一种烯基偕二氟亚甲基化合物及其制备方法与流程

本发明涉及一种烯基偕二氟亚甲基化合物及其制备方法，属于医药中间体及有机合成技术领域。

背景技术：

在有机分子中引入氟原子，往往能改善化合物的脂溶性及生物活性。迄今为止，有20%的有机药物分子、30%的农用有机物中含有氟原子。同时，二氟亚甲基（CF2）是一种非常有趣的含氟结构单元，被广泛用于医药、农药和功能材料等领域。

在各种偕二氟亚甲基基团中，烯基偕二氟亚甲基（CF2CH = CH2）由于其碳碳双键的多功能性和能进一步的转化，具有较高的潜在应用价值，是一种重要的含氟片段。然而，获得这种结构的合成方法非常有限，主要集中在基于卤化物的交叉偶联的开发方法上和自由基策略，即通过偕二氟烷基构建乙烯基C（sp²）-CF2键的烯烃的偕二氟烷基化。而通过直接的偕二氟化合物合成的高效方法很少，仅限于3,3-二氟烯丙基硼酸酯的醛、酮或酰亚胺的亲核性偕二氟化烯化反应，这些反应均是由三氟甲基取代的烯烃通过金属催化的偶联反应得到。此外，也有研究人员通过Pd催化的交叉偶联反应，实现了高度区域选择性的有机硼化物的偕二氟甲化反应。尽管取得了所有这些成就，但是开发一种直接掺入偕二氟烯丙基以构建易于转化的化合物的方法，仍然是非常需要的并且是具有挑战性的任务。本发明提供一种直接往重氮化合物中引入烯基偕二氟亚甲基的方法以构建易于转化的烯基偕二氟亚甲基化合物。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种烯基偕二氟亚甲基化合物的制备，其结构式为：

其中，R¹选自烷基、环烷基、苯基、苄基、烷基苯、烷氧基苯、卤代苯基、多环芳基、杂环基。R²选自烷基、烷氧基、环烷基、苯基、烷基苯、烷氧基苯、卤代苯基、多环芳基或杂环基以及其他不饱和烃基。R³、R⁴选自烷基、烷氧基、环烷基、苯基、烷基苯、烷氧基苯、卤代苯基、多环芳基、酯基、杂环基或醚基以及其他烃基。

优选的，本发明所述不饱和烃基为芳基、烯基、杂芳基或炔基。

本发明的另一目的在于提供所述烯基偕二氟亚甲基化合物的制备方法，具体包括以下步骤：

（1）依次在惰性氛围下将3,3-二氟烯丙基硫醚、重氮化合物、催化剂、溶剂按摩尔比为1:(1~3):(0.005~0.02):(10~100)的比例加入到反应器中，在室温下反应10分钟-2小时即生成混合产物。

（2）通过减压浓缩得粗产品，再用乙酸乙酯、石油醚混合溶剂为淋洗液进行柱层析（300-400目硅胶）分离提纯即得烯基偕二氟亚甲基化合物产品。

优选的，本发明所述催化剂为Ag2CO3、Pd2(dba)3、Rh2(OAc)4、CuI、Ru(PPh3)3Cl、PdCl2、Ag2O中的一种。

优选的，本发明所述溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、甲苯(PhMe)、乙腈(MeCN)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、水(H2O)中的一种。

本发明所述3,3-二氟烯丙基硫醚化合物的通式如下：；所述重氮化合物通式如下：；其中，R¹选自烷基、环烷基、苯基、苄基、烷基苯、烷氧基苯、卤代苯基、多环芳基、杂环基；R²选自烷基、烷氧基、环烷基、苯基、烷基苯、烷氧基苯、卤代苯基、多环芳基、杂环基或卤素以及其他不饱和烃基；R³、R⁴选自烷基、烷氧基、环烷基、苯基、烷基苯、烷氧基苯、卤代苯基、多环芳基、酯基、杂环基、醚基或卤素以及其他烃基。

