一种盐酸伊伐布雷定结构类似物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种盐酸伊伐布雷定结构类似物(S)-3-{3-[(4,5-二甲氧基-1,2-二氢环丁二烯苯-1-基)-甲基]甲胺基}丙基-7,8-二甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并氮杂卓-1,2(3H)-二酮盐酸盐（Ⅰ）及其制备方法，以及化合物在盐酸伊伐布雷定的质量控制研究中的应用。
【专利说明】一种盐酸伊伐布雷定结构类似物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学【技术领域】，具体为一种盐酸伊伐布雷定结构类似物及其合成方法和应用。
【背景技术】
[0002]盐酸伊伐布雷定(Ivabradine hydrochloride),由法国施维雅公司(Servier)研制，2006年在爱尔兰首批上市，临床上用于对禁用或不耐受β受体阻断剂、窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛患者的治疗，目前在我国还处于上市前审批阶段。其化学名称为3- {3- [ {[ (7S) -3，4- 二甲氧基双环[4.2.0]辛_1，3，5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基} -1，3，4，5-四氢-7，8- 二甲氧基-2Η-3-苯并氮杂卓_2_酮盐酸盐，结构式如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种盐酸伊伐布雷定结构类似物，其特征在于，结构如I所示:
2.如权利要求1所述的盐酸伊伐布雷定结构类似物的制备方法，其特征在于，反应过程如下:
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)所述弱碱选自二环己基碳二亚胺(DCC)U-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、O-苯并三氮唑-N，N，N' ,N1-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)或N，N-羰基二咪唑(CDI)。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)所述弱碱为二环己基碳二亚胺(DCC)。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)所述极性非质子性溶剂选自乙腈、二氯甲烷、丙酮、N, N-二甲基甲酰胺，化合物II与极性非质子溶剂的重量体积比1:10-15。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、钠氢、叔丁醇钾或三乙胺。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)所述有机溶剂选自选自N, N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1，2-二甲氧基乙烧，化合物III与有机溶剂的重量体积比为1:10-15。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)所述非质子性溶剂选自乙醚、乙酸乙酯、乙腈或丙酮。
9.权利要求1所述的盐酸 伊伐布雷定结构类似物(I)在盐酸伊伐布雷定的质量控制中的应用。
【文档编号】C07D223/16GK103880748SQ201410134746
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2014年4月3日 优先权日:2014年4月3日
【发明者】吴晶, 郭璇, 柴雨柱, 蒋秋玲, 朱谧, 徐丹, 杨治旻, 田舟山 申请人:南京正大天晴制药有限公司