本发明属于合成化学技术领域，具体涉及一种5位取代的β-脯氨酸及其衍生物的制备方法。
背景技术：
β-脯氨酸是重要的医药精细化工中间体，其各类衍生物在农药、医药行业都有广泛的应用。随着医药用非天然β-氨基酸的需求不断增加，开发各类β-脯氨酸衍生物的研究也逐渐引起重视。目前，2位和4位取代的β-脯氨酸衍生物的合成都已经有了较多的合成报道，然而5位取代的β-脯氨酸衍生物的合成却很少有报道。
迄今为止，只有两篇相关文献报道了5位取代的β-脯氨酸的合成方法。一种是linyan等人报道的合成方法(bioorg.med.chem.lett.2006，16，3564–3568)，如下所示：
该方法由5-位苯基取代的吡咯烷-2-酮出发，经历了酰胺boc保护，引入3-位羧酸酯官能团，再脱酰胺保护；通过米尔温盐(三甲氧鎓四氟硼酸盐)转化2位羰基和氰基硼氢化钠还原等连续6步反应得到了5-位芳基取代的β-脯氨酸酯。由于该方法的原料5-苯基-吡咯烷-2-酮价格昂贵(每克>2000元)，而且合成路线较长，合成中还需要价格昂贵的米尔温盐(三甲氧鎓四氟硼酸盐)和剧毒的氯甲酸酯和氰基硼氢化钠等试剂，因此几乎没有工业应用价值。
另一种是jiangbing等人报道的合成方法(org.lett.2017,19,914-917)，如下所示：
该方法由2-羟甲基丙烯酸乙酯出发，经历官能团转化和过度金属钯催化剂-双三苯基膦二氯化钯pd(pph3)2cl2催化的分子内成环反应得到n-对甲苯磺酰-脱氢β-脯氨酸乙酯，然后催化加氢脱对甲苯磺酰得到5-位取代的β-脯氨酸。该方法同样合成步骤较多路线长，而且原料2-羟甲基丙烯酸乙酯成本也很高(1kg>4万元)，合成过程中还有用到价格昂贵的钯催化剂，所以也不利于放大合成。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种5位取代的β-脯氨酸及其衍生物的制备方法，旨在解决现有5位取代的β-脯氨酸制备工艺复杂，成本高的技术问题。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明一方面提供一种5位取代的β-脯氨酸的制备方法，包括如下步骤：
将式a所示的溴代酮和式b所示的氰基乙酸酯进行缩合反应，得到式c所示的2-氰基酮酸酯；
将式c所示的2-氰基酮酸酯进行氰基还原和关环反应得到式d所示的β-脯氨酸酯；
将式d所示的β-脯氨酸酯进行酯基水解，得到式e所示的5位取代的β-脯氨酸；
其中，上述化合物的结构式如下：
上述结构式中，r1为含1-40个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-20个碳原子的芳基、含5-20个碳原子的杂环芳基中的任意一种；r为含1-6个碳原子的直链或者带支链的烷基。
本发明另一方面提供一种5位取代的β-脯氨酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
利用本发明所述的5位取代的β-脯氨酸的制备方法得到式e所示的5位取代的β-脯氨酸；
将式e所示的5位取代的β-脯氨酸进行取代反应，得到式f所示的5位取代的β-脯氨酸衍生物；
其中，式f所示的5位取代的β-脯氨酸衍生物的结构式如下：
上述结构式中，r2为含1-40个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-20个碳原子的芳基、磺酰基和烷氧羰基中的任意一种。
本发明提供的5位取代的β-脯氨酸及其衍生物的制备方法以溴代酮和α氰基乙酸酯为原料，经过缩合反应生成2-氰基酮酸酯，再经过一步氰基还原和成环反应得到β-脯氨酸酯中间体，再脱酯转化得到5位取代的β-脯氨酸。本发明的制备方法合成路线短，效率高，只需要两步反应就可以构建β-脯氨酸的五元环环结构，同时原料溴代酮和氰基乙酸酯都价格低廉，来源方便，而且反应中不需要昂贵的过度金属系列钯铂类催化剂，大大降低了成本，该制备方法适用面广，对绝大多数溴代酮的底物都有效。因此，该制备方法成本低，收率高，经济性好，易于规模化生产。
以及，一种5位取代的β-脯氨酸和/或5位取代的β-脯氨酸衍生物，结构式如下：
其中，r1为含1-40个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-20个碳原子的芳基、含5-20个碳原子的杂环芳基中的任意一种；r2为氢原子、含1-40个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-20个碳原子的芳基、磺酰基和烷氧羰基中的任意一种。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例说明书中所提到的“烷基”，指的是饱和烃基，是一类仅含有碳、氢两种原子的链状或环状基团，通式为cnh2n+1，包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基等。本发明实施例说明书中所提到的“支链烷基”，指的是含有支链的烷基，包括但不限于异丙基、异丁基、叔丁基等。
