本发明涉及医药化工合成领域，特别涉及一种制备手性化合物(s)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷的方法。该手性化合物是药物替卡格雷合成的中间体。
背景技术：
替卡格雷是英国阿斯利康(astrazeneca)公司研发的一种具有选择性的小分子抗凝血药。该药口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。其可逆性的作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体(purinoceptor2，p2)亚型p2y12，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。
专利cn103508899详细的总结了替卡格雷的几种合成路线，其中以wo2008018822报道的路线较为常用，这一路线的关键步骤是合成(s)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷(该化合物cas号：1006376-63-1)。
目前已经报道的(s)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷基本是以化学合成、生物催化和化学方法相结合或者化学拆分方法得到。
wo2008018822/cn105671099报道以2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮为底物，先将羰基变成手性羟基，再环氧化生成(s)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷(文献路线1、2)。cn103073525以3,4-二氟苯乙烯为底物，进行sharpless不对称双羟化反应(ad)，生成乙二醇，再环氧化生成(s)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷(文献路线3)。专利cn103087011以2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮为底物，首先得到外消旋3,4-二氟苯基环氧乙烷，再以一种水解动力学拆分的方法得到(s)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷(文献路线4)。
文献wo2008018822报道路线1：
文献cn105671099报道路线2：
文献cn103073525报道路线3：
文献cn103087011报道路线4：
就以上的路线而言，无论是化学合成、生物催化和化学方法相结合或者化学拆分方法，都是通过两步或以上步骤来得到目标产物，总的反应周期长，后处理复杂，效率较低，成本偏高。本发明通过一步反应得到(s)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷反应步骤少，时间短，价格适中，产物纯度高，能够为替卡格雷新工艺的开发提供重要的中间体或原料。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种一步合成(s)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷的方法，具体来说，该合成利用不对称环氧化反应原理一步合成(s)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷，反应步骤短，后处理过程简单。
本发明的技术方案详述如下：
以手性salen-锰络合物作为催化剂，3，4-二氟苯乙烯为底物，经不对称环氧化反应一步生成(s)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷。
所述不对称环氧化反应体系中加入添加剂n-甲基吗啉氮氧化物，以增加反应底物的溶解度，有利于手性催化反应的配位过程，提高(s)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷异构体的纯度。
3，4-二氟苯乙烯与添加剂的摩尔比为1:0.1～5。
较佳的3，4-二氟苯乙烯与添加剂的摩尔比为1:0.2～3，更优选为1:0.5～2.5。
所述手性salen-锰络合物催化剂选自以下6种催化剂中的一种或多种，最优选催化剂1、3。
所述3，4-二氟苯乙烯与手性salen-锰络合物催化剂的摩尔比为1:0.01～1。
较佳的3，4-二氟苯乙烯与手性salen-锰络合物催化剂的摩尔比为1:0.01～0.1，更优选为1:0.02～0.05。
所述不对称环氧化反应中氧化剂为间氯过氧苯甲酸，叔丁基过氧化氢，二甲基过氧甲烷，过氧化氢中的一种或多种，优选氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
所述不对称环氧化反应中3，4-二氟苯乙烯与氧化剂的摩尔比为1:1～5。
