化合物及其制备方法与应用、糖苷酶抑制剂与流程

文档序号:18457104发布日期:2019-08-17 01:42阅读:306来源:国知局
本发明涉及糖代谢领域,具体地,涉及一种n-烷基化多羟基吡咯烷类化合物及其制备方法与应用,以及糖苷酶抑制剂。
背景技术
::亚氨基糖(iminosugars)是一类糖环中氧原子被氮原子取代的糖模拟物(sugarmimic),也被称为亚胺糖、氮杂糖、多羟基生物碱等。研究发现,亚氨基糖对糖苷酶活性有着非常强的抑制作用,因此大大激发了人们对亚氨基糖的研究热情[nashr.j.,katoa.,yuc.-y.,etal.futuremedchem,2011,31513-1521.]。糖苷酶在生物体中有着重要的作用,其参与了包括肠消化、糖轭物的溶酶体代谢、糖蛋白的合成与分解等重要的生命活动[(a)saycea.c.,alonzid.s.,killingbecks.s.,etal.plosneglectedtropicaldiseases,2016,10,e0004524-e0004524;(b)sanchez-fernandeze.m.,garciafernandezj.m.,ortizmelletc.,chemcommun,2016,52,5497-5515;(c)borgesdemeloe.,dasilveiragomesa.,carvalhoi,tetrahedron,2006,62,10277-10302.]。故而人们相信可以从亚氨基糖中发现新的药物,用于治疗与糖苷酶活动相关的疾病,诸如恶性肿瘤、细菌感染、糖尿病、细菌和病毒感染以及溶酶体贮积症等[(a)plummere.,buckm.d.,sanchezm.,etal,jvirol,2015,89,5592-5601;(b)hurtleys.,servicer.,szuromip.,science,2001,291,2337-2337;(c)nishimuray.,satoht.,kudot.,etal,biorgmedchem,1996,91-96;(d)duranteld.,branza-nichitan.,carrouee-durantels.,etal.,jvirol,2001,75,8987-8998.]。亚氨基糖在新药创制中凸显出巨大作用,到目前为止已经有4个亚氨基糖类药物上市,例如,17年最新上市的forodosine(1)用于治疗t-细胞淋巴瘤和16年上市的migalastat(2,dgj·hcl)是用于治疗法布里病的口服药,以及前些年上市的用于治疗高雪氏病的美格鲁特(3,miglustat,商品名zavesca)、治疗ⅱ型糖尿病的米格列醇(4,miglitol,商品名diastabol)[y.x.li,y.m.jia,c.y.yu,progressinchemistry,2018,30,586-600.]。正处于临床研究阶段的亚氨基糖类药物也有多个。例如,用于治疗庞培病的1-脱氧野尻霉素盐酸盐(5,duvoglustathydrochloride),治疗高雪氏病的isofagomine(6),治疗丙型肝炎的mbi-3253(7,celgosivir),以及治疗慢性痛风的ulodesine(8)等。亚氨基糖在新药的开发中占据着重要地位,但是由于大极性以及高水溶性的特点,亚氨基糖不易分离纯化。随着分离技术的进步,到目前为止,仅有二百余种亚氨基糖被分离得到。根据其含氮原子骨架可以分为以下五类:多羟基哌啶类(polyhydroxylatedpiperdine)、多羟基吡咯烷类(polyhydroxylatedpyrrolidine)、多羟基吲哚里西啶类(polyhydroxylatedindolizidine)、多羟基吡咯里西啶类(polyhydroxylatedpyrrolizidine)以及多羟基去甲基托品烷类(polyhydroxylatednortropane)。与其他结构的亚氨基糖相比而言,吲哚里西啶类亚氨基糖数量较少。第一个被分离得到的吲哚里西啶类亚氨基糖是苦马豆素(9),最初是broquist等人在1973年从真菌病原体rhizoctonialeguminicola分离得到[f.p.guengerich,s.j.dimariandh.p.broquist,j.am.chem.soc.,1973,95,2055–2056.]。随后人们又从分布在澳大利亚牧场的灰苦马豆swainsonacanescens分离得到[s.m.colegate,p.r.dorlingandc.r.huxtable,aust.j.chem.,1979,32,2257-2264.]。对其进行生物活性研究发现苦马豆素具有较好的α-甘露糖苷酶抑制作用[(a)m.j.schneider,f.s.ungemach,h.p.broquistandt.m.harris,tetrahedron,1983,39,29-32.(b)y.