本发明的有益效果为：本发明所述方法以易得的3,3-二氟烯丙基硫醚化合物和重氮化合物为起始原料，通过[2,3]-σ重排反应高效地获得烯基偕二氟亚甲基化合物，所合成的化合物同时含有烯丙基、硫醚和二氟结构单元，其中的烯丙基与硫醚结构单元可进行多种转化，而氟原子具有重要药效意义，亦为药物的合成与修饰提供一种新方法和新目标。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明保护范围不局限于所述内容。

实施例1

4-溴-3,3-二氟-2-苯基-2-苯硫基戊-4-烯酸甲酯（3a）的合成，具体包括以下步骤：

（1）按2-溴-3,3-二氟烯丙基苯基硫醚（1a）、2-二氮杂-2-苯基乙酸甲酯（2a）、Rh2(OAc)4、1,2-二氯乙烷(DCE)的摩尔比为1:1.2:0.01:10的比例，依次在N2氛围下将1 mmol 2-溴-3,3-二氟烯丙基苯基硫醚、1.2 mmol 2-二氮杂-2-苯基乙酸甲酯、0.01 mmol Rh2(OAc)4、10 mmol 1,2-二氯乙烷(DCE)加入到反应器中，在室温下反应10分钟。

（2）所得混合产物通过减压浓缩除去溶剂得粗产品，再以乙酸乙酯/石油醚1:20（体积比）为淋洗液进行柱层析（300-400目硅胶）提纯即得355 mg产品4-溴-3,3-二氟-2-苯基-2-苯硫基戊-4-烯酸甲酯3a，收率为86%，反应方程式如下：

产物核磁共振谱表征数据如下：¹H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 – 7.15 (m, 1H), 7.08 – 7.01 (m, 2H), 6.97 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.24 (s, 2H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 167.26, 137.31, 134.42, 130.04, 130.01, 129.86, 128.74, 128.62, 127.95, 127.13 (t, J = 5.9 Hz), 122.78 (t, J = 32.4 Hz), 118.20 (dd, J = 260.6, 258.0 Hz), 70.20 (t, J = 25.1 Hz), 52.53; ¹⁹F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -89.51 (d, J = 244.8 Hz, 1F), -90.69 (d, J = 244.8 Hz, 1F)。

实施例2

4-溴-3,3-二氟-2-苯硫基-2-对甲苯基戊-4-烯酸甲酯（3b）的合成，具体包括以下步骤：

（1）按2-溴-3,3-二氟烯丙基苯硫醚（1a）、2-二氮杂-2-对甲苯基乙酸甲酯（2b）、Pd2(dba)3、二氯甲烷(DCM)的摩尔比为1:1:0.005:50的比例，依次在N2氛围下将1 mmol 2-溴-3,3-二氟烯丙基苯硫醚、1.2 mmol 2-二氮杂-2-对甲苯基乙酸甲酯、0.01 mmol Pd2(dba)3、10 mmol 二氯甲烷(DCM)加入到反应器中，在室温下反应1小时。

（2）所得混合产物通过减压浓缩除去溶剂得粗产品，再以乙酸乙酯/石油醚1:20（体积比）为淋洗液进行柱层析（300-400目硅胶）提纯即得333mg产品4-溴-3,3-二氟-2-苯硫基-2-对甲苯基戊-4-烯酸甲酯3b，收率为78%，反应方程式如下：

产物核磁共振谱表征数据如下： ¹H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 – 7.31 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 10.7, 4.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 167.49, 138.81, 137.37, 131.49, 130.29, 130.07, 129.79, 128.74, 128.69, 127.13 (t, J = 5.9 Hz), 122.98 (t, J= 32.4 Hz), 118.30 (dd, J = 260.4, 257.8 Hz), 70.05 (t, J = 25.2 Hz), 52.57, 21.24; ¹⁹F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -89.51 (d, J = 244.8 Hz, 1F), -90.69 (d, J = 244.8 Hz, 1F)。

实施例3

4-溴-3,3-二氟-2-苯基-2-苯硫基戊-4-烯酸乙酯（3c）的合成，具体包括以下步骤：

（1）按2-溴-3,3-二氟烯丙基苯硫醚（1a）、2-二氮杂-2-苯基乙酸乙酯（2c）、Ag2CO3、甲苯(PhMe)的摩尔比为1:3:0.02:100的比例，依次在N2氛围下将1 mmol 2-溴-3,3-二氟烯丙基苯硫醚、1.2 mmol 2-二氮杂-2-苯基乙酸乙酯、0.01 mmol Ag2CO3、10 mmol甲苯(PhMe)加入到反应器中，在室温下反应2小时。

