式(VI)化合物
(VI)将该式(VI)化合物催化氢化，产生伊伐布雷定，然后将其转化成其盐酸盐。所述合成路线的缺点在于其导致伊伐布雷定的收率仅大约为0. 6%。鉴于此化合物的药学价值，重要的是能够通过有效合成方法获得该化合物，导致 优良收率的伊伐布雷定。
本发明涉及外消旋体或旋光体形式的式(VII)化合物的合成方法 CH,0.
其中R代表氢原子或甲基， 其特征在于将式(VIII)化合物
(VIII)
与游离碱或盐形式、外消旋体或旋光体形式的式(IX)化合物，
其中R如上所定义，
在过渡金属或镧系元素的盐存在下、在溶剂中反应， 产生外消旋体或旋光体形式的式(X)化合物
(IX),
合物。
将该式(X)化合物通过供氢剂(hydride donor agent)的作用转化成式(VII)化
在本发明的一个优选实施方案中，式(IX)化合物为旋光体，更特别是(S)构型。 在R代表氢原子的情况下，该式(X)化合物与所述供氢剂反应的产物 为式(XI)化合物，式(VII)化合物的一个具体实例
可将该式(XI)化合物N-甲基化，以产生式(I)的伊伐布雷定 该式(i)伊伐布雷定可任选地转化成其与可药用酸的加成盐及其水合物，所述可 药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二 酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。在r代表甲基的情况下，该式⑴化合物与所述供氢剂反应的产物为式⑴伊伐 布雷定，式(VII)化合物的一个具体实例 该式(i)伊伐布雷定可任选地转化成其与可药用酸的加成盐及其水合物，所述可 药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二 酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。在本发明的另一个优选实施方案中，式(IX)化合物为外消旋体。在R代表氢原子的情况下，该式(X)化合物与所述供氢剂反应的产物为式(XII) 的外消旋化合物，式(VII)化合物的一个具体实例
可将该式(XII)化合物N-甲基化，以产生式(XIII)的外消旋化合物 ch3o
将该式(XIII)化合物光学拆分，以产生式(I)伊伐布雷定 ch3o、 式(i)伊伐布雷定可任选地转化成其与有可药用酸的加成盐及其水合物，所述可 药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二 酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。在R代表甲基的情况下，该式(X)化合物与所述供氢剂反应的产物为式(XIII)的 外消旋化合物，式(VII)化合物的一个具体实例
将该式(XIII)化合物光学拆分，以产生式(I)伊伐布雷定 式(i)伊伐布雷定可任选地转化成其与有可药用酸的加成盐及其水合物，所述可 药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。在可用于进行式(VIII)化合物与式(IX)化合物之间反应的过渡金属或镧系元素 的盐中，可以提及但不限于氯化铜⑴、溴化铜⑴、碘化铜⑴、三氟甲磺酸钇(III)、三氟 甲磺酸镧(III)、三氟甲磺酸镨(III)、三氟甲磺酸钕(III)、三氟甲磺酸钐(III)、三氟甲磺 酸铕(III)、三氟甲磺酸钆(III)、三氟甲磺酸铽(III)、三氟甲磺酸镝(III)、三氟甲磺酸钬 (III)、三氟甲磺酸铒(III)和三氟甲磺酸镥(III)。优选用于进行式(VIII)化合物与式(IX)化合物之间反应的过渡金属盐为氯化铜 ⑴。在可用于进行式(VIII)化合物与式(IX)化合物之间反应的溶剂中，可以提及但 不限于-醇类溶剂，尤其是甲醇、乙醇和异丙醇；-二甲基亚砜(DMS0)；-N，N- 二 甲基甲酰胺(DMF)；-N-甲基吡咯烷酮(NMP)。优选用于进行式(VIII)化合物与式(IX)化合物之间反应的溶剂为甲醇。在可用于将式(X)化合物转化成式(VII)化合物的供氢剂中，可以提及但不限 于于四硼氢化钠(sodium tetraborohydride)、氰基硼氢化钠以及配合物硼烷-吗啉和硼
烷-二甲胺。在可用于将式⑴化合物转化成式(VII)化合物的溶剂中，可以提及但不限于-醇类溶剂，尤其是甲醇、乙醇和异丙醇；-N，N- 二 甲基甲酰胺(DMF)；-N-甲基吡咯烷酮(NMP)。式(VIII)和(X)化合物为新产物，其可用作化学或药学工业的合成中间体，尤其 在伊伐布雷定、其与可药用酸的加成盐及其水合物的合成中，由此它们形成本发明的完整 部分。以下实施例说明了本发明。所用缩写词列表DMF:N，N_ 二甲基甲酰胺IR 红外线 使用微型Kdfler(MK)装置测量熔点(m. p.)。实施例1 :3-(7，8-二甲氧基-2-氧代_1，2，4，5_四氢-3H-3-苯并氮杂罩 -3-基)_丙腈将2g (9mmol) 7,8- 二甲氧基，3，4，5_四氢-2H-3-苯并氮杂罩_2_酮溶于30mL DMF中。在25°C向所得溶液加入60%油悬液形式的432mg(10.8mmOl，1.2当量)氢化钠。 在环境温度搅拌30分钟，然后加入0. 9mL(10. 8mmol, 1. 2当量)3-溴丙腈在10mL DMF中的 溶液。