本发明属于化学合成领域，更具体而言，涉及一种王浆酸的制备方法。
背景技术：
王浆酸是蜂王浆的主要有机成分，其含量是衡量蜂王浆质量的主要指标之一，化学名(e)-10-羟基-2-癸烯酸，简称10-hda。因其具有抗菌、抗癌、抗辐射以及强壮机体等多种生理功能，所以引起化学、生物及医学领域工作者重视。目前，蜂王浆及其制品已成为国内外市场上的畅销品，王浆酸虽可由蜂王浆中提取得到，但用合成法制备的产品纯度高，质量更易于保证。国内外已发表的合成路线较多，但从实用的观点来看，许多路线要么是工艺流程太长，产率过低，要么是合成条件苛刻，都没有工业生产价值。1992年，全哲山等(“10-羟基-2-癸烯酸的合成”，《延边医学院学报》第1期，1992，19～20。)以1,8-辛二酸为原料经lialh4还原得到1,8-辛二醇，再用ag2co3选择性氧化得8-羟基辛醛，最后用乙酸酐乙酰化，与丙二酸缩合，水解得到目的化合物10-羟基-2-癸烯酸，虽然收率高，路线短，反应条件温和，但该方法中用到价格昂贵的ag2co3，不适宜工业化生产。
2007年，李全等(“王浆酸的合成”，《化学世界》，第5期，2007，294～297。)以1,6-己二醇为原料，经单溴代、三氧化铬吡啶盐酸盐(pcc)氧化成醛、保护醛基、格式试剂与环氧乙烷反应以增加两碳成醇、去保护与丙二酸发生kaoevenaglel反应而合成王浆酸。虽然该路线具有原料易得，各步反应条件温和、分离简单、产率高的优点，但该法反应路线过长，操作复杂，且pcc氧化存在重金属铬污染，不能循环利用。
中国专利申请cn1280121a以油酸为起始原料来合成王浆酸，由油酸经若干步制备中间体8-羟基辛醛，8-羟基辛醛与丙二酸发生kaoevenaglel反应而合成王浆酸。其工艺过程比较复杂，不适合工业化生产。
中国专利申请cn101570482a以ω-氯辛醇为原料，经乙酰化、氧化-wittig磷酸酯反应，水解、酸化，精制处理。该工艺制备过程相对简单，但氧化用到pcc，该氧化剂不能回收循环使用且存在重金属污染。
中国专利申请cn101747181a以1,1-二烷氧基-6-己基卤化镁为原料通过四步反应得到王浆酸，该工艺过程中用到的格氏试剂不稳定，对反应条件要求高，因此也不适合工业化生产。
中国专利申请cn102010308a公开了一种合成王浆酸的中间体8-羟基辛醛的制备方法，以1,8-辛二醇为起始原料，将其吸附于载体上，随后于溶剂中，在2,2,6,6-四甲基哌啶-氮氧化物(简称：tempo)催化下，与次氯酸盐反应，然后从反应产物中收集8-羟基辛醛。该方法缺点在于8-羟基辛醛可以分子内可以形成半缩醛结构阻碍下一步的反应进行，同时所使用的催化剂tempo不能循环使用。另外，本发明人以1,8-辛二醇为起始原料，采用上述方法利用次氯酸盐单边氧化制备8-羟基辛醛，反应中副产物较多，产率仅在40％左右，而没有该专利申请报道的产率98～100％之高。
中国专利申请cn102267893a以1,8-辛二醇为起始原料，经单酰化反应、tempo氧化反应与磷酰基乙酸三乙酯进行witting-horner反应，最后经水解、酸化后得到王浆酸。该方法的路线虽然比较简单和总收率高的特点，但需要用到离子液体催化，生产成本较高。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备工艺简便、反应条件温和、成本低、产品得率高的王浆酸的制备方法，以克服现有技术中存在的上述缺陷。
根据本发明，本发明提供的王浆酸的制备方法是以丙炔酸甲酯和7-溴庚醇为起始原料，包括如下步骤：
步骤1：在溶剂中，在强碱氨基钠作用下，丙炔酸甲酯的端基氢原子被拔除生成丙炔酸甲酯炔负离子亲核试剂，该亲核试剂与7-溴庚醇发生亲核取代反应，得到化合物ii即10-羟基-2-癸炔酸甲酯，其中丙炔酸甲酯与氨基钠及7-溴庚醇的摩尔比为1:1:1～1:3:2.0，该反应式如下：
步骤2：在液氨溶剂中，步骤1所得到的化合物ii，利用金属钠进行反式还原，得到化合物iii即(e)-10-羟基-2-癸烯酸甲酯，其反应式如下：