（2）所得混合产物通过减压浓缩除去溶剂得粗产品，再以乙酸乙酯/石油醚1:20（体积比）为淋洗液进行柱层析（300-400目硅胶）提纯即得362 mg产品4-溴-3,3-二氟-2-苯基-2-苯硫基戊-4-烯酸乙酯3c，收率为85%，反应方程式如下：

产物核磁共振谱表征数据如下： ¹H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.54 – 7.46 (m, 4H), 7.36 – 7.30 (m, 4H), 7.27 – 7.23 (m, 2H), 6.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J = 14.3, 9.0, 5.4 Hz, 1H), 3.99 – 3.92 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 167.02, 137.25, 134.70, 130.35, 130.05, 129.95, 128.72, 128.63, 127.95, 127.07 (t, J = 5.9 Hz), 123.07 (t, J = 32.4 Hz), 118.28 (dd, J = 260.5, 257.9 Hz), 70.12 (t, J = 25.1 Hz), 62.23, 13.76; ¹⁹F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -89.03 (d, J = 245.6 Hz, 1F), -90.44 (d, J = 245.5 Hz, 1F)。

实施例4

4-溴-3,3-二氟-2-苯基-2-苯硫基戊-4-烯酸叔丁酯（3d）的合成，具体包括以下步骤：

（1）按2-溴-3,3-二氟烯丙基苯硫醚（1a）、2-重氮基-2-苯基乙酸叔丁酯（2d）、Ru(PPh3)3Cl、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的摩尔比为1:1.2:0.01:10的比例，依次在N2氛围下将1mmol 2-溴-3,3-二氟烯丙基苯硫醚、1.2 mmol 2-重氮基-2-苯基乙酸叔丁酯、0.01 mmol Ru(PPh3)3Cl、10 mmol N,N-二甲基甲酰胺(DMF)加入到反应器中，在室温下反应0.5小时。

（2）所得混合产物通过减压浓缩除去溶剂得粗产品，再以乙酸乙酯/石油醚1:10（体积比）为淋洗液进行柱层析（300-400目硅胶）提纯即得382 mg产品4-溴-3,3-二氟-2-苯基-2-苯硫基戊-4-烯酸叔丁酯3d，收率为84%，反应方程式如下：

产物核磁共振谱表征数据如下： ¹H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.52 (dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 2H), 7.49 – 7.44 (m, 2H), 7.34 – 7.26 (m, 4H), 7.20 (dd, J = 10.6, 4.7 Hz, 2H), 6.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 165.82, 136.52, 135.21, 130.86, 130.00, 129.28, 128.45, 128.33, 127.70, 126.59 (t, J = 6.1 Hz), 123.46 (t, J = 32.4 Hz), 118.18 (t, J = 258.8 Hz), 83.85, 70.10 (t, J = 24.7 Hz), 27.60; ¹⁹F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -87.48 (d, J = 248.5 Hz, 1F), -89.68 (d, J = 248.4 Hz, 1F)。

实施例5

3-苯基丙-2-炔-1-基4-溴-3,3-二氟-2-苯基-2-苯硫基戊-4-烯酸酯（3e）的合成，具体包括以下步骤：

（1）按2-溴-3,3-二氟烯丙基苯硫醚（1a）、3-苯基丙-2-炔-1-基2-重氮基-2-苯基乙酸酯（2e）、CuI、二甲基亚砜(DMSO)的摩尔比为1:1.2:0.01:10的比例，依次在N2氛围下将1 mmol 2-溴-3,3-二氟烯丙基苯硫醚、1.2 mmol 3-苯基丙-2-炔-1-基2-重氮基-2-苯基乙酸酯、0.01 mmol CuI、10 mmol二甲基亚砜(DMSO)加入到反应器中，在室温下反应2小时。