较佳的3，4-二氟苯乙烯与氧化剂的摩尔比为1:1～3，更优选为1:1～2。
所述不对称环氧化反应中溶剂为，二氯甲烷、乙醇、甲醇、三氯甲烷、四氢呋喃、正己烷、环己烷中的一种或多种，优选溶剂为二氯甲烷和乙醇的混合溶液。
所述不对称环氧化反应中3，4-二氟苯乙烯与溶剂的质量比为1:5～30。
较佳的3，4-二氟苯乙烯与溶剂的质量比为1:8～25，更优选为1:15～20。
所述不对称环氧化反应中反应温度为0℃～-90℃。
较佳的不对称环氧化反应中反应温度为-20℃～-80℃，更优选为-50℃～-80℃。
所述不对称环氧化反应中反应时间为2～10小时。
较佳的不对称环氧化反应中反应时间为3～8小时，更优选为4～6小时。
产物的萃取和检测：
反应结束后，在反应体系中加入二氯甲烷及水进行萃取，将上层有机相取出，以无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得橙色粘稠物，及为产物粗品，通过柱层析进一步纯化，得到(s)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷产品。
本发明的有益效果：
本发明利用不对称环氧化反应原理一步合成(s)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷，反应步骤短，后处理过程简单，成本低，条件温和，所得产物光学纯度高。
具体实施例
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明，以下实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受下述实施例的限制，因此本发明要求保护的范围并不局限于所述。
实施例1：
将n-甲基吗啉氮氧化物(16.2g，2.3equiv.，138mmol)、催化剂1(1.76g，0.04equiv.，2.4mmol)、二氯甲烷80ml以及乙醇30ml加入250ml三口圆底烧瓶中，加入3，4-二氟苯乙烯(8.4g，1.0equiv.，60.0mmol)，室温搅拌15分钟，然后冷却到-45℃，开始缓慢滴加45ml乙醇溶解的85％的间氯过氧苯甲酸(19.5g，1.6equiv.，96.0mmol)，大约半小时滴加完毕，保温搅拌4小时，用1.0mol/l的氢氧化钠溶液调ph为9左右，加入100ml二氯甲烷及15ml水进行萃取，有机层用无水硫酸钠干燥3小时，减压回收溶剂，得橙色粘稠物，通过柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色油状物(s)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷7.8g，收率83％，e.e.值为86％。谱学数据测定为：
1hnmr(600mhz,cdcl3):δ7.16-7.11(m,1h),7.08-7.02(m,2h),3.83-3.82(m,1h),3.15-3.13(m,1h),2.73-2.72(m,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3):δ151.23(dd,jc-f＝12.0hz,jc-f＝61.5hz),149.79(d,jc-f＝13.5hz),134.80,121.67,117.40(d,jc-f＝16.5hz),114.28(d,jc-f＝19.5hz),51.35,51.24.ir(neat):3436,2996,1611,1520,1436,1280,1211,1116,1107,938,858,624cm-1.ms(esi):(m+h)+157.2.
实施例2：
将n-甲基吗啉氮氧化物(16.2g，2.3equiv.，138mmol)、催化剂1(1.76g，0.04equiv.，2.4mmol)、二氯甲烷80ml以及乙醇30ml加入250ml三口圆底烧瓶中，加入3，4-二氟苯乙烯(8.4g，1.0equiv.，60.0mmol)，室温搅拌15分钟，然后冷却到-65℃，开始缓慢滴加45ml乙醇溶解的85％的间氯过氧苯甲酸(19.5g，1.6equiv.，96.0mmol)，大约半小时滴加完毕，保温搅拌4小时，用1.0mol/l的氢氧化钠溶液调ph为9左右，加入100ml二氯甲烷及15ml水进行萃取，有机层用无水硫酸钠干燥3小时，减压回收溶剂，得橙色粘稠物，通过柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色油状物((s)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷)7.1g，收率76％，e.e.值为91％。
实施例3：