本发明实施例说明书中所提到的“芳基”，指的是简单芳香环衍生出的官能团或取代基，最简单的芳基为苯基，包括但不限于：苯基、邻甲苯基、1-萘基、2-萘基、二苯甲基。本发明实施例说明书中所提到的“杂环芳基”，指的是含有n、o、s中至少一种原子的芳基，包括但不限于：呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡啶。本发明实施例说明书中所提到的“取代芳基、取代苯基、取代杂环芳基”，指的是至少一个氢原子被取代基团取代的芳基、苯基或杂环芳基，所述取代基包括但不限于：烷基、烷氧基、卤素、硝基等。
一方面，本发明实施例提供了一种5位取代的β-脯氨酸和/或5位取代的β-脯氨酸衍生物，结构式如下：
其中，r1为含1-40个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-20个碳原子的芳基、含5-20个碳原子的杂环芳基中的任意一种；r2为氢原子、含1-40个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-20个碳原子的芳基、磺酰基和烷氧羰基中的任意一种。
当r2为氢原子时即为5位取代的β-脯氨酸的结构式，当r2为含1-40个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-20个碳原子的芳基、磺酰基和烷氧羰基中的任意一种时，即为5位取代的β-脯氨酸衍生物。
进一步地，上述5位取代的β-脯氨酸和/或5位取代的β-脯氨酸衍生物中，r1为含1-20个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-10个碳原子的芳基和含5-10个碳原子的杂环芳基中的任意一种，更进一步地，r1为含1-20个碳原子的直链或者带支链的烷基。5位取代的β-脯氨酸β-脯氨酸衍生物中，r2为含1-20个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-10个碳原子的芳基、酰基、磺酰基和烷氧羰基中的任意一种；其中，烷氧羰基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基等。酰基，磺酰基以及烷氧羰基为氨基保护基。
本发明实施例还提供了上述5位取代的β-脯氨酸和/或5位取代的β-脯氨酸衍生物的酯，以及药学上可以接受的盐和溶剂合物。
另一方面，本发明实施例还提供了一种5位取代的β-脯氨酸的制备方法，包括如下步骤：
s01：将式a所示的溴代酮和式b所示的氰基乙酸酯进行缩合反应，得到式c所示的2-氰基酮酸酯；
s02：将式c所示的2-氰基酮酸酯进行氰基还原和关环反应得到式d所示的β-脯氨酸酯；
s03：将式d所示的β-脯氨酸酯进行酯基水解，得到式e所示的5位取代的β-脯氨酸；
过程如下：
其中，上述结构式中，r1为含1-40个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-20个碳原子的芳基、含5-20个碳原子的杂环芳基中的任意一种；r为含1-6个碳原子的直链或者带支链的烷基。
本发明实施例提供的5位取代的β-脯氨酸的制备方法以溴代酮和α氰基乙酸酯为原料，经过缩合反应生成α氰基γ酮酸酯前体即2-氰基酮酸酯，再经过一步氰基还原和成环反应得到β-脯氨酸酯中间体，再脱酯转化得到5位取代的β-脯氨酸。本发明的制备方法合成路线短，效率高，只需要两步反应就可以构建β-脯氨酸的五元环环结构，同时原料溴代酮和氰基乙酸酯都价格低廉，来源方便，而且反应中不需要昂贵的过度金属系列钯铂类催化剂，大大降低了成本，该制备方法适用面广，对绝大多数溴代酮的底物都有效。因此，该制备方法成本低，收率高，经济性好，易于规模化生产。
在一实施例中，上述步骤s01中的式a所示的溴代酮和式b所示的氰基乙酸酯中，r1为含1-20个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-10个碳原子的芳基和含5-10个碳原子的杂环芳基中的任意一种；r为叔丁基，即优选原料采用了氰基乙酸叔丁酯。
进一步地，所示缩合反应在碱性催化剂条件下进行；所述碱性催化剂为有机醇钠盐和有机醇钾盐中的至少一种；即为廉价的常用工业强碱，如乙醇钠，甲醇钠，乙醇钾、叔丁醇钾等等，优选为乙醇钠。