（2）所得混合产物通过减压浓缩除去溶剂得粗产品，再以纯石油醚为淋洗液进行柱层析（300-400目硅胶）提纯即得379 mg产品3-苯基丙-2-炔-1-基4-溴-3,3-二氟-2-苯基-2-苯硫基戊-4-烯酸酯3e，收率为74%，反应方程式如下：

产物核磁共振谱表征数据如下： ¹H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.56 – 7.51 (m, 2H), 7.45 – 7.41 (m, 2H), 7.38 – 7.31 (m, 7H), 7.27 – 7.23 (m, 2H), 6.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.78 (q, J= 15.4 Hz, 2H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 166.34, 137.51, 134.19, 131.97, 130.19, 130.01, 129.97, 129.03, 128.91, 128.77, 128.48, 128.07, 127.31 (t, J= 5.9 Hz), 122.82 (t, J = 32.3 Hz), 122.13, 118.18 (dd, J = 260.8, 258.0 Hz), 87.30, 82.08, 69.98 (t, J = 25.2 Hz), 54.02; ¹⁹F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -89.45 (d, J = 245.5 Hz, 1F), -90.46 (d, J = 245.4 Hz, 1F)。

实施例6

4-溴-2-溴-2-苯基-3,3-二氟-2-苯硫基戊-4-烯酸甲酯（3f）的合成，具体包括以下步骤：

（1）按2-溴-3,3-二氟烯丙基苯硫醚（1a）、2-溴苯-2-基-2-重氮乙酸甲酯（2f）、Rh2(OAc)4、二氯甲烷(DCM)的摩尔比为1:1.2:0.01:10的比例，依次在N2氛围下将1 mmol 2-溴-3,3-二氟烯丙基苯硫醚、1.2 mmol 2-溴-2-苯基-2-重氮乙酸甲酯、0.01 mmol Rh2(OAc)4、10 mmol二氯甲烷(DCM)加入到反应器中，在室温下反应20分钟。

（2）所得混合产物通过减压浓缩除去溶剂得粗产品，再以乙酸乙酯/石油醚1:50（体积比）为淋洗液进行柱层析（300-400目硅胶）提纯即得418 mg产品4-溴-2-溴-2-苯基-3,3-二氟-2-苯硫基戊-4-烯酸甲酯3f，收率为82%，反应方程式如下：

产物核磁共振谱表征数据如下： ¹H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.50 – 6.82 (m, 8H), 6.54 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.67 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 166.83, 137.86, 135.02, 133.91, 132.51, 130.04, 129.95, 129.76, 128.49, 128.36, 126.83, 125.02, 122.51 (t, J = 31.9 Hz), 118.68 (t, J= 267.1 Hz), 66.72, 53.33; ¹⁹F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -86.13 – -87.45 (m, 1F), -87.98 – -89.45 (m, 1F)。

实施例7

4-溴-3,3-二氟-2-苯硫基-2-噻吩基戊-4-烯酸甲酯（3g）的合成，具体包括以下步骤：

（1）按2-溴-3,3-二氟烯丙基苯硫醚（1a）、2-二氮杂-2-噻吩基乙酸甲酯（2g）、Rh2(OAc)4、乙腈(MeCN)的摩尔比为1:1.2:0.01:10的比例，依次在N2氛围下将1 mmol 2-溴-3,3-二氟烯丙基苯硫醚、1.2 mmol 2-二氮杂-2-噻吩基乙酸甲酯、0.01 mmol Rh2(OAc)4、10 mmol乙腈(MeCN)加入到反应器中，在室温下反应0.5小时。

（2）所得混合产物通过减压浓缩除去溶剂得粗产品，再以乙酸乙酯/石油醚1:30（体积比）为淋洗液进行柱层析（300-400目硅胶）提纯即得318 mg产品4-溴-3,3-二氟-2-苯硫基-2-噻吩基戊-4-烯酸甲酯3g，收率为76%，反应方程式如下：

