一种α-偕二氟叠氮化合物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及药物中间体技术领域，尤其涉及一种α-偕二氟叠氮化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

众所周知，氟化基团的引入通常在药物改性和功能材料制备中具有重要的作用。其中，偕二氟基团由于具有特殊的空间效应和电子效应，可以作为醇、硫醇和其他极性官能团的生物电子排布，可以用来调节分子的亲脂性，提高生物利用度和改善结合亲和力。

目前，人们已经发展了众多含有偕二氟官能团的有机分子，然而对于含有叠氮官能团的偕二氟化合物，尤其是α-偕二氟叠氮类化合物确未见报道。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种α-偕二氟叠氮化合物及其制备方法和应用。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种α-偕二氟叠氮化合物，具有式ⅰ所示结构：

式ⅰ中，r1～r3各自独立的为取代或未取代的芳基或h；

所述芳基为苯基、c5～c15杂芳基或c10～c20稠芳基；

所述芳基中的取代基团为-o-、-nr2、-nhr、-nh2、-oh、-or、-nhcor、-ocor、-r、-ch2cooh、-sh、-br、-cl、-f、-cor和-coor中的一种或几种；

所述r为烷基；

当所述芳基中的取代基团中含有-br、-cl或-f时，-br、-cl或-f的个数为1。

优选的，当所述取代或未取代的芳基为取代或未取代的c5～c15杂芳基时，所述c5～c15杂芳基中的杂原子为o、s和n中的一种或几种；

所述杂原子的个数为1～3。

优选的，当所述取代或未取代的芳基为取代或未取代的c10～c20稠芳基时，所述稠芳基为萘基、菲基或蒽基。

优选的，所述α-偕二氟叠氮化合物为：

本发明还提供了所述α-偕二氟叠氮化合物的制备方法，包括以下步骤：

将具有式ⅱ所示结构的烯基叠氮类化合物、氧化剂、氟源和溶剂混合，进行反应，得到α-偕二氟叠氮化合物；

优选的，所述氧化剂为双氧水、叔丁基过氧化氢、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌、硝酸铈铵、过氧苯甲酸叔丁酯、间氯过氧苯甲酸、双叔丁基过氧化物、碘苯二乙酸、乙酸碘、亚碘酰苯、高价碘试剂、过硫酸钾、高锰酸钾、硝酸盐、次氯酸钾和高氯酸钾中的一种或几种。

优选的，所述氟源为1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)、n-氟代双苯磺酰胺、1-氟-3,3-二甲基-1,2-苯并碘氧杂戊环、三乙胺三氢氟酸盐、氟化氢吡啶盐酸盐、n,n-二甲基丙脲氟化氢络合物、二氟化碘苯、二氟化碘苯衍生物、三氟化硼乙醚和氟化金属盐中的一种或几种。

优选的，所述溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮和n,n-二甲基甲酰胺中的一种或几种。

优选的，所述烯基叠氮类化合物、氧化剂和氟源的摩尔比为1：(1～2)：(5～7)；

所述反应的温度为-20～80℃，所述反应的时间为1～180min。

本发明还提供了上述技术方案所述的α-偕二氟叠氮化合物或由权利要求5～9任一项所述的制备方法制备得到的α-偕二氟叠氮化合物作为合成药物、生物活性分子和天然产物前驱体的应用。

本发明提供了具有式ⅰ所示结构的α-偕二氟叠氮化合物，可作为α-偕二氟氨基化合物的潜在前体，由于叠氮官能团的高反应活性，此类结构同样可以作为潜在的偕二氟基团的载体。本发明还提供了所述α-偕二氟叠氮化合物的制备方法，所述制备方法所用原料简便易得，操作简单、反应高效，可实现工业化合成。

