一种2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法与流程

本发明涉及有机化学技术领域，更具体地说，它涉及一种2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法。

背景技术：

2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的cas号为1053656-76-0，中文同义词为1-boc-2-氰基哌嗪，它的分子式为c10h17n3o2是一种重要的化工中间体，分子量为211.26，同时它的英文名称为：tert-butyl2-cyanopiperazine-1-carboxylate，其具体的化学结构式为：主要用在医药和有机合成面。

此化合物虽然市场有出售，但没有有效的合成方法报道，而本发明步骤简短的合成得到2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，且具有较高的收率和纯度，能应用于工业化的生产中。

技术实现要素：

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，不仅步骤简短，而且有较高收率和纯度，还满足了批量生产的要求。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：

步骤一，将n-boc-乙二胺加入到有机醇溶液中，搅拌混合，冰水浴控制反应釜内温不超过20℃，滴加2-氯丙烯腈，在28-32分钟滴完，滴完后升至室温，不断进行搅拌11-13小时，然后减压蒸掉有机醇溶液，得到中间体；

步骤二，将中间体溶于有机溶剂中，加入碱，加热回流7.5-8.5小时直至反应完全，然后降温至室温，过滤掉固体，并减压蒸馏掉有机溶剂，得到粗产品；

步骤三，将粗产品用甲基叔丁基醚打浆多次，减压蒸掉甲基叔丁基醚，得到2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯。

通过采用上述技术方案，首先将n-boc-乙二胺与2-氯丙烯腈在有机醇溶液的混合体系中反应得到中间体，然后再将中间体溶于有机溶剂中，并加入碱，加热回流且反应完全后，降温过滤掉固体，并减压蒸馏掉有机溶剂，得到粗产品；最后将粗产品用甲基叔丁基醚打浆多次，减压蒸掉甲基叔丁基醚，得到2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯。其中，步骤一到步骤四的总的化学反应方程式为：

上述反应不仅能够避免大量有害气体的产生，有利于实现绿色环保生产，还能得到较高收率和纯度的产品，而且还满足了批量生产的要求。

进一步优选为，在步骤一中，所述有机醇溶液为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种。

通过采用上述技术方案，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和叔丁醇的化学式中均含有羟基-oh的有机溶液，同时还具有良好的溶解性，能够将使得n-boc-乙二胺能够充分溶解，并使n-boc-乙二胺与2-氯丙烯腈充分接触反应，提升反应的有效性。

进一步优选为，在步骤二中，所述有机溶液为n,n-二甲基甲酰胺、乙腈和四氢呋喃中的一种。

通过采用上述技术方案，n,n-二甲基甲酰胺dmf，分子式为c3h7no，其化学结构式为dmf是一种极性惰性溶剂，它微有氯的气味，具有一定的吸湿性，且能与水、乙醇、氯仿和乙醚等多数有机溶剂混溶，微溶于苯。四氢呋喃是一类杂环有机化合物，它是最强的极性醚类之一，在化学反应和萃取时用做一种中等极性的溶剂，它是无色透明液体，其化学结构式为：乙腈又名甲基氰，无色液体，极易挥发，有类似于醚的特殊气味，有优良的溶剂性能，能溶解多种有机、无机和气体物质；由此采用上述n,n-二甲基甲酰胺、乙腈和四氢呋喃四种物质作为有机溶剂，有效提高了各组分之间的混合，增加了各组分之间反应的充分性。

进一步优选为，在步骤二中，所述碱为碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和氢化钠中的一种。

通过采用上述技术方案，碳酸钾k2co3能溶于水，且水溶液呈碱性，不溶于乙醇、丙酮和乙醚。而碳酸铯cs2co3是一种白色固体，极易溶于水，在空气中放置迅速吸湿，碳酸铯水溶液呈强碱性且可以和酸反应，产生相应的铯盐和水，并放出二氧化碳。

另外，甲醇钠ch3ona易溶于水，其水溶液呈碱性，能够用于医药工业、有机合成中用作缩合剂、化学试剂、食用油脂处理的催化剂等。而乙醇钠c2h5ona，它可与水混溶，且遇水后能够分解成为氢氧化钠和乙醇，因此其水溶液呈碱性。