产物核磁共振谱表征数据如下： ¹H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.42 – 7.38 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 – 7.21 (m, 3H), 7.19 – 7.16 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.61 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 167.21, 136.91, 134.29, 130.20, 129.96, 129.40, 128.66, 126.46 (t, J = 6.0 Hz), 127.18, 124.88, 122.62 (t, J = 32.1 Hz), 117.87 (dd, J = 259.5, 258.5 Hz), 67.25 (t, J = 25.9 Hz), 52.99; ¹⁹F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -89.83 (d, J = 245.6 Hz, 1F), -91.30 (d, J = 245.6 Hz, 1F)。

实施例8

4-溴-3,3-二氟-2-萘基-2-苯硫基戊-4-烯酸甲酯（3h）的合成，具体包括以下步骤：

（1）按2-溴-3,3-二氟烯丙基苯硫醚（1a）、2-二氮杂-2-萘基乙酸甲酯（2h）、Rh2(OAc)4、四氢呋喃(THF)的摩尔比为1:1.2:0.01:10的比例，依次在N2氛围下将1 mmol 2-溴-3,3-二氟烯丙基苯硫醚、1.2 mmol 2-二氮杂-2-萘基乙酸甲酯、0.01 mmol Rh2(OAc)4、10mmol四氢呋喃(THF)加入到反应器中，在室温下反应0.5小时。

（2）所得混合产物通过减压浓缩除去溶剂得粗产品，再以乙酸乙酯/石油醚1:100（体积比）为淋洗液进行柱层析（300-400目硅胶）提纯即得347 mg产品4-溴-3,3-二氟-2-萘基-2-苯硫基戊-4-烯酸甲酯3h，收率为75%，反应方程式如下：

产物核磁共振谱表征数据如下： ¹H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.86 – 7.83 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 – 7.44 (m, 2H), 7.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.30 – 7.17 (m, 3H), 7.10 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.52 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 168.68, 137.76, 134.17, 131.83, 130.28, 130.11, 130.08, 129.49, 129.43, 128.33, 128.13, 126.34, 125.45, 124.64, 124.51, 122.91 (t, J = 32.5 Hz), 119.31 (t, J = 262.2 Hz), 69.37 (t, J = 25.1 Hz), 53.10; ¹⁹F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -87.52 (d, J = 232.2 Hz, 1F), -88.66 (d, J = 234.4 Hz, 1F)。

实施例9

4-溴-3,3-二氟-2-苯基-2-对甲苯硫基戊-4-烯酸甲酯（3j）的合成，具体包括以下步骤：

（1）按2-溴-3,3-二氟烯丙基对甲苯硫醚（1b）、2-二氮杂-2-苯基乙酸甲酯（2a）、Rh2(OAc)4、水(H2O)的摩尔比为1:1.2:0.01:10的比例，依次在N2氛围下将1 mmol 2-溴-3,3-二氟烯丙基对甲苯硫醚、1.2 mmol 2-二氮杂-2-苯基乙酸甲酯、0.01 mmol Rh2(OAc)4、10 mmol 水(H2O)加入到反应器中，在室温下反应0.5小时。

（2）所得混合产物通过减压浓缩除去溶剂得粗产品，再以乙酸乙酯/石油醚1:20（体积比）为淋洗液进行柱层析（300-400目硅胶）提纯即得367 mg产品4-溴-3,3-二氟-2-苯基-2-对甲苯硫基戊-4-烯酸甲酯3j，收率为86%，反应方程式如下：

产物核磁共振谱表征数据如下： ¹H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.51 – 7.46 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 – 7.32 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 167.39, 140.54, 137.42, 134.56, 129.93, 129.53, 128.77, 127.99, 127.14 (t, J = 5.8 Hz), 126.43, 122.93 (t, J = 32.4 Hz), 120.51 – 115.74 (m), 70.12 (t, J = 25.0 Hz), 52.56, 21.43; ¹⁹F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -89.77 (d, J = 244.8 Hz, 1F), -90.79 (d, J = 244.7 Hz, 1F)。