将n-甲基吗啉氮氧化物(16.2g，2.3equiv.，138mmol)、催化剂3(1.52g，0.04equiv.，2.4mmol)、二氯甲烷80ml以及乙醇30ml加入250ml三口圆底烧瓶中，加入3，4-二氟苯乙烯(8.4g，1.0equiv.，60.0mmol)，室温搅拌15分钟，然后冷却到-45℃，开始缓慢滴加45ml乙醇溶解的85％的间氯过氧苯甲酸(19.5g，1.6equiv.，96.0mmol)，大约半小时滴加完毕，保温搅拌4小时，用1.0mol/l的氢氧化钠溶液调ph为9左右，加入100ml二氯甲烷及15ml水进行萃取，有机层用无水硫酸钠干燥3小时，减压回收溶剂，得橙色粘稠物，通过柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色油状物((s)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷)7.6g，收率81％，e.e.值为75％。
实施例4：
将n-甲基吗啉氮氧化物(16.2g，2.3equiv.，138mmol)、催化剂1(1.76g，0.04equiv.，2.4mmol)、二氯甲烷80ml以及乙醇30ml加入250ml三口圆底烧瓶中，加入3，4-二氟苯乙烯(8.4g，1.0equiv.，60.0mmol)，室温搅拌15分钟，然后冷却到-45℃，开始缓慢滴加45ml乙醇溶解的85％的间氯过氧苯甲酸(19.5g，1.6equiv.，96.0mmol)，大约半小时滴加完毕，保温搅拌8小时，用1.0mol/l的氢氧化钠溶液调ph为9左右，加入100ml二氯甲烷及15ml水进行萃取，有机层用无水硫酸钠干燥3小时，减压回收溶剂，得橙色粘稠物，通过柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色油状物((s)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷)7.9g，收率84％，e.e.值为85％。
实施例5：
将n-甲基吗啉氮氧化物(16.2g，2.3equiv.，138mmol)、催化剂1(3.52g，0.08equiv.，4.8mmol)、二氯甲烷80ml以及乙醇30ml加入250ml三口圆底烧瓶中，加入3，4-二氟苯乙烯(8.4g，1.0equiv.，60.0mmol)，室温搅拌15分钟，然后冷却到-45℃，开始缓慢滴加45ml乙醇溶解的85％的间氯过氧苯甲酸(19.5g，1.6equiv.，96.0mmol)，大约半小时滴加完毕，保温搅拌4小时，用1.0mol/l的氢氧化钠溶液调ph为9左右，加入100ml二氯甲烷及15ml水进行萃取，有机层用无水硫酸钠干燥3小时，减压回收溶剂，得橙色粘稠物，通过柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色油状物((s)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷)7.9g，收率84％，e.e.值为86％。
实施例6：
将n-甲基吗啉氮氧化物(16.2g，2.3equiv.，138mmol)、催化剂1(1.76g，0.04equiv.，2.4mmol)、二氯甲烷80ml以及乙醇30ml加入250ml三口圆底烧瓶中，加入3，4-二氟苯乙烯(8.4g，1.0equiv.，60.0mmol)，室温搅拌15分钟，然后冷却到-45℃，开始缓慢滴加45ml乙醇溶解的85％的间氯过氧苯甲酸(13.4g，1.1equiv.，66.0mmol)，大约半小时滴加完毕，保温搅拌4小时，用1.0mol/l的氢氧化钠溶液调ph为9左右，加入100ml二氯甲烷及15ml水进行萃取，有机层用无水硫酸钠干燥3小时，减压回收溶剂，得橙色粘稠物，通过柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色油状物((s)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷)5.7g，收率61％，e.e.值为86％。
实施例7：
将n-甲基吗啉氮氧化物(7.7g，1.1equiv.，66.0mmol)、催化剂1(1.76g，0.04equiv.，2.4mmol)、二氯甲烷80ml以及乙醇30ml加入250ml三口圆底烧瓶中，加入3，4-二氟苯乙烯(8.4g，1.0equiv.，60.0mmol)，室温搅拌15分钟，然后冷却到-45℃，开始缓慢滴加45ml乙醇溶解的85％的间氯过氧苯甲酸(19.5g，1.6equiv.，96.0mmol)，大约半小时滴加完毕，保温搅拌4小时，用1.0mol/l的氢氧化钠溶液调ph为9左右，加入100ml二氯甲烷及15ml水进行萃取，有机层用无水硫酸钠干燥3小时，减压回收溶剂，得橙色粘稠物，通过柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色油状物((s)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷)5.5g，收率59％，e.e.值为81％。
实施例8：