然后在50°C加热24小时，然后蒸发溶剂。将残渣重新溶于二氯甲烷中，用水洗涤，经 MgS04干燥，过滤，蒸发至干。获得4. lg残渣，通过300g 二氧化硅的快速色谱法(洗脱剂= 二氯甲烷/乙醇95/5)纯化。获得630mg油状标题产物，并回收lg未反应的7，8_ 二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂罩-2-酮(白色固体，m. p. = 196_198°C )。收率=26%IR(纯)v = 2247，1648，1609，1518，1246，1220，llCMcnT1。实施例2 :3-「3-({T(7S)-3,4-二甲氧基二环[4. 2. 0]辛 -1，3，5-三烯 基]甲 基} -氨基)丙基]-7，8- 二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂■罩-2-酮步骤1 :N-{[(7S)-3，4-二 甲氧基二环[4. 2. 0]辛 -1，3，5-三烯 -7- 基]甲 基} -3- (7，8- 二甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂罩-3-基)丙脒在氮气下，将630mg(3. 27mmol，l. 5 当量)1-[ (7S) -3，4-二甲氧基二环[4.2.0] 辛-1，3，5-三烯-7-基]甲胺盐酸盐溶于10mL甲醇。向所得溶液中加入0. 46mL (3. 27mmol, 1. 5当量)三乙胺和260mg(2. 62mmol)氯化铜(I)(纯度90% )。然后逐滴加入溶于10mL 甲醇中的600mg (2. 18mmol) 3- (7，8- 二甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂罩 -3-基)丙腈。回流加热12小时，然后冷却至环境温度，加入5mL 35%氢氧化钠水溶液和 30mL 二氯甲烷。萃取有机相，经18504干燥，过滤，然后蒸发至干。获得1.08g棕色油，其含 有47%期望产物。该油不经纯化用于下述步骤。步骤2 :3-「3-({T(7S)-3,4-二甲氧基二环「4. 2.01 辛 , 3, 5- 三烯 基 1 甲 基} -氨基)丙基]-7，8- 二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂草-2-酮将步骤1中所得的lg产物(含有47%脒)溶于15mL甲醇中；然后将所得溶液冷 却至0°C，加入100mg(2.61mmOl，1.2当量)四硼氢化钠。在环境温度搅拌过夜，然后加入 5. 3mL 20%氢氧化钠水溶液和20mL 二氯甲烷。剧烈搅拌15分钟。然后萃取有机相，用水洗 涤，经18304干燥，过滤，然后蒸发至干。获得lg油，通过100g 二氧化硅的快速色谱法(洗 脱剂=二氯甲烷/乙醇/NH40H 90/10/1)纯化，产生300mg油状期望产物。收率=30% (经过2个步骤)IR(纯)v = 3302，1649cm_10实施例3 3-{3-[{[ (7S) -3，4- 二甲氧基二环[4. 2. 0]辛 ，3，5_ 三烯-7-基]-甲 基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂罩-2-酮步骤1 :3-「3-(IT(7S)-3，4-二甲氧基二环「4. 2.01 辛 -1，3，5-三烯 基 1 甲 基}氨基)-丙基]-7，8- 二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂罩－2－酮盐酸盐将300mg(0. 65mmol)实施例2步骤2中所得的胺溶于10mL乙腈。向所得溶液加 入0.65!^(1.3讓01，2当量)211盐酸的乙醚溶液。在25°C搅拌15分钟，然后蒸发至干。将 产物从20mL丙酮中结晶。过滤固体，干燥。获得230mg白色晶体。收率=71%m. p. = 204-206 °C步骤2 :3－ {3-「IT (7S)-3，4-二甲氧基二环「4. 2.01 辛 －1，3，5 －三烯 基 1 甲 基}(甲基)－氨基]丙基} -7，8- 二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂罩-2-酮将180mg(0. 36mmol)步骤1中所得的盐酸盐溶于10mL甲醇和5mL 二氯甲烷的混 合物中。向所得溶液中加入0. 04mL(0. 54mmol, 1. 5当量)甲醛(37%于水中)和一粒溴甲 酚绿。加入1N盐酸水溶液直至pH为4(黄色溶液)，然后在25°C搅拌30分钟。然后加入 23mg(0. 36mmol)氰基硼氢化钠，在25°C搅拌12小时，同时保持pH为4，然后蒸发至干。获得250mg油，通过100g二氧化硅的快速色谱法(洗脱剂=二氯甲烷/乙醇/NH40H:90/10/1) 纯化，产生lOOmg无色油状的标题产物，其在环境温度结晶。收率=58%m. p. = 98-100 °C实施例4 3-{3-[{[ (7S) _3，4_ 二甲氧基二环[4. 2. 0]辛 ，3，5_ 三烯-7-基]-甲 基}(甲基)氨基]丙基}_7，8_ 二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂草-2-酮盐酸