步骤3：步骤2得到的化合物iii在碱作用下水解，而后酸化，得到目标产物王浆酸，其反应式如下：
下面更具体地描述本发明的王浆酸的制备方法。
在所述步骤1中，丙炔酸甲酯先与氨基钠反应生成丙炔酸甲酯炔负离子，再与7-溴庚醇发生亲核取代反应得10-羟基-2-癸炔酸甲酯，丙炔酸甲酯与氨基钠和7-溴庚醇的摩尔比为1:1:1～1:3:2，优选为1:1:1～1:1.5:1.5，最优选为1:1.05:1.05。所述7-溴庚醇加入方式为滴加。
所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈、乙醚或甲乙醚，且优选为四氢呋喃；
该亲核取代反应优选在室温下反应1～10h，且优选2～3h；采用tlc检测反应进行程度(展开剂为石油醚/乙酸乙酯(体积比1:1),ii化合物的rf约＝0.4)。在反应完毕后，真空除去溶剂，剩余物用二氯甲烷、乙醚或氯仿溶解，水洗后该有机层用无水mgso4或na2so4干燥，过滤，滤液蒸去溶剂得淡黄色油状液体通式ii化合物。
在所述步骤2中，所述化合物ii在液氨溶剂中和金属钠反应制备化合物iii，化合物ii和金属钠的摩尔比为1:2～1:3，优选1:2.05～1:2.5，且最优选为1:2.1；
所述反应在-50～40℃下反应0.5-9h，且优选为1-2h；采用tlc检测反应进行程度(展开剂为石油醚/乙酸乙酯(按体积比1:1)，化合物iii的rf约＝0.5)。在反应完毕后，除去液氨，剩余物加入乙酸乙酯并用水洗和分液，有机相干燥后再除去溶剂后得淡黄色油状液体(e)-10-羟基-2-癸烯酸甲酯。
在所述步骤3中化合物iii与20wt％naoh水溶液按摩尔比1:1.2混合，室温搅拌反应3～5h；采用tlc检测反应进程；反应完毕后，在冰浴下逐滴加入浓盐酸、浓硫酸或醋酸调节溶液的ph值3～4，0～5℃冷却结晶，过滤得淡黄色固体，石油醚和乙醚(体积比1:1)重结晶得白色固体王浆酸。
综上所述，本发明具有如下优点：反应路线短和总产率高的特点；所有中间体的纯度高不需要纯化直接进行下一步反应；
因此，本发明王浆酸制备方法，该技术路线具有路线短、操作简便，易于工业化生产的特点，是一种非常经济、简便的合成王浆酸的方法。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步更详细的描述，但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1
在100ml单口瓶中加入8.4克(0.1mol)丙炔酸甲酯，30ml干燥的四氢呋喃和4.5g克(0.115mol)氨基钠，混合物在室温下搅拌15分钟左右，然后滴加7-溴庚醇21.34克(0.11mol)，0.5h滴加完毕后继续反应3.0h。反应完毕后，真空除去四氢呋喃后，剩余物用二氯甲烷溶解后，水洗，分出有机相，无水mgso4干燥，过滤，滤液蒸去溶剂得淡黄色油状液体产物ii化合物19.2克，产率97％。
1hnmr(cdcl3,δ(ppm),tms):δ1.26-1.44(m,8h),1.49-1.58(m,2h),2.46(t,2h),3.62(t,2h),3.68(s，3h)4.08(s,br,1h)。
在-40℃的100ml单口烧瓶中通入液氨20毫升，然后加金属钠2.4克(0.104mol)，再加入9.9克(0.05mol)上述制备的化合物ii，低温搅拌反应2h。反应完毕后过滤除去液氨，剩余物加入30毫升乙酸乙酯并用水洗、分液，有机相干燥再除去溶剂后得淡黄色油状液体iii化合物9.6克，产率98％。
1hnmr(cdcl3,δ(ppm),tms):δ1.26-1.44(m,8h),1.49-1.58(m,2h),2.46(t,2h),3.57(t,2h),3.68(s，3h)4.06(s,br,1h),5.85(s,1h),6.88(s,1h)。
在100ml单口烧瓶中加入9.6克(0.049mol)上述制备的化合物iii、11.9ml20wt％naoh(0.073mol)，常温搅拌反应4h；反应完毕后，混合物在冰浴下逐滴加入浓盐酸，调节溶液ph值3～4，放入冰箱过夜结晶，过滤，得粗品，粗品用体积比为1:1石油醚和乙醚混合溶剂重结晶，得白色固体王浆酸8.75克，产率96％。