将n-甲基吗啉氮氧化物(16.2g，2.3equiv.，138mmol)、催化剂1(1.76g，0.04equiv.，2.4mmol)、二氯甲烷80ml以及乙醇30ml加入250ml三口圆底烧瓶中，加入3，4-二氟苯乙烯(8.4g，1.0equiv.，60.0mmol)，室温搅拌15分钟，然后冷却到0℃，开始缓慢滴加45ml乙醇溶解的85％的间氯过氧苯甲酸(19.5g，1.6equiv.，96.0mmol)，大约半小时滴加完毕，保温搅拌4小时，用1.0mol/l的氢氧化钠溶液调ph为9左右，加入100ml二氯甲烷及15ml水进行萃取，有机层用无水硫酸钠干燥3小时，减压回收溶剂，得橙色粘稠物，通过柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色油状物((s)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷)8.3g，收率89％，e.e.值为42％。
实施例9：
将n-甲基吗啉氮氧化物(16.2g，2.3equiv.，138mmol)、催化剂1(1.76g，0.04equiv.，2.4mmol)、二氯甲烷240ml以及乙醇30ml加入500ml三口圆底烧瓶中，加入3，4-二氟苯乙烯(8.4g，1.0equiv.，60.0mmol)，室温搅拌15分钟，然后冷却到-45℃，开始缓慢滴加45ml乙醇溶解的85％的间氯过氧苯甲酸(19.5g，1.6equiv.，96.0mmol)，大约半小时滴加完毕，保温搅拌4小时，用1.0mol/l的氢氧化钠溶液调ph为9左右，加入100ml二氯甲烷及15ml水进行萃取，有机层用无水硫酸钠干燥3小时，减压回收溶剂，得橙色粘稠物，通过柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色油状物((s)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷)7.6g，收率81％，e.e.值为86％。
实施例10：
将n-甲基吗啉氮氧化物(16.2g，2.3equiv.，138mmol)、催化剂1(0.44g，0.01equiv.，0.6mmol)、二氯甲烷80ml以及乙醇30ml加入250ml三口圆底烧瓶中，加入3，4-二氟苯乙烯(8.4g，1.0equiv.，60.0mmol)，室温搅拌15分钟，然后冷却到-45℃，开始缓慢滴加45ml乙醇溶解的85％的间氯过氧苯甲酸(19.5g，1.6equiv.，96.0mmol)，大约半小时滴加完毕，保温搅拌4小时，用1.0mol/l的氢氧化钠溶液调ph为9左右，加入100ml二氯甲烷及15ml水进行萃取，有机层用无水硫酸钠干燥3小时，减压回收溶剂，得橙色粘稠物，通过柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色油状物((s)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷)7.4g，收率79％，e.e.值为38％。
实施例11：
将催化剂1(1.76g，0.04equiv.，2.4mmol)、二氯甲烷80ml以及乙醇30ml加入250ml三口圆底烧瓶中，加入3，4-二氟苯乙烯(8.4g，1.0equiv.，60.0mmol)，室温搅拌15分钟，然后冷却到-45℃，开始缓慢滴加45ml乙醇溶解的85％的间氯过氧苯甲酸(19.5g，1.6equiv.，96.0mmol)，大约半小时滴加完毕，保温搅拌4小时用1.0mol/l的氢氧化钠溶液调ph为9左右，加入100ml二氯甲烷及15ml水进行萃取，有机层用无水硫酸钠干燥3小时，减压回收溶剂，得橙色粘稠物，通过柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色油状物((s)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷)6.7g，收率72％，e.e.值为70％。
实施例12：
将n-甲基吗啉氮氧化物(16.2g，2.3equiv.，138mmol)、催化剂1(0.88g，0.02equiv.，1.2mmol)、催化剂3(0.8g，0.02equiv.，1.2mmol)二氯甲烷80ml以及乙醇30ml加入250ml三口圆底烧瓶中，加入3，4-二氟苯乙烯(8.4g，1.0equiv.，60.0mmol)，室温搅拌15分钟，然后冷却到-45℃，开始缓慢滴加45ml乙醇溶解的85％的间氯过氧苯甲酸(19.5g，1.6equiv.，96.0mmol)，大约半小时滴加完毕，保温搅拌4小时，用1.0mol/l的氢氧化钠溶液调ph为9左右，加入100ml二氯甲烷及15ml水进行萃取，有机层用无水硫酸钠干燥3小时，减压回收溶剂，得橙色粘稠物，通过柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色油状物((s)-2-(3，4-二氟苯基)环氧乙烷)7.9g，收率84％，e.e.值为87％。