实施例10

2-苄硫基-4-溴-3,3-二氟-2-苯基戊-4-烯酸甲酯（3k）的合成，具体包括以下步骤：

（1）按2-溴-3,3-二氟烯丙基苄硫醚（1c）、2-二氮杂-2-苯基乙酸甲酯（2a）、Rh2(OAc)4、1,2-二氯乙烷(DCE)的摩尔比为1:1.2:0.01:10的比例，依次在N2氛围下将1 mmol 2-溴-3,3-二氟烯丙基苄硫醚、1.2 mmol 2-二氮杂-2-苯基乙酸甲酯、0.01 mmol Rh2(OAc)4、10 mmol 1,2-二氯乙烷(DCE)加入到反应器中，在室温下反应0.5小时。

（2）所得混合产物通过减压浓缩除去溶剂得粗产品，再以乙酸乙酯/石油醚1:50（体积比）为淋洗液进行柱层析（300-400目硅胶）提纯即得342 mg产品2-苄硫基-4-溴-3,3-二氟-2-苯基戊-4-烯酸甲酯3k，收率为80%，反应方程式如下：

产物核磁共振谱表征数据如下： ¹H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.56 – 7.49 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 3H), 7.33 – 7.26 (m, 5H), 5.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (d, J = 11.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 168.42, 135.74, 133.45, 129.81, 129.51, 128.98, 128.75, 128.25, 127.71, 126.86 (t, J = 6.0 Hz), 122.60 (t, J = 32.2 Hz), 118.64 (t, J = 259.8 Hz), 66.74 (t, J = 25.3 Hz), 53.11, 52.93 – 51.49 (m); ¹⁹F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -90.21 (s, 1F), -90.23 (s, 1F)。

实施例11

4-溴-2-（4-溴苯基）硫代-3,3-二氟-2-苯基戊-4-烯酸甲酯（3l）的合成，具体包括以下步骤：

（1）按2-溴-3,3-二氟烯丙基-4-溴苯硫醚（1c）、2-二氮杂-2-苯基乙酸甲酯（2a）、Ag2O、二氯甲烷(DCM)的摩尔比为1:1.2:0.01:10的比例，依次在N2氛围下将1 mmol 2-溴-3,3-二氟烯丙基-4-溴苯硫醚、1.2 mmol 2-二氮杂-2-苯基乙酸甲酯、0.01 mmol Ag2O、10 mmol二氯甲烷(DCM)加入到反应器中，在室温下反应2小时。

（2）所得混合产物通过减压浓缩除去溶剂得粗产品，再以乙酸乙酯/石油醚1:50（体积比）为淋洗液进行柱层析（300-400目硅胶）提纯即得388 mg产品4-溴-2-（4-溴苯基）硫代-3,3-二氟-2-苯基戊-4-烯酸甲酯3l，收率为79%，反应方程式如下：

产物核磁共振谱表征数据如下： ¹H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.45 – 7.42 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 – 7.31 (m, 5H), 6.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 167.42, 138.78, 137.86, 134.28, 131.92, 129.82, 129.26, 128.96, 128.17, 127.26 (t, J = 5.9 Hz), 125.12, 122.73 (t, J = 32.3 Hz), 118.25 (dd, J = 260.7, 257.9 Hz), 70.44 (t, J = 25.2 Hz), 52.88; ¹⁹F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -89.18 (d, J = 245.7 Hz, 1F), -90.56 (d, J = 245.6 Hz, 1F)。

实施例12

4-（4-氯苯基）-3,3-二氟-2-苯基-2-苯硫基戊-4-烯酸甲酯（3m）的合成，具体包括以下步骤：

（1）按2-（4-氯苯基）-3,3-二氟烯丙基苯硫醚（1f）、2-二氮杂-2-苯基乙酸甲酯（2a）、Ru(PPh3)3Cl、1,2-二氯乙烷(DCE)的摩尔比为1:1.2:0.01:10的比例，依次在N2氛围下将1 mmol 2-（4-氯苯基）-3,3-二氟烯丙基苯硫醚、1.2 mmol 2-二氮杂-2-苯基乙酸甲酯、0.01 mmol Ru(PPh3)3Cl、10 mmol 1,2-二氯乙烷(DCE)加入到反应器中，在室温下反应1小时。

（2）所得混合产物通过减压浓缩除去溶剂得粗产品，再以乙酸乙酯/石油醚1:100（体积比）为淋洗液进行柱层析（300-400目硅胶）提纯即得360 mg产品4-（4-氯苯基）-3,3-二氟-2-苯基-2-苯硫基戊-4-烯酸甲酯3m，收率为79%，反应方程式如下：