Trrt.实施例3步骤2所得产物的盐酸盐依照专利说明书EP 0 534 859 (实施例2步骤 E)中所述的程序制备。实施例5 3-{3-[{[ (7S) _3，4_ 二甲氧基二环[4. 2. 0]辛 ，3，5_ 三烯-7-基]-甲 基}(甲基)氨基]丙基}_7，8_ 二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂草-2-酮步骤1 :N-{[(7S)-3，4-二 甲氧基二环[4.2.0]辛 _1，3，5_ 三烯 _7_ 基]甲 基} -3- (7,8- 二甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂罩_3_基)-N-甲基丙脒在氮气下，将691mg(2.83mmol，1.5 当量)1_[ (7S) _3，4_ 二甲氧基二环[4.2.0] 辛-1，3，5-三烯-7-基]-N-甲基甲胺盐酸盐溶于10mL甲醇。向所得溶液中加入 0. 4mL(2. 83mmol,1.5 当量)三乙胺和 224mg(2. 62mmol)氯化铜(I)(纯度 90% )。然后 逐滴加入溶于10mL甲醇中的520mg(1.89謹ol)3-(7，8-二甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四 氢-3H-3-苯并氮杂罩-3_基)丙腈。回流加热24小时，然后冷却至环境温度，加入5mL 35%氢氧化钠水溶液和30mL 二氯甲烷。萃取有机相，经MgS04干燥，过滤，然后蒸发至干。 获得1.08g棕色油，其含有46%期望产物。该油不经纯化用于下述步骤。步骤2 :3_ {3-「IT (7S)-3，4-二甲氧基二环「4. 2.01 辛 _1，3，5_ 三烯 基 1 甲
基}(甲基)_氨基)丙基]-7，8- 二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂罩_2_酮将步骤1中所得的lg产物(含有46%脒)溶于15mL甲醇中，然后在环境温度加 入86mg(2. 26mm0l，1.2当量)四硼氢化钠。在环境温度搅拌过夜，然后加入5mL 20%氢氧 化钠水溶液和20mL 二氯甲烷。剧烈搅拌15分钟。然后萃取有机相，用水洗涤，经18504干 燥，过滤，然后蒸发至干。获得lg油，通过100g 二氧化硅的快速色谱法(洗脱剂=二氯甲 烷/乙醇/NH40H 90/10/1)纯化，产生210mg油状的标题产物。收率=24% (经过2个步骤)IR(纯):v = 1633,831-672cm_10实施例 6 3-{3-[{[ (7S) -3，4- 二甲氧基二环[4. 2. 0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲 基}(甲基)氨基]丙基} -7，8- 二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂罩-2-酮盐酸
Trrt.实施例5步骤2所得产物的盐酸盐依照专利说明书EP 0 534 859 (实施例2步骤 E)中所述的程序制备。实施例7 3-{3-[{[ (7S) -3，4_ 二甲氧基二环[4. 2. 0]辛-1，3，5_ 三烯-7-基]-甲 基}(甲基)氨基]丙基} -7，8- 二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂罩-2-酮盐酸
Trrt.从外消旋(3，4_ 二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲胺开始，依照实施例2和3依次所述的方案，获得3-{3-[[(3，4_ 二甲氧基二环[4. 2. 0]辛_1，3，5_三 烯-7-基)甲基](甲基)氨基]丙基}_7，8_ 二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂 萆-2-酮。然后将2. lg这种外消旋化合物在装有2. ikgChiralpak AD相(粒径20pm) 的60cmX 60mm柱上分离。所用的洗脱剂为50mL/min流速的乙醇/乙腈/ 二乙胺(10/90/0. 1 体积比)的混合物。在280nm波长使用相关的紫外检测器。获得0. 95g白色饼状的(R)构型对映体，以及随后的0. 95g也为白色饼状的⑶ 构型对映体。然后依照专利说明书EP 0 534 859 (实施例2步骤E)中所述程序，获得(S)构型 对映体的盐酸盐。实施例8 3-{3-[{[ (7S) -3，4_ 二甲氧基二环[4. 2. 0]辛-1，3，5_ 三烯-7-基]-甲 基}(甲基)氨基]丙基}_7，8_ 二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂罩-2-酮盐酸
Trrt.从外消旋(3，4- 二甲氧基二环[4. 2. 0]辛-1，3，5-三烯-7-基)-N-甲基-甲胺开 始，依照实施例5中所述的方案，获得3- {3-[[ (3,4- 二甲氧基二环[4. 2. 0]辛-1，3，5-三 烯-7-基)甲基](甲基)氨基]丙基}_7，8_ 二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂 罩-2-酮。 然后将2. lg这种外消旋化合物在装有2. lkgChiralpak AD相(粒径20 u m) 的60cmX 60mm柱上分离。所用的洗脱剂为50mL/min流速的乙醇/乙腈/ 二乙胺(10/90/0. 1 体积比)的混合物。在280nm波长使用相关的紫外检测器。获得0.95g白色饼状的(R)构型对映体，以及随后的0.95g也为白色饼状的⑶ 构型对映体。然后依照专利说明书EP 0 534 859(实施例2步骤E)中所述程序，获得(S)构型 对映体的盐酸盐。