-f.liao,a.lalandk.w.moremen,j.biol.chem.,1996,271,28348-28358.(c)a.d.elbein,r.solf,p.r.dorlingandk.vosbeck,proc.natl.acad.sci.u.s.a.,1981,78,7393-7397;(d)g.p.kaushal,t.szumilo,i.pastuszakanda.d.elbein,biochemistry,1990,29,2168-2176;(e)i.pastuszak,g.p.kaushal,k.a.wall,y.t.pan,a.sturmanda.d.elbein,glycobiology,1990,1,71-82.],并进入肾细胞癌临床二期研究。但临床研究表明苦马豆素存在严重的毒副作用,例如,患者在服药期间会出现疲劳、心智衰弱、神经性厌食症、淀粉酶升高以及腹泻等不良反应[p.e.shaheen,w.stadler,p.elson,j.knox,e.winquistandr.m.bukowski,investigationalnewdrugs,2005,23,577-581.]。因此需要对苦马豆素进行结构修饰,来提高生物活性,降低毒副作用。1,4-dideoxy-l,4-imino-α-mannitol(10,dim)分子是由英国fleet教授于1984年设计并合成[g.w.j.fleet,p.w.smith,s.v.evansandl.e.fellows,j.chem.soc.chem.commun.,1984,1240-1241]。dim分子表现出与苦马豆素相当的α-甘露糖苷酶抑制活性,因此可以把dim分子看作苦马豆素的药效团。dim分子是一种多羟基吡咯烷类亚氨基糖,与苦马豆素相比,其单环骨架更为简单,便于大量合成及结构修饰。但dim分子脂溶性较差,不利于口服吸收,并且仅对α-甘露糖苷酶具有较好的抑制活性,对于其他种类的糖苷酶的抑制作用较差。技术实现要素:本发明的目的是为了克服现有技术存在的糖苷酶抑制剂对糖苷酶的抑制作用较为单一,且抑制剂分子的脂溶性较差,不利于口服吸收的问题,提供一种n-烷基化多羟基吡咯烷类化合物及其制备方法与应用,该n-烷基化多羟基吡咯烷类化合物可以针对多种不同的糖苷酶均具有良好的抑制活性,并且具有优异的脂溶性。为了实现上述目的,本发明第一方面提供一种化合物,该化合物具有如式(i)所示的结构:其中,r为氢、芳基、羟基、卤原子、乙烯基、乙炔基、烷氧基、羧基、酯基、硝基、氨基和氰基中的任意一种,n=1-20;且2、3、4、6位碳的立体构型均为2r,3s,4r,6s,其中,r为氢时,n不为1和4;r为羟基时,n不为2;r为苯基时,n不为1。进一步,所述式i所示化合物中r为氢、乙烯基、乙炔基、芳基、羟基、烷氧基和氨基中的任意一种。更进一步,所述芳基可以为苯基、吲哚-3-基、吡咯-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、部分或全部取代的苯基,其中所述部分或全部取代的苯基中的取代基为吲哚-3-基、吡咯-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、n,n-二甲基氨基、苯基、环己基、叔丁基、c1-4直链烷基、c1-4直链烷氨基、c1-4直链烷氧羰基中的至少一种;优选为苯基、部分或全部取代的苯基,其中,所述部分或全部取代的苯基中的取代基为氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、苯基、环己基、叔丁基、c1-4直链烷基中的至少一种。更进一步,所述卤原子为:氟、氯、溴、碘;所述烷氧基为:甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苄氧基。本发明第二方面提供一种本发明的化合物的制备方法,包括如下步骤:(1)中间体(ⅲ)的制备在催化剂以及还原剂存在下,在溶剂和惰性气体气氛中,将式(ⅱ-1)所示化合物与式(ⅱ-2)所示化合物混合后,进行还原胺化反应得到中间体(ⅲ);(2)式(ⅰ)化合物的制备在溶剂中,在酸作用下,中间体(ⅲ)进行脱除保护基反应,得到式(ⅰ)所述的化合物,本发明第三方面提供一种本发明的化合物的另一种制备方法,包括如下步骤:(a)中间体(ⅲ)的制备在溶剂中,在碱作用下,将式(ⅱ-1)所示化合物与(ⅱ-3)所示卤代物混合后进行亲核取代反应得到中间体(ⅲ);其中,x为氯、溴、碘;(b)式(ⅰ)化合物的制备在溶剂中,在酸作用下,中间体(ⅲ)进行脱除保护基反应,得到式(ⅰ)所示化合物;任一上述的式i所示的化合物的盐或水合物也属于本发明的保护范围之内。所述的盐是药学上可接受的盐。本发明第四方面提供一种上述化合物或其盐或其水合物作为活性成分的糖苷酶抑制剂,其中,所述糖苷酶为α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α-l-岩藻糖苷酶、海藻糖苷酶、淀粉葡萄糖苷酶、α-l-鼠李糖苷酶或β-葡萄糖醛酸苷酶。