步骤s01中的反应物、碱性催化剂的用量会影响该放大生成的效率和成本。作为优选实施例，在步骤s01中式a所示的溴代酮和式b所示的氰基乙酸酯的摩尔比为1：(1.20-1.25)。通过保持反应物氰基乙酸酯的过量来提高溴代酮的转化率，过量的氰基乙酸酯可以在反应结束后减压精馏回收。作为优选实施例，所述溴代酮和氰基乙酸酯的起始摩尔浓度为0.2-0.4m之间。作为优选实施例，所述碱性催化剂乙醇钠与氰基乙酸酯摩尔比为1：(1.05-1.15)。
进一步地，所述缩合反应的温度为0℃-25℃或室温。所述缩合反应的时间为4-8h。所述缩合反应的反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚或乙二醇二甲醚中的至少一种，优选为四氢呋喃。反应起始温度为0℃下，将乙醇钠与氰基乙酸叔丁酯混合后慢慢加入溴代酮，随后慢慢升至室温，反应根据投料量一般在控制在4-8小时左右。结束后通过分级减压精馏，初级馏分回收未反应的氰基乙酸叔丁酯，中间馏分精馏得到中间体式c所示的化合物。
在一实施例中，上述步骤s02中式c所示的2-氰基酮酸酯在复合催化剂和加氢条件下进行氰基还原和关环反应。复合催化剂为金属镍与硼化镍和硼化钴组成的三组份复合体，即金属镍与硼化镍ni3b2与硼化钴cob的三组分混合催化剂，硼化镍ni3b2与硼化钴cob可以按常规方法由水合镍盐和钴盐与硼氢化物共沉淀制备，所用的镍钴类催化剂都价格低廉。优选地，金属镍、硼化镍和硼化钴的质量比为65：(20-25)：(10-15)；作为优选实施例，所述金属镍与硼化镍ni3b2与硼化钴cob质量配比为65：25：10或65：20：15。作为优选实施例，复合催化剂的投入量为20％-35％，即为原料质量的20％-35％，优选为20-25％。采用氢气的压力一般为1-5个大气压，优选为4-5个大气压。作为优选实施例，所述氰基还原和关环反应的温度为室温，一般22-27℃。所述氰基还原和关环反应的反应溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇。
本发明实施例还提供一种5位取代的β-脯氨酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
e01：利用本发明实施例所述的5位取代的β-脯氨酸的制备方法得到式e所示的5位取代的β-脯氨酸；
e02：将式e所示的5位取代的β-脯氨酸进行取代反应，得到式f所示的5位取代的β-脯氨酸衍生物；
其中，式f所示的5位取代的β-脯氨酸衍生物的结构式如下：
上述结构式中，r2为含1-40个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-20个碳原子的芳基、磺酰基和烷氧羰基中的任意一种。
进一步地，上述5位取代的β-脯氨酸衍生物的结构式中，r2为含1-20个碳原子的直链或者带支链的烷基、含6-10个碳原子的芳基、酰基、磺酰基和烷氧羰基中的任意一种；其中，烷氧羰基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基等。酰基，磺酰基以及烷氧羰基为氨基保护基。
本发明实施例提供的5位取代的β-脯氨酸衍生物的制备方法以本发明实施例的5位取代的β-脯氨酸的制备方法为基础，因此该制备方法简便、收率高，而且中间体处理纯化方便，经济性好，易于规模化生产。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面以反式5-苯基β-脯氨酸和其衍生物n-乙酰基5-苯基β-脯氨酸，n-苯磺酰基5-苯基β-脯氨酸，n-叔丁氧羰基-5-苯基β-脯氨酸以及反式5-甲基β-脯氨酸和其衍生物的合成为例，按照具体的合成实例的方式来进一步说明本发明。
实施例1反式5-苯基-β-脯氨酸的合成
步骤一：2-氰基-5-苯基-4-氧代丁酸酯(化合物1)的制备
在氮气保护下，将氰基乙酸叔丁酯(212g,1.5mol)溶于4.2升四氢呋喃中。冰浴下缓慢分批次由加料漏斗加入固体乙醇钠粉末(107g,1.575mol)，加完后继续搅拌0.5小时，然后慢慢加入配好的溴苯甲酮四氢呋喃溶液(249g,1.25mol溴苯甲酮溶于1.2升四氢呋喃)。加完后慢慢升温至室温反应4小时，然后加入醋酸氨(40克溶于200毫升乙醇中)淬灭反应。减压蒸发去溶剂四氢呋喃，残余物转移至真空蒸馏装置中在18毫米汞柱下开始精馏，在60-75℃下收集前馏分回收氰基乙酸叔丁酯约52克，在125-145℃下收集馏分得到油状液体产物化合物1，共得到256克纯品化合物1，收率78％。
化合物1的测试分析如下：1hnmr(cdcl3)δ:7.99-7.97(m,2h),7.63(m,1h),7.97-7.99(m,2h),4.12-4.07(m,1h),3.80-3.72(m,1h),3.55-3.747(m,1h),1.53(s,9h)13cnmr:194.3,164.2,135.4,134.0,128.9,128.2,116.8,84.5,37.9,32.8,27.7ppm.