权利要求
外消旋体或旋光体形式的式(VII)化合物的合成方法其中R代表氢原子或甲基，其特征在于将式(VIII)化合物与游离碱或盐形式、外消旋体或旋光体形式的式(IX)化合物，其中R如上所定义，在过渡金属或镧系元素的盐存在下、在溶剂中反应，产生外消旋体或旋光体形式的式(X)化合物将该式(X)化合物通过供氢剂的作用转化成式(VII)化合物。FSA00000078106600011.tif,FSA00000078106600012.tif,FSA00000078106600013.tif,FSA00000078106600014.tif
2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于该式(IX)化合物为(S)构型。
3.根据权利要求2的合成方法，其特征在于R代表氢原子，且式(X)化合物与所述供氢剂反应的产物为式(XI)化合物，式(VII)化合物的一个具体实例 ch3o、 可将该式(XI)化合物N-甲基化，以产生式⑴的伊伐布雷定 ch.o 该式(I)伊伐布雷定可任选地转化成其与可药用酸的加成盐及其水合物，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富 马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
4.根据权利要求2的合成方法，其特征在于R代表甲基，且式(X)化合物与所述供氢 剂反应的产物为式(I)伊伐布雷定，式(VII)化合物的一个具体实例 该式(I)伊伐布雷定可任选地转化成其与可药用酸的加成盐及其水合物，所述可药用 酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富 马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
5.根据权利要求1的合成方法，其特征在于式(IX)化合物是外消旋形式。
6.根据权利要求5的合成方法，其特征在于R代表氢原子，且式(X)化合物与所述供 氢剂反应的产物为式(XII)的外消旋化合物，式(VII)化合物的一个具体实例 式(I)伊伐布雷定可任选地转化成其与有可药用酸的加成盐及其水合物，所述可药用 酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富 马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
7.根据权利要求5的合成方法，其特征在于R代表甲基，且式(X)化合物与所述供氢 剂反应的产物为式(XIII)的外消旋化合物，式(VII)化合物的一个具体实例 将该式(XIII)化合物光学拆分，以产生式(I)伊伐布雷定 式(I)伊伐布雷定可任选地转化成其与有可药用酸的加成盐及其水合物，所述可药用 酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富 马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
8.根据权利要求1至7中任一项的合成方法，其特征在于用于进行式(VIII)化合物 与式(IX)化合物之间反应的过渡金属或镧系元素的盐选自氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜 (I)、三氟甲磺酸钇(III)、三氟甲磺酸镧(III)、三氟甲磺酸镨(III)、三氟甲磺酸钕(III)、 三氟甲磺酸钐(III)、三氟甲磺酸铕(III)、三氟甲磺酸钆(III)、三氟甲磺酸铽(III)、三氟 甲磺酸镝(III)、三氟甲磺酸钬(III)、三氟甲磺酸铒(III)和三氟甲磺酸镥(III)。
9.根据权利要求1至8中任一项的合成方法，其特征在于用于进行式(VIII)化合物 与式(IX)化合物之间反应的溶剂选自醇类溶剂、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲 基吡咯烷酮。
10.根据用于权利要求1至9中任一项的合成方法，其特征在于用于将式(X)化合物 转化成式(VII)化合物的供氢剂选自四硼氢化钠、氰基硼氢化钠、配合物硼烷-吗啉和配合 物硼烷-二甲胺。
11.式(VIII)化合物
12.外消旋体或旋光体形式的式(x)化合物 其中R如权利要求1所定义。
全文摘要
合成式(I)的伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的方法。
文档编号C07D223/16GK101851205SQ201010154720
公开日2010年10月6日 申请日期2010年3月31日 优先权日2009年3月31日
发明者A·德辛斯, B·塞尔基茨, J-L·派格利昂 申请人:瑟维尔实验室