产物核磁共振谱表征数据如下： ¹H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 3H), 7.23 – 7.13 (m, 9H), 5.55 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.33 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 167.81, 142.23 (t, J = 24.3 Hz), 137.07, 136.55, 134.83, 133.82, 130.64, 130.36, 129.80, 129.70, 128.47, 128.33, 127.88, 127.77, 125.18 (t, J = 8.5 Hz), 121.31 (t, J = 258.5 Hz), 71.27 (t, J = 25.6 Hz), 52.47; ¹⁹F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -90.93 (d, J = 245.8 Hz, 1F), -92.27 (d, J = 245.7 Hz, 1F)。

实施例13

4-（4-乙酰苯基）-3,3-二氟-2-苯基-2-苯硫基戊-4-烯酸甲酯（3n）的合成，具体包括以下步骤：

（1）按1-（4-（1,1-二氟-3-苯硫基-1-烯丙基））苯乙酮（1j）、2-二氮杂-2-苯基乙酸甲酯（2a）、Ag2CO3、水(H2O)的摩尔比为1:1.2:0.01:10的比例，依次在N2氛围下将1 mmol 1-（4-（1,1-二氟-3-苯硫基-1-烯-丙基））苯乙酮、1.2 mmol 2-二氮杂-2-苯基乙酸甲酯、0.01 mmol Ag2CO3、10 mmol水(H2O)加入到反应器中，在室温下反应1.5小时。

（2）所得混合产物通过减压浓缩除去溶剂得粗产品，再以乙酸乙酯/石油醚1: 8（体积比）为淋洗液进行柱层析（300-400目硅胶）提纯即得325 mg产品4-（4-乙酰苯基）-3,3-二氟-2-苯基-2-苯硫基戊-4-烯酸甲酯3n，收率为72%，反应方程式如下：

产物核磁共振谱表征数据如下： ¹H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 14.5, 7.8 Hz, 4H), 7.30 – 7.26 (m, 3H), 7.21 – 7.15 (m, 5H), 5.59 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 197.85, 167.72, 142.98, 142.57 (t, J = 24.3 Hz), 137.09, 136.04, 134.73, 130.25, 129.78, 129.76, 129.41, 128.50, 128.40, 127.77, 127.73, 125.84 (t, J = 8.5 Hz), 121.26 (t, J = 258.6 Hz), 71.23 (t, J = 25.6 Hz), 52.43, 26.76; ¹⁹F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -90.71 (d, J = 246.1 Hz, 1F), -92.32 (d, J = 246.0 Hz, 1F)。

实施例14

3,3-二氟-6-（4-甲氧基苯基）-4-亚甲基-2-苯基-2-苯硫基-己-5-炔酸甲酯（3o）的合成，具体包括以下步骤：

（1）按2,2-二氟亚甲基-4-（4-甲氧基苯基）-3-丁炔基苯硫醚（1h）、2-二氮杂-2-苯基乙酸甲酯（2a）、PdCl2、二氯甲烷(DCM)的摩尔比为1:1.2:0.01:10的比例，依次在N2氛围下将1 mmol 2,2-二氟亚甲基-4-（4-甲氧基苯基）-3-丁炔基苯硫醚、1.2 mmol 2-二氮杂-2-苯基乙酸甲酯、0.01 mmol PdCl2、10 mmol二氯甲烷(DCM)加入到反应器中，在室温下反应2小时。

（2）所得混合产物通过减压浓缩除去溶剂得粗产品，再以乙酸乙酯/石油醚1:100（体积比）为淋洗液进行柱层析（300-400目硅胶）提纯即得385 mg产品3,3-二氟-6-（4-甲氧基苯基）-4-亚甲基-2-苯基-2-苯硫基-己-5-炔酸甲酯3o，收率为83%，反应方程式如下：