步骤二：反式-5-苯基-β-脯氨酸叔丁酯(化合物2)的制备
将160克(0.617mol)上述化合物1溶于2.5升甲醇中，加入配好的固体镍钴硼催化剂30克(金属镍与硼化镍ni3b2与硼化钴cob的重量配比65：25：10)，在3-4大气压下进行氢化反应24小时。过滤去镍钴硼催化剂，减压旋干溶剂甲醇，残余物再加入二氯甲烷1.2l溶解，加入无水对甲苯磺酸75克结晶，得到化合物2对甲苯磺酸盐晶体粗品172克。粗品用1：1乙酸乙酯和正己烷加热溶解后再结晶两遍后得到产品145克。产品加入乙酸乙酯0.8l溶解，用10％碳酸钠水溶液洗涤有机相三遍除去对甲苯磺酸，水相分离后的有机相再用饱和食盐水洗涤，浓缩干后得到得到82克纯品化合物2，收率54％。
化合物2的测试分析如下：1hnmr(cdcl3)δ:7.42-7.26(m,5h),4.13-4.08(m,1h),3.44-3.38(m,1h),3.19-3.13(m,1h),3.03-2.99(m,1h),2.50-2.43(m,2h),1.47(s,9h)13cnmr:174.6,142.7,128.5,128.4,127.2,126.7,126.5,80.5,63.8,51.0,45.6,38.5,28.1ppm.
步骤三：反式-5-苯基β-脯氨酸(化合物3)的制备
将化合物2(78g，315mmol)溶解到干燥的600毫升二氯甲烷中，然后慢慢滴加入三氟乙酸200毫升，约0.5h滴加完毕继续搅拌8小时，浓缩干溶剂后并加正己烷200毫升洗涤，残余物再加入500毫升水溶解并用200毫升乙酸乙酯洗涤两次，水相浓缩后过强酸性阳离子交换柱，水洗脱去三氟乙酸后加氨水洗脱产品，真空干燥得到化合物3(51g，263mmol)，产率84％。
化合物3的测试分析如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δ:7.54-7.26(m,5h),4.23-4.17(m,1h),3.65-3.58(m,1h),3.26-3.21(m,1h),3.13-3.06(m,1h),2.81-2.75(m,2h),.13cnmr(100mhz,dmso-d6)：177.6,143.4,128.6,128.5,127.5,126.8,126.7,61.6,49.4,41.8,32.6ppm.
实施例2n-乙酰基5-苯基β-脯氨酸的制备
将化合物3(9g，47.1mmol)溶解到150毫升冰水中，冰浴下加入固体碳酸钠粉末(6.5g,61mmol)，加完后继续搅拌至全部溶解，加入二氧六环80毫升，然后慢慢滴入醋酸酐(5.7g,56.5mmol)，继续保持冰浴下搅拌4小时。然后加入稀盐酸调ph至3，然后加入100毫升乙酸乙酯萃取。浓缩后过柱得到化合物4(7.9g，34mmol)，产率72％。
化合物4的测试分析如下：1hnmr(400mhz,meod)：δ:7.58-7.25(m,5h),4.21-4.18(m,1h),3.74-3.62(m,1h),3.20-3.15(m,1h),3.10-2.94(m,1h),2.83-2.76(m,2h),2.33(s,3h).13cnmr(100mhz,meod)：175.7,172.4,143.8,128.8,128.7,127.6,126.7,126.5,63.6,52.4,41.8,29.6,21.8ppm.