此外，叔丁醇钠的分子量为96.1，其分子式为：c4h9nao，其化学结构式为：叔丁醇钾能够作为强碱广泛应有在化工、医药等邮寄合成中的缩合、重排和开环等反应中。而叔丁醇钾的分子式为：c4h9ko，它的化学结构式为：它是一种重要的有机碱，其碱性大于氢氧化钾，它能够作为一个良好的催化剂用于酯交换、缩合、重排强聚合、开环和重金属原酸酯的制作等。而氢化钠nah，它是一种无机盐，在有机合成中，氢化钠主要被用作强碱，其中氢化钠不溶于有机溶剂，溶于熔融金属钠，因此几乎所有与氢化钠有关的反应都于固体表面发生。

进一步优选为，所述步骤一中，n-boc-乙二胺和2-氯丙烯腈的重量比为(1.7-1.9):1；每1g的n-boc-乙二胺需要9.5-10.5ml的有机醇溶液。

进一步优选为，所述步骤一中，中间体和碱的重量比为(0.8-1.0):1；每1g的中间体需要2.5-3.5ml的有机溶剂。

通过采用上述技术方案，优选上述比例进行试验，不仅能够减少对原材料的浪费，而且还能适当提高2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的产率。

进一步优选为，所述步骤一中，有机醇溶液的减压蒸馏温度为45-50℃，真空度为0.9-1.0mpa。

进一步优选为，所述步骤二中，有机溶剂的减压蒸馏温度为85-90℃，真空度为0.9-1.0mpa。

进一步优选为，所述步骤三中，甲基叔丁基醚的蒸馏温度为45-50℃，真空度为0.8-1.0mpa。

通过采用上述技术方案，优选上述范围内的参数控制，不仅能够完全去除中间体中的机醇溶液、粗产品上的有机溶剂以及打浆用的甲基叔丁基醚，有利于得到纯度较高的2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯。

进一步优选为，所述步骤二具体设置为，将中间体溶于有机溶剂中，加入碱，在50-60℃下加热回流7.5-8.5小时直至反应完全，然后降温至室温，过滤掉固体，减压蒸馏掉有机溶剂，得到粗产品。

通过采用上述技术方案，在50-60℃下进行加热回流，有利于使有机溶剂中的中间体在碱的作用下充分反应，并得到产率较高、纯度较高的2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯。

综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)上述反应不仅能够避免大量有害气体的产生，有利于实现绿色环保生产，还能得到较高收率和纯度的产品，而且还满足了批量生产的要求，同时，其实验设备要求较低，整体具有良好的应用性；

(2)优化各成分或原材料的投入比例，不仅能够减少浪费，而且还能提高最后得到的2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的产率和纯度。

附图说明

图1为本发明中2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备工艺流程图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例，对本发明进行详细描述。

实施例1：一种2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，包括如下操作步骤：

步骤一，将72g的n-boc-乙二胺加入到720ml乙醇溶液中，搅拌混合，冰水浴控制反应釜内温不超过20℃，滴加40g的2-氯丙烯腈，在30分钟滴完，滴完后升至室温，不断进行搅拌12小时，然后减压蒸掉有乙醇，乙醇的减压蒸馏温度为45℃，真空度为0.9mpa，得到中间体；nmr：1hnmr(cdc13；300mhz)δppm5.16(1h,t),3.26(2h,m),2.89～3.05(4h,m),1.46(9h,s).

步骤二，将中间体溶于594ml乙腈中，加入碳酸钾220g，中间体和碳酸钾的重量比为0.9:1，在50℃下加热回流8小时直至反应完全，然后降温至室温，过滤掉固体，并减压蒸馏掉乙腈，乙腈的减压蒸馏温度为85℃，真空度为0.9mpa，得到粗产品；

步骤三，将粗产品用200ml的甲基叔丁基醚打浆三次，减压蒸掉甲基叔丁基醚，甲基叔丁基醚的蒸馏温度为45℃，真空度为0.8mpa，得到2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其整个反应的总的化学反应方程式为：

检测后得到的2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的产率为80.7％，纯度为98.2％。nmr：1hnmr(cdc13；300mhz)δppm4.75(1h,t),3.35(2h,m),2.95(2h,m),2.81(2h,m),1.43(9h,s)。

实施例2：一种2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，与实施例1的不同之处在于，包括如下操作步骤：

步骤一，将68g的n-boc-乙二胺加入到680ml乙醇溶液中，搅拌混合，冰水浴控制反应釜内温不超过20℃，滴加40g的2-氯丙烯腈，在30分钟滴完，滴完后升至室温，不断进行搅拌12小时，然后减压蒸掉有乙醇，乙醇的减压蒸馏温度为50℃，真空度为1.0mpa，得到中间体；nmr：1hnmr(cdc13；300mhz)δppm5.16(1h,t),3.26(2h,m),2.89～3.05(4h,m),1.46(9h,s).