附图说明

图1为2a的¹h-nmr的核磁共振谱；

图2为2a的¹³c-nmr的核磁共振谱；

图3为2a的¹⁹f-nmr的核磁共振谱；

图4为2b的¹h-nmr的核磁共振谱；

图5为2b的¹³c-nmr的核磁共振谱；

图6为2b的¹⁹f-nmr的核磁共振谱；

图7为2c的¹h-nmr的核磁共振谱；

图8为2c的¹³c-nmr的核磁共振谱；

图9为2c的¹⁹f-nmr的核磁共振谱；

图10为2d的¹h-nmr的核磁共振谱；

图11为2d的¹³c-nmr的核磁共振谱；

图12为2d的¹⁹f-nmr的核磁共振谱；

图13为2e的¹h-nmr的核磁共振谱；

图14为2e的¹³c-nmr的核磁共振谱；

图15为2e的¹⁹f-nmr的核磁共振谱；

图16为2f的¹h-nmr的核磁共振谱；

图17为2f的¹³c-nmr的核磁共振谱；

图18为2f的¹⁹f-nmr的核磁共振谱；

图19为2g的¹h-nmr的核磁共振谱；

图20为2g的¹³c-nmr的核磁共振谱；

图21为2g的¹⁹f-nmr的核磁共振谱。

具体实施方式

本发明提供了一种α-偕二氟叠氮化合物，具有式ⅰ所示结构：

式ⅰ中，r1～r3各自独立的为取代或未取代的芳基或h；

所述芳基为苯基、c5～c15杂芳基或c10～c20稠芳基；

所述芳基中的取代基团为-o^-、-nr2、-nhr、-nh2、-oh、-or、-nhcor、-ocor、-r、-ch2cooh、-sh、-br、-cl、-f、-cor和-coor中的一种或几种；

所述r为烷基；

当所述芳基中的取代基团中含有-br、-cl或-f时，-br、-cl或-f的个数为1。

在本发明中，当所述芳基为c5～c15杂芳基时，即r1～r3各自独立的为为取代或未取代的c5～c15杂芳基时，所述c5～c15杂芳基中的杂原子为o、s和n中的一种或几种；所述杂原子的个数优选为1～3，更优选为1～2。当所述杂原子个数为1，所述杂原子为n原子时，所述c5～c15杂芳基优选为当所述杂原子个数为1，所述杂原子为o原子时，所述杂芳基优选为当所述杂原子个数为1，所述杂原子为s时，所述c5～c15杂芳基优选为当所述杂原子个数为2时，所述杂原子为o和n、s和n，所述c5～c15杂芳基优选为

在本发明中，当所述r1～r3各自独立的为取代c5～c15杂芳基时，所述取代c5～c15杂芳基的取代基团优选为-o^-、-nr2、-nhr、-nh2、-oh、-or、-nhcor、-ocor、-r、-ch2cooh、-sh、-br、-cl、-f、-cor和-coor中的一种或几种；所述r为烷基。当所述c5～c15杂芳基中的取代基团中含有-br、-cl或-f时，-br、-cl或-f的个数优选为1；本发明对所述c5～c15杂芳基中的取代基的总个数没有特殊的限定；本发明对所述-br、-cl或-f的取代位点优选为4号位取代或3号取代位。当所述芳基中的取代基团中不含-br、-cl或-f时，本发明对所述芳基中的取代基的个数或取代位点没有任何特殊的限定。

在本发明中，当所述芳基为稠芳基时，即r1～r3各自独立的为取代或未取代的芳基为取代或未取代的稠芳基时，所述稠芳基优选为萘基、菲基或蒽基。

在本发明中，当所述r1～r3各自独立的为取代的c10～c20稠芳基时，所述c10～c20稠芳基的取代基团优选为-o^-、-nr2、-nhr、-nh2、-oh、-or、-nhcor、-ocor、-r、-ch2cooh、-sh、-br、-cl、-f、-cor和-coor中的一种或几种；所述r为烷基；当所述c10～c20稠芳基中的取代基团中含有-br、-cl或-f时，-br、-cl或-f的个数优选为1；本发明对所述c10～c20稠芳基中的取代基的总个数没有特殊的限定；本发明所述-br、-cl或-f的取代位点优选为4号位取代。当所述c10～c20稠芳基中的取代基团中不含-br、-cl或-f时，本发明对所述c10～c20稠芳基中的取代基的个数或取代位点没有任何特殊的限定。