实施例3n-对甲苯磺酰基-5-苯基β-脯氨酸的制备
将化合物3(9g，47.1mmol)溶解到150毫升冰水中，冰浴下加入固体碳酸钠粉末(6.5g,61mmol)，加完后继续搅拌至全部溶解，慢慢滴入对甲苯磺酰氯(11.7g,61.3mmol溶于80毫升四氢呋喃)的溶液，慢慢升至室温搅拌7小时，然后加入稀盐酸调ph至3，然后加入200毫升乙酸乙酯萃取。浓缩后过柱得到化合物5(11.4g，33mmol)，产率70％。
化合物5的测试分析如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ:7.78-7.75(d,2h),7.60-7.24(m,7h),4.24-4.21(m,1h),3.64-3.56(m,1h),3.21-3.18(m,1h),3.10-2.94(m,1h),2.73-2.62(m,2h),2.38(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)：175.5,142.9,140.8,137.4,128.9,128.8,128.7,128.3,128.2,127.6,126.7,126.5,58.6,52.4,45.8,37.4,28.8,21.2ppm.
实施例4n-叔丁氧羰基-5-苯基β-脯氨酸的制备
将化合物3(9g，47.1mmol)溶解到150毫升冰水中，冰浴下加入固体碳酸钠粉末(6.5g,61mmol)，加完后继续搅拌至全部溶解，慢慢滴入二碳酸二叔丁酯boc2o(14.5g,66mmol溶于70毫升四氢呋喃)的溶液，慢慢升至室温搅拌4小时，加入稀盐酸调ph至3，然后加入200毫升乙酸乙酯萃取。浓缩后过柱得到化合物6(11.9g，40.5mmol)，产率86％。
化合物6的测试分析如下：1hnmr(400mhz,meod)：δ:7.53-7.27(m,5h),4.51-4.38(m,1h),3.71-3.65(m,1h),3.32-3.24(m,1h),3.05-2.84(m,1h),2.73-2.56(m,2h),1.42(s,9h).13cnmr(100mhz,meod)：174.5,156.8,140.8,128.9,128.7,128.5,128.1,126.5,62.6,47.8,38.5,29.5,28.5ppm.
实施例5反式5-甲基β-脯氨酸的合成
步骤一：化合物72-氰基-5-甲基-4-氧代丁酸酯的制备
在氮气保护下，将氰基乙酸叔丁酯(254g,1.8mol)溶于5.5升四氢呋喃中。冰浴下缓慢分批次由加料漏斗加入固体乙醇钠粉末(129g,1.9mol)，约1小时后加完后继续搅拌0.5小时，然后慢慢加入新制备好的溴丙酮溶液(206g.1.5mol溴丙酮溶于1.5升四氢呋喃)。加完后慢慢升温至室温反应8小时，然后加入醋酸氨(40克溶于200毫升乙醇中)淬灭反应。减压蒸发去溶剂四氢呋喃，残余物转移至真空蒸馏装置中在18-20毫米汞柱下开始精馏，在60-75度下收集前馏分回收氰基乙酸叔丁酯约65克，在98-115度下收集馏分得到油状液体产物化合物7，共得到259克纯品化合物7，收率73％。
化合物7的测试分析如下：1hnmr(cdcl3)δ:3.88(m,1h),3.30-3.12(m,2h),2.16(s,3h),1.55(s,9h)13cnmr:208.4,168.7,118.2,83.8,38.5,30.2,28.7,28.4,28.3ppm.
步骤二：化合物8反式-5-甲基β-脯氨酸叔丁酯的制备
将上述化合物7220克(1.1mol)溶于3.6升甲醇中,加入配好的固体镍钴硼催化剂40克(金属镍与硼化镍ni3b2与硼化钴cob重量配比65：25：10)，在3-4大气压下进行氢化反应48小时。过滤去镍钴硼催化剂，减压旋干溶剂甲醇，残余物再加入二氯甲烷2.3l溶解，加入无水对甲苯磺酸140克结晶，得到化合物5对甲苯磺酸盐晶体粗品236克。粗品用1：1乙酸乙酯和正己烷加热溶解后，再冷却结晶两遍后得到产品197克。产品加入乙酸乙酯0.8l溶解，用10％碳酸钠水溶液洗涤有机相三遍除去对甲苯磺酸，水相分离后的有机相再用饱和食盐水洗涤，浓缩干后得到101克纯品化合物8，收率51％。
化合物8的测试分析如下：1hnmr(cdcl3)δ:4.18(m,1h),4.03(m,1h),3.17(m,1h),2.92(m,1h),2.75(m,1h),2.11(s,3h),1.53(s,9h)13cnmr:173.8,83.1,54.8,49.6,42.7,28.8,21.4ppm.