熔点：64～65℃。1hnmr(cdcl3,δ(ppm),tms):δ1.33-1.58(m,10h),2.21(q,2h),3.65(t,2h),5.81(d,1h),6.34～6.82(s,br,2h),7.06(dt,1h)。
实施例2
在100ml单口瓶中加入8.4克(0.1mol)丙炔酸甲酯，30ml干燥的四氢呋喃和4.1g克(0.105mol)氨基钠，混合物在室温下搅拌15分钟左右，然后滴加7-溴庚醇20.37克(0.105mol)，0.5h滴加完毕后继续反应3.0h。反应完毕后，真空除去四氢呋喃后，剩余物用二氯甲烷溶解后，水洗，分出有机相，无水mgso4干燥，过滤，滤液蒸去溶剂得淡黄色油状液体产物ii化合物19.1克，产率96.5％。
在-40℃的100ml单口烧瓶中通入液氨20毫升，然后加金属钠2.5克(0.108mol)，再加入9.9克(0.05mol)上述制备的化合物ii，低温搅拌反应2h。反应完毕后过滤除去液氨，剩余物加入30毫升乙酸乙酯并用水洗、分液，有机相干燥再除去溶剂后得淡黄色油状液体iii化合物9.7克，产率99％。
在100ml单口烧瓶中加入9.6克(0.049mol)上述制备的化合物iii、12.9ml20wt％naoh(0.079mol)，常温搅拌反应4h；反应完毕后，混合物在冰浴下逐滴加入浓盐酸，调节溶液ph值3～4，放入冰箱过夜结晶，过滤，得粗品，粗品用体积比为1:1石油醚和乙醚混合溶剂重结晶，得白色固体王浆酸8.84克，产率97％。
实施例3
在250ml三口瓶中加入25.2克(0.3mol)丙炔酸甲酯，100ml干燥的四氢呋喃和12.3g克(0.315mol)氨基钠，混合物在室温下搅拌30分钟左右，然后滴加7-溴庚醇63.15克(0.326mol)，1.0h滴加完毕后继续反应3.5h。反应完毕后，真空除去四氢呋喃后，剩余物用二氯甲烷溶解后，水洗，分出有机相，无水mgso4干燥，过滤，滤液蒸去溶剂得淡黄色油状液体产物ii化合物57.5克，产率96.8％。
在-40℃的2050ml单口烧瓶中通入液氨100毫升，然后加金属钠10.3克(0.445mol)，再加入40.2克(0.203mol)上述制备的化合物ii，低温搅拌反应2.5h。反应完毕后过滤除去液氨，剩余物加入100毫升乙酸乙酯并用水洗、分液，有机相干燥再除去溶剂后得淡黄色油状液体iii化合物40.0克，产率98.5％。
在250ml单口烧瓶中加入25克(0.125mol)上述制备的化合物iii、24.5ml20wt％naoh(0.15mol)，常温搅拌反应4.2h；反应完毕后，混合物在冰浴下逐滴加入浓盐酸，调节溶液ph值3～4，放入冰箱过夜结晶，过滤，得粗品，粗品用体积比为1:1石油醚和乙醚混合溶剂重结晶，得白色固体王浆酸22.6克，产率97％。
实施例4
在250ml三口瓶中加入25.2克(0.3mol)丙炔酸甲酯，100ml干燥的乙醚和12.3g克(0.315mol)氨基钠，混合物在室温下搅拌40分钟左右，然后滴加7-溴庚醇63.15克(0.326mol)，1.0h滴加完毕后继续反应3.5h。反应完毕后，先水洗，再分出有机相，无水mgso4干燥，过滤，滤液蒸去溶剂得淡黄色油状液体产物ii化合物56.4克，产率95％。
制备王浆酸的后面步骤与实施例3相同。
实施例5
化合物ii的制备过程与实施例2相同。
在-40℃的100ml单口烧瓶中通入液氨20毫升，然后加金属钠2.7克(0.117mol)，再加入9.9克(0.05mol)上述制备的化合物ii，低温搅拌反应1.65h。反应完毕后过滤除去液氨，剩余物加入30毫升乙酸乙酯并用水洗、分液，有机相干燥再除去溶剂后得淡黄色油状液体iii化合物9.8克，产率98％。
制备王浆酸的后面步骤与实施例2相同。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。