步骤二，将中间体溶于560ml乙腈中，加入碳酸钾200g，中间体和碳酸钾的重量比为0.8:1，在60℃下加热回流8小时直至反应完全，然后降温至室温，过滤掉固体，并减压蒸馏掉乙腈，乙腈的减压蒸馏温度为90℃，真空度为1.0mpa，得到粗产品；

步骤三，将粗产品用200ml的甲基叔丁基醚打浆三次，减压蒸掉甲基叔丁基醚，甲基叔丁基醚的蒸馏温度为50℃，真空度为1.0mpa，得到2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯。检测后得到的2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的产率为80.9％，纯度为98.3％。nmr：1hnmr(cdc13；300mhz)δppm4.75(1h,t),3.35(2h,m),2.95(2h,m),2.81(2h,m),1.43(9h,s)。

实施例3：一种2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，与实施例1的不同之处在于，包括如下操作步骤：

步骤一，将76g的n-boc-乙二胺加入到760ml乙醇溶液中，搅拌混合，冰水浴控制反应釜内温不超过20℃，滴加40g的2-氯丙烯腈，在30分钟滴完，滴完后升至室温，不断进行搅拌12小时，然后减压蒸掉有乙醇，乙醇的减压蒸馏温度为47.5℃，真空度为0.95mpa，得到中间体；

步骤二，将中间体溶于600ml乙腈中，加入碳酸钾240g，中间体和碳酸钾的重量比为1:1，在55℃下加热回流8小时直至反应完全，然后降温至室温，过滤掉固体，并减压蒸馏掉乙腈，乙腈的减压蒸馏温度为87.5℃，真空度为0.95mpa，得到粗产品；

步骤三，将粗产品用200ml的甲基叔丁基醚打浆三次，减压蒸掉甲基叔丁基醚，甲基叔丁基醚的蒸馏温度为47.5℃，真空度为0.9mpa，得到2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯。检测后得到的2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的产率为81.1％，纯度为98.1％。nmr：1hnmr(cdc13；300mhz)δppm4.75(1h,t),3.35(2h,m),2.95(2h,m),2.81(2h,m),1.43(9h,s)。

实施例4：一种2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤一设置为，将72g的n-boc-乙二胺加入到720ml叔丁醇溶液中，搅拌混合，冰水浴控制反应釜内温不超过20℃，滴加40g的2-氯丙烯腈，在30分钟滴完，滴完后升至室温，不断进行搅拌12小时，然后减压蒸掉有叔丁醇，叔丁醇的减压蒸馏温度为45℃，真空度为0.9mpa，得到中间体。检测后得到的2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的产率为80.8％，纯度为98.3％。nmr：1hnmr(cdc13；300mhz)δppm4.75(1h,t),3.35(2h,m),2.95(2h,m),2.81(2h,m),1.43(9h,s)。

实施例5：一种2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤一设置为，将72g的n-boc-乙二胺加入到720ml异丙醇溶液中，搅拌混合，冰水浴控制反应釜内温不超过20℃，滴加40g的2-氯丙烯腈，在30分钟滴完，滴完后升至室温，不断进行搅拌12小时，然后减压蒸掉有异丙醇，异丙醇的减压蒸馏温度为45℃，真空度为0.9mpa，得到中间体。检测后得到的2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的产率为81.0％，纯度为98.2％。nmr：1hnmr(cdc13；300mhz)δppm4.75(1h,t),3.35(2h,m),2.95(2h,m),2.81(2h,m),1.43(9h,s)。

