乙胺嗪晶型α及其制备方法与流程

本发明涉及乙胺嗪晶型α及其制备方法。

背景技术：

乙胺嗪即1-二乙胺基甲酰基-4-甲基哌嗪，是合成抗寄生虫病药——枸橼酸乙胺嗪的关键中间体。

de923967c公开了乙胺嗪的结晶方法，用低沸点石油醚作为重结晶溶剂，乙胺嗪熔点为49-50℃，收率为62％。

su1031963a1公开了乙胺嗪的结晶方法，使用丙酮作为重结晶溶剂，乙胺嗪熔点约为51-52℃。

目前，现有技术制备得到的乙胺嗪产品收率及纯度较低，稳定性较差。

因此，现在急需开发出一种收率和纯度更高，稳定性更好的乙胺嗪晶体。

技术实现要素：

为了解决上述技术问题，本发明提供了乙胺嗪晶型α及其制备方法。

本发明首先提供了乙胺嗪晶型α，所述晶型的x射线粉末衍射中，2θ衍射角度在8.5±0.2°、12.7±0.2°、12.9±0.2°、13.2±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、20.3±0.2°、25.8±0.2°、26.4±0.2°处有特征峰。

进一步地，所述x射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在14.0±0.2°、17.9±0.2°、18.9±0.2°、22.0±0.2°、23.2±0.2°、23.9±0.2°、25.5±0.2°、28.5±0.2°处有特征峰。

进一步地，该晶型的x射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：

进一步地，该晶型的熔点为49-50℃。

本发明还提供了制备乙胺嗪晶型α的方法，它包括以下步骤：

(1)将乙胺嗪溶解于有机溶剂中，所述有机溶剂不选自石油醚或丙酮中的任一种或其组合；

(2)于-20～20℃结晶；

(3)分离出晶体，干燥即得。

进一步地，步骤(1)中的溶解过程中，温度为10℃至溶剂的回流温度。

进一步地，步骤(1)中，所述溶剂选自正戊烷、正己烷、正庚烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、丙醚、甲乙醚、异丙醚、甲基异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、1,4-二氧六环、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、乙腈中的任一种或其组合；

进一步地，所述溶剂与乙胺嗪的体积重量比为0.5～5ml/g。

试验结果证明，本发明制备得到的乙胺嗪晶型α比现有的乙胺嗪晶型具有更高的纯度以及更好的稳定性。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1为本发明乙胺嗪晶型α的xrpd图。

图2为对比例1中乙胺嗪对照晶型的xrpd图。

具体实施方式

实施例1、本发明晶型α的制备

取10.0g乙胺嗪粗品加入到50ml环己烷中，加热搅拌溶清。降温至-20℃析晶。过滤，固体于35℃真空干燥，得到8.4g乙胺嗪晶型α。收率84.0％，化学纯度99.98％，xrpd图谱如图1所示，xrpd数据如表1所示。

表1本发明乙胺嗪晶型α的xrpd数据

实施例2、本发明晶型α的制备

取15.5g乙胺嗪粗品加入8ml甲基叔丁基醚中，加热搅拌溶清。降温至-10℃，析晶。过滤，固体于30℃真空干燥，得到12.8g乙胺嗪晶型α。收率82.6％，化学纯度99.96％。

实施例3、本发明晶型α的制备

取20.4g乙胺嗪粗品加入到50ml甲基异丙基酮中，加热搅拌溶清。降温至10℃，析晶。过滤，固体于25℃真空干燥，得到16.4g乙胺嗪晶型α。收率80.4％，化学纯度99.97％。

实施例4、本发明晶型α的制备

取27.6g乙胺嗪粗品加入到30ml乙酸乙酯中，加热搅拌溶清。降温至0℃，析晶。过滤，固体于20℃真空干燥，得到22.6g乙胺嗪晶型α。收率81.9％，化学纯度99.99％。

以下通过试验例的方式来具体说明本发明的有益效果。

对比例1

取将10.0g乙胺嗪粗品用石油醚重结晶，得到6.7g乙胺嗪对照晶型，熔点48-50℃。收率67.0％，化学纯度99.55％(参考de923967c)，其xrpd图谱如图2所示，xrpd数据如表2所示。

表2乙胺嗪对照晶型的xrpd数据

试验例1、晶型的稳定性评价

1)实验材料

实施例4制备的乙胺嗪晶型α；对比例制备的乙胺嗪晶型。

2)实验方法与结果

试验方法参见《中国药典(2015)》第四部9001《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》。

影响因素试验：

①高温试验：取乙胺嗪对照晶型以及实施例4乙胺嗪晶型α，于40℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0天样品进行比较(hplc法)，试验结果见表3。

②强光照射试验：取乙胺嗪对照晶型以及实施例4乙胺嗪晶型α，于照度为(4500±500)lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0天样品进行比较(hplc法)，试验结果见表3。

表3乙胺嗪晶型影响因素试验结果

加速试验：

将制得的乙胺嗪对照晶型以及实施例4乙胺嗪晶型α在恒温恒湿箱中进行6个月的加速试验。试验条件是：(25±2)℃/rh(60±5)％，分别于0、1、2、3、6个月取样，进行化学纯度和杂质检验(hplc法)，结果见表4。

表4乙胺嗪晶型加速试验结果

从表3和表4可知，本发明乙胺嗪晶型α的稳定性比对照晶型好，特别是在光照条件下，本发明乙胺嗪晶型α的稳定性与对照晶型相比有明显的提高。

综上，本发明制备得到了纯度更高，稳定性更好的乙胺嗪新晶型。