步骤三：化合物9，反式-5-甲基β-脯氨酸的制备
将化合物8(98g，528mmol)溶解到干燥的800毫升二氯甲烷中，然后慢慢滴加入三氟乙酸300毫升，约0.5h滴加完毕继续搅拌8小时，浓缩干溶剂后并加正己烷200毫升洗涤，残余物再加入800毫升水溶解并用100毫升乙酸乙酯洗涤两次，水相过强酸性阳离子交换柱，水洗脱去三氟乙酸后加氨水洗脱产品得到化合物9(51g，263mmol)，产率84％。
化合物9的测试分析如下：1hnmr(400mhz,d2o)δ：4.22(m,1h),4.15(m,1h),3.19(m,1h),3.08(m,1h),2.88(m,1h),2.23(s,3h),.13cnmr(100mhz,d2o):177.6,55.4,49.5,45.1,41.2,20.8ppm.
实施例6反式n-乙酰基5-甲基β-脯氨酸的合成
将化合物9(11g，85mmol)溶解到150毫升冰水中，冰浴下加入固体碳酸钠粉末(10.8g,102mmol),加完后继续搅拌至全部溶解，加入二氧六环80毫升，然后慢慢滴入醋酸酐(10.5g,103mmol)，继续保持冰浴下搅拌5小时。然后加入稀盐酸调ph至3，然后加入200毫升乙酸乙酯萃取。浓缩后过柱得到化合物10(10.9g，64mmol)，产率75％。
化合物10的测试分析如下：1hnmr(400mhz,meod)：δ:3.88-3.78(m,1h),3.64-3.53(m,1h),3.35-3.28(m,1h),2.90-2.72(m,1h),2.43-2.26(m,2h),2.32(s,3h).13cnmr(100mhz,meod)：174.7,171.5,59.6,43.4,39.8,35.6,21.5,18.9ppm.
实施例7反式n-对甲苯磺酰基5-甲基β-脯氨酸的制备
将化合物9(11g，85mmol)溶解到150毫升冰水中，冰浴下加入固体碳酸钠粉末(10.8g,102mmol)，加完后继续搅拌至全部溶解，慢慢滴入对甲苯磺酰氯(21g,102mmol溶于80毫升四氢呋喃)的溶液，慢慢升至室温并搅拌8小时，然后加入稀盐酸调ph至3，然后加入100毫升乙酸乙酯萃取。浓缩后过柱得到化合物11(19.3g，68mmol)，产率80％。
化合物11的测试分析如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.78-7.73(d,2h),7.50-7.44(d,2h),3.68-3.63(m,1h),3.52-3.46(m,1h),3.11-3.03(m,1h),2.98-2.92(m,1h),2.33-2.12(m,2h),2.34(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3):174.6,143.4,138.9,129.4,128.4,128.7,51.6,48.5,38.6,35.5,22.5ppm.
实施例8反式n-叔丁氧羰基5-甲基β-脯氨酸的制备
将化合物9(11g，85mmol)溶解到150毫升冰水中，冰浴下加入固体碳酸钠粉末(10.8g,102mmol)，加完后继续搅拌至全部溶解，慢慢滴入二碳酸二叔丁酯boc2o(24.2g,110mmol溶于80毫升四氢呋喃)的溶液，慢慢升至室温并搅拌8小时，加入稀盐酸调ph至3，然后加入200毫升乙酸乙酯萃取。浓缩后过柱得到化合物12(16.2g，70.6mmol)，产率83％。
化合物12的测试分析如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ3.65-3.61(m,1h),3.55-3.36(m,2h),2.63-2.52(m,1h),2.25-2.18(m,1h),2.05-1.98(m,1h),1.39(s,9h).13cnmr(100mhz,cdcl3)：174.8,155.4,81.3,61.6,46.8,37.2,32.6,28.5ppm.
从工业应用的角度来看，在本发明实施例的实践中采用的原料价格低廉，工艺路线短、步骤简单、原料种类少、生产周期短、成本低，具有良好的工业应用前景。在合成工艺第一步的缩合反应精馏提纯可以得到高纯度95％以上的中间体2-氰基酮酸酯，反应完过量氰基乙酸叔丁酯通过精馏回收，循环套用。该合成工艺的第二步采用了廉价的镍钴系催化剂，避免了贵金属铂钯的使用，进一步降低了成本。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。