实施例6：一种2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤一设置为，将72g的n-boc-乙二胺加入到720ml正丙醇溶液中，搅拌混合，冰水浴控制反应釜内温不超过20℃，滴加40g的2-氯丙烯腈，在30分钟滴完，滴完后升至室温，不断进行搅拌12小时，然后减压蒸掉有正丙醇，正丙醇的减压蒸馏温度为45℃，真空度为0.9mpa，得到中间体。检测后得到的2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的产率为80.7％，纯度为98.4％。nmr：1hnmr(cdc13；300mhz)δppm4.75(1h,t),3.35(2h,m),2.95(2h,m),2.81(2h,m),1.43(9h,s)。

实施例7：一种2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤二具体设置为，将中间体溶于594mln,n-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾220g，中间体和碳酸钾的重量比为0.9:1，在50℃下加热回流8小时直至反应完全，然后降温至室温，过滤掉固体，并减压蒸馏掉n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基甲酰胺的减压蒸馏温度为85℃，真空度为0.9mpa，得到粗产品。检测后得到的2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的产率为81.1％，纯度为98.2％。nmr：1hnmr(cdc13；300mhz)δppm4.75(1h,t),3.35(2h,m),2.95(2h,m),2.81(2h,m),1.43(9h,s)。

实施例8：一种2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤二具体设置为，将中间体溶于594ml四氢呋喃中，加入碳酸钾220g，中间体和碳酸钾的重量比为0.9:1，在50℃下加热回流8小时直至反应完全，然后降温至室温，过滤掉固体，并减压蒸馏掉四氢呋喃，四氢呋喃的减压蒸馏温度为85℃，真空度为0.9mpa，得到粗产品。检测后得到的2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的产率为80.9％，纯度为98.1％。nmr：1hnmr(cdc13；300mhz)δppm4.75(1h,t),3.35(2h,m),2.95(2h,m),2.81(2h,m),1.43(9h,s)。

实施例9：一种2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤二具体设置为，将中间体溶于594ml乙腈中，加入甲醇钠220g，中间体和甲醇钠的重量比为0.9:1，在50℃下加热回流8小时直至反应完全，然后降温至室温，过滤掉固体，并减压蒸馏掉乙腈，乙腈的减压蒸馏温度为85℃，真空度为0.9mpa，得到粗产品。检测后得到的2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的产率为80.9％，纯度为98.2％。nmr：1hnmr(cdc13；300mhz)δppm4.75(1h,t),3.35(2h,m),2.95(2h,m),2.81(2h,m),1.43(9h,s)。

实施例10：一种2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤二具体设置为，将中间体溶于594ml乙腈中，加入甲醇钠220g，中间体和甲醇钠的重量比为0.9:1，在50℃下加热回流8小时直至反应完全，然后降温至室温，过滤掉固体，并减压蒸馏掉乙腈，乙腈的减压蒸馏温度为85℃，真空度为0.9mpa，得到粗产品。检测后得到的2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的产率为80.6％，纯度为98.2％。nmr：1hnmr(cdc13；300mhz)δppm4.75(1h,t),3.35(2h,m),2.95(2h,m),2.81(2h,m),1.43(9h,s)。

实施例11：一种2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤二具体设置为，将中间体溶于594ml乙腈中，加入氢化钠220g，中间体和氢化钠的重量比为0.9:1，在50℃下加热回流8小时直至反应完全，然后降温至室温，过滤掉固体，并减压蒸馏掉乙腈，乙腈的减压蒸馏温度为85℃，真空度为0.9mpa，得到粗产品。检测后得到的2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的产率为81.1％，纯度为98.4％。nmr：1hnmr(cdc13；300mhz)δppm4.75(1h,t),3.35(2h,m),2.95(2h,m),2.81(2h,m),1.43(9h,s)。

实施例12：一种2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法，与实施例1的不同之处在于，步骤二具体设置为，将中间体溶于594ml乙腈中，加入碳酸铯220g，中间体和碳酸铯的重量比为0.9:1，在50℃下加热回流8小时直至反应完全，然后降温至室温，过滤掉固体，并减压蒸馏掉乙腈，乙腈的减压蒸馏温度为85℃，真空度为0.9mpa，得到粗产品。检测后得到的2-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的产率为80.8％，纯度为98.2％。nmr：1hnmr(cdc13；300mhz)δppm4.75(1h,t),3.35(2h,m),2.95(2h,m),2.81(2h,m),1.43(9h,s)。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。