产物核磁共振谱表征数据如下： ¹H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.27 – 7.23 (m, 1H), 7.23 – 7.19 (m, 2H), 7.19 – 7.14 (m, 5H), 6.74 – 6.69 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.44 (s, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 167.64, 159.84, 137.41, 134.81, 133.18, 130.35, 130.00, 129.90, 128.64, 128.79 (t, J = 6.2 Hz), 128.58, 126.70 (t, J = 29.6 Hz), 121.71 – 117.56 (m), 114.70, 113.88, 92.69, 83.94 (t, J = 4.0 Hz), 70.40 (t, J = 24.9 Hz), 55.34, 52.60; ¹⁹F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -93.55 (d, J = 241.5 Hz, 1F), -94.71 (d, J = 241.4 Hz, 1F)。

实施例15

4-溴-3,3-二氟-2-甲基-2-苯硫基戊-4-烯酸乙酯（3p）的合成，具体包括以下步骤：

（1）按2-溴-3,3-二氟烯丙基苯硫醚（1a）、2-二氮杂-2-甲基乙酸乙酯（2i）、Rh2(OAc)4、二氯甲烷(DCM)的摩尔比为1:1.2:0.01:10的比例，依次在N2氛围下将1 mmol 2-溴-3,3-二氟烯丙基苯硫醚、1.2 mmol 2-二氮杂-2-甲基乙酸乙酯、0.01 mmol Rh2(OAc)4、10 mmol二氯甲烷(DCM)加入到反应器中，在室温下反应2小时。

（2）所得混合产物通过减压浓缩除去溶剂得粗产品，再以乙酸乙酯/石油醚1:100（体积比）为淋洗液进行柱层析（300-400目硅胶）提纯即得292 mg产品4-溴-3,3-二氟-2-甲基-2-苯硫基戊-4-烯酸乙酯3p，收率为84%，反应方程式如下：

产物核磁共振谱表征数据如下：¹H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.21 – 4.07 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 168.45, 168.42, 138.13, 130.18, 129.58, 128.89, 125.77 (t, J = 6.3 Hz), 122.59 (t, J = 32.7 Hz), 118.12 (dd, J = 256.5, 254.2 Hz),62.42, 60.66 (dd, J = 26.4, 25.5 Hz), 20.59 (t, J = 2.2 Hz) 13.90;¹⁹F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -93.28 (d, J = 246.9 Hz), -95.57 (d, J = 246.9 Hz)。

实施例16

4-溴-3,3-二氟-2-甲基-2-苯硫基-2-苯乙烯基-戊-4-烯酸乙酯（3q）的合成，具体包括以下步骤：

（1）按2-溴-3,3-二氟烯丙基苯硫醚（1a）、2-二氮杂-2-苯乙烯基乙酸乙酯（2j）、Rh2(OAc)4、二氯甲烷(DCM)的摩尔比为1:1.2:0.01:10的比例，依次在N2氛围下将1 mmol 2-溴-3,3-二氟烯丙基苯硫醚、1.2 mmol 2-二氮杂-2-苯乙烯基乙酸乙酯、0.01 mmol Rh2(OAc)4、10 mmol二氯甲烷(DCM)加入到反应器中，在室温下反应2小时。

（2）所得混合产物通过减压浓缩除去溶剂得粗产品，再以乙酸乙酯/石油醚1:100（体积比）为淋洗液进行柱层析（300-400目硅胶）提纯即得338 mg产品4-溴-3,3-二氟-2-甲基-2-苯硫基-2-苯乙烯基-戊-4-烯酸乙酯3q，收率为77%，反应方程式如下：

产物核磁共振谱表征数据如下：¹H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.55 – 7.50 (m, 2H), 7.32 (dt, J = 2.3, 1.6 Hz, 5H), 7.28 – 7.23 (m, 3H), 6.93 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.13 – 4.01 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 167.31, 137.36, 134.47, 130.09, 130.06, 129.91, 128.79, 128.67, 128.00, 127.18 (t, J = 5.9 Hz), 122.83 (t, J = 32.4 Hz), 118.25 (dd, J = 260.6, 258.0 Hz), 70.25 (t, J = 25.1 Hz), 52.58; ¹⁹F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -91.60 (d, J = 247.0 Hz), -93.49 (d, J = 247.0 Hz)。