在本发明中，所述α-偕二氟叠氮化合物优选为：

本发明还提供了所述的α-偕二氟叠氮化合物的制备方法，包括以下步骤：

将具有式ⅱ所示结构的烯基叠氮类化合物、氧化剂、氟源和溶剂混合，进行反应，得到α-偕二氟叠氮化合物；

在本发明中，所述氧化剂优选为双氧水、叔丁基过氧化氢、2，3-二氯-5,6-二氰对苯醌、硝酸铈铵、过氧苯甲酸叔丁酯、间氯过氧苯甲酸、双叔丁基过氧化物、碘苯二乙酸、乙酸碘、亚碘酰苯、高价碘试剂、过硫酸钾、高锰酸钾、硝酸盐、次氯酸钾和高氯酸钾中的一种或几种；当所述氧化剂为上述具体选择中的两种以上时，本发明对所述具体物质的配比没有任何特殊的限定。所述氟源优选为1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)、n-氟代双苯磺酰胺、1-氟-3,3-二甲基-1,2-苯并碘氧杂戊环、三乙胺三氢氟酸盐、氟化氢吡啶盐酸盐，n,n-二甲基丙脲氟化氢络合物，二氟化碘苯、二氟化碘苯其衍生物、三氟化硼乙醚和氟化金属盐中的一种或几种；当所述氟源为上述具体选择中的两种以上时，本发明对所述具体物质的配比没有任何特殊的限定。所述溶剂优选为乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮和n,n-二甲基甲酰胺中的一种或几种；当所述溶剂为上述具体选择中的两种以上时，本发明对所述具体物质的配比没有任何特殊的限定。

在本发明中，所述具有式ⅱ所示结构的烯基叠氮类化合物、氧化剂和氟源的摩尔比优选为1：(1～2)：(5～7)，更优选为1：(1.2～1.8)：(5.5～6.5)最优选为1：(1.4～1.6)：(5.8～6.2)。在本发明中，所述具有式ⅱ所示结构的烯基叠氮类化合物在反应液中的浓度优选为0.1～0.5mol/l，更优选为0.2～0.4mol/l，最优选为0.3mol/l。

在本发明中，所述混合优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的搅拌过程并达到混合均匀的目的即可。本发明对所述混合的顺序没有任何特殊的限定，在本发明的具体实施例中，可以具体选择为先将氟源、氧化剂和溶剂混合后，再与具有式ⅱ所示结构的烯基叠氮类化合物混合。

在本发明中，所述反应的温度优选为-20～80℃，更优选为20～30℃；所述反应的时间优选为1～180min。在本发明中，所述反应的时间优选通过tlc检测反应底物的含量来确定。

在本发明中，所述反应优选在油浴锅或杜瓦瓶中进行。

反应完成后，本发明优选对产物体系进行后处理；当所述芳基中的取代基团为-o^-、-nr2、-nhr、-nh2、-oh、-or、-nhcor、-ocor、-r、-ch2cooh、-sh、-br、-cl和-f中的一种或几种，且-cl的取代位点为4号位碳原子时，所述后处理为对得到的产物体系进行减压蒸馏去除溶剂后，采用硅胶柱进行层析，得到α-偕二氟叠氮化合物；

当所述芳基中的取代基团为-cor、-coor和-cl中的一种或几种，且-cl的取代位点为3号碳原子时；所述后处理为萃取后干燥、减压蒸馏和柱层析；本发明对所述萃取、干燥、减压蒸馏和柱层析均没有任何特殊的限定。

本发明还提供了所述α-偕二氟叠氮化合物或由上述制备方法制备得到的α-偕二氟叠氮化合物作为合成多种药物、生物活性分子和天然产物前驱体的应用。

下面结合实施例对本发明提供的α-偕二氟叠氮化合物及其制备方法和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

α-偕二氟叠氮化合物2a的制备：

在搅拌的条件下，将2.5mmol氟化氢吡啶盐酸盐(py·hf)、0.6mmol碘苯二乙酸(pida)和5ml二氯甲烷混合后，加入0.5mmol烯基叠氮化合物1a，在25℃下反应1min，减压蒸馏去除溶剂后，采用硅胶柱进行层析得到2a(无色液体)，产率为79％；

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.47(d,j＝8.4hz,2h),7.15(d,j＝8.4hz,2h),3.18(t,j＝12.6hz,2h)；¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ132.1131.7,130.0(t,j＝3.0hz),122.6(t,j＝264.0hz),122.2,41.6(t,j＝27.0hz).¹⁹fnmr(564mhz,cdcl3)-72.58(t,j＝12.6hz).ir(kbr,cm^-1)2107。

实施例2

α-偕二氟叠氮化合物2b的制备

制备过程与实施例1相同，区别仅在于将1a替换为1b，产率为75％；

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.25(t,j＝8.4hz,2h),7.03(t,j＝8.4hz,2h),3.20(t,j＝12.6hz,2h)；¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ162.6(d,j＝246.0hz),132.0(d,j＝7.5hz),126.8(q,j＝3.5hz),122.8(t,j＝267.0hz),115.5(d,j＝21.0hz),41.4(t,j＝28.5hz).¹⁹fnmr(564mhz,cdcl3)-72.90(t,j＝12.6hz,),(-114.22)-(-114.38)(m).ir(kbr,cm^-1)2108。

实施例3

α-偕二氟叠氮化合物2c的制备

制备过程与实施例1相同，区别仅在于将1c替换为1f，产率为90％；

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.21-7.11(m,4h),3.19(t,j＝12.6hz,2h),2.35(s,3h)；¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ137.7,130.3,129.2,128.0(t,j＝3.5hz),123.0(t,j＝265.5hz),41.8(t,j＝27.0hz),21.1.¹⁹fnmr(564mhz,cdcl3)-72.44(t,j＝12.6hz).ir(kbr,cm^-1)2109。

实施例4

α-偕二氟叠氮化合物2d的制备

制备过程与实施例1相同，区别仅在于将1a替换为1d，产率为82％；

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.13(d,j＝8.4hz,2h),6.81(d,j＝8.4hz,2h),3.73(s,3h),3.10(t,j＝12.6hz,2h)；¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ159.4,131.5,123.0(t,j＝265.0hz),123.0(t,j＝3.0hz),114.0,55.2,41.4(t,j＝27.0hz).¹⁹fnmr(564mhz,cdcl3)-73.00(t,j＝12.6hz).ir(kbr,cm^-1)2109。

实施例5

α-偕二氟叠氮化合物2e的制备

制备过程与实施例1相同，区别仅在于将1a替换为1e，产率为95％；

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.36(d,j＝8.4hz,2h),7.21(d,j＝8.4hz,2h),3.20(t,j＝12.6hz,2h),1.32(s,9h)；¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ150.9,130.1,128.0(t,j＝3.5hz),125.5,123.0(t,j＝265.5hz),41.7(t,j＝27.0hz),34.5,31.3.¹⁹fnmr(564mhz,cdcl3)-72.38(t,j＝12.6hz).ir(kbr,cm^-1)2108。

实施例6

α-偕二氟叠氮化合物2f的制备

制备过程与实施例1相同，区别仅在于将1a替换为1f，产率为82％；

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.86-7.80(m,3h),7.74(s,1h),7.51-7.45(m,2h),7.39(d,j＝8.4hz,1h),3.39(t,j＝12.6hz,2h)；¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ133.2,132.8,129.7,128.5(t,j＝3.0hz),128.2,128.0,127.8,127.7,126.3,126.2,123.1(t,j＝265.5hz),42.4(t,j＝27.0hz).¹⁹fnmr(564mhz,cdcl3)-71.77(t,j＝12.6hz).ir(kbr,cm^-1)2109。

实施例7

α-偕二氟叠氮化合物2g的制备

制备过程与实施例1相同，区别仅在于将1a替换为1g，产率为75％；

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.32-7.29(m,1h),7.19(s,1h),7.03(d,j＝4.8hz,1h),3.29(t,j＝12.6hz,2h)；¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ130.9(t,j＝3.0hz),128.9,125.9,124.9,122.6(t,j＝264.0hz),36.86(t,j＝25.5hz).¹⁹fnmr(564mhz,cdcl3)-72.77(t,j＝12.6hz).ir(kbr,cm^-1)2105。

由以上实施例可知，本发明提供的具有式ⅰ所示结构的α-偕二氟叠氮化合物的制备方法所用原料简便易得，操作简单、反应高效，可实现工业化合成。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。