本发明第五方面提供一种上述化合物及其盐或其水合物作为活性成分在制备药物中的应用,其中,所述药物用于预防和/或治疗下述与糖苷酶相关的疾病中的至少一种:1)糖尿病;2)高雪氏病;3)肿瘤;4)病毒感染,所述糖苷酶为α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α-l-岩藻糖苷酶、海藻糖苷酶、淀粉葡萄糖苷酶、α-l-鼠李糖苷酶或β-葡萄糖醛酸苷酶。本发明所述化合物为n-烷基化多羟基吡咯烷类化合物,对dim分子(1,4-dideoxy-l,4-imino-α-mannitol)进行改进,在其分子中的n原子上引入亲油性较好的烷基链,极大地改善了dim分子的脂溶性,可适用于制备口服药物。本发明所述n-烷基化多羟基吡咯烷类化合物对不同种类的糖苷酶均能起到较高的抑制作用,并且表现出高的选择性,能够作为活性成分用于制备各类与糖苷酶相关的药物。具体实施方式在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值,这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说,各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间,以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围,这些数值范围应被视为在本文中具体公开。本发明第一方面提供一种化合物,该化合物具有式(i)所示的结构:其中,r为氢、芳基、羟基、卤原子、乙烯基、乙炔基、烷氧基、羧基、酯基、硝基、氨基和氰基中的任意一种,n=1-20;且2、3、4、6位碳的立体构型均为2r,3s,4r,6s,其中,r为氢时,n不为1和4;r为羟基时,n不为2;r为苯基时,n不为1。根据本发明,所述化合物的结构中端基r可以进一步为氢、乙烯基、乙炔基、芳基、羟基、烷氧基和氨基中的任意一种;优选为氢、乙烯基、芳基和羟基中的任意一种。根据本发明,所述式(i)中n的取值可以随端基r的选取而确定。优选地,当r为氢时,n=2,3,5-20;优选地,当r为羟基时,n=3-20。根据本发明,所述芳基为:苯基、吲哚-3-基、吡咯-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、部分或全部取代的苯基,其中,所述部分或全部取代的苯基中的取代基为吲哚-3-基、吡咯-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、n,n-二甲基氨基、苯基、环己基、叔丁基、c1-4直链烷基、c1-4直链烷氨基、c1-4直链烷氧羰基中的至少一种;优选为苯基、部分或全部取代的苯基,其中,所述部分或全部取代的苯基中的取代基为氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、苯基、环己基、叔丁基、c1-4直链烷基中的至少一种。所述卤原子为:氟、氯、溴、碘;所述烷氧基为:甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苄氧基。优选地,r为氢、乙烯基、苯基和羟基中的任意一种。根据本发明,优选地,所述化合物为下述式(i-1)至式(i-29)中所示化合物中任一种:任一上述的式i所示的化合物的盐或水合物也属于本发明的保护范围之内,所述的盐是药学上可接受的盐。本发明第二方面提供了一种本发明中的化合物的制备方法,包括以下步骤:(1)中间体(ⅲ)的制备在催化剂以及还原剂存在下,在溶剂和惰性气体气氛中,将式(ⅱ-1)所示化合物与式(ⅱ-2)所示化合物混合后,进行还原胺化反应得到中间体(ⅲ);(2)式(ⅰ)化合物的制备在溶剂中,在酸作用下,中间体(ⅲ)进行脱除保护基反应,得到式(ⅰ)所述的化合物,在本发明中,所述式(ⅱ-2)所示化合物与式(ⅱ-1)所示化合物的用量比大于1,优选地,所述式(ⅱ-2)所示化合物与式(ⅱ-1)所示化合物的用量比为3:1。催化剂的用量为式(ⅱ-1)所示化合物用量的1%-50%,优选为10-30%;还原剂的用量与式(ⅱ-1)所示化合物的用量比大于1,优选地,还原剂的用量与式(ⅱ-1)所示化合物的用量比为5-10:1在本发明中,式(ⅱ-1)所示化合物可以按照如下的具体方法制备得到:具体制备如下:在冰水浴条件下,将化合物ⅱ-8(2.2g,9.1mmol)溶于15ml无水乙醚中,加入次氯酸叔丁基酯(1.23ml,10.9mmol),反应30分钟,保持冰水浴条件,逐滴加入dbu(1.77ml,11.8mmol),滴加完毕后,逐渐升高至室温,在室温条件下,继续反应1小时,tcl显示反应完全,过滤除去反应生成的盐,减压蒸去溶剂,经柱层析快速分离,得到中间体ⅱ-9,为淡黄色糖浆,2.1克,收率:97%。δh(400mhz;cdcl3)5.15(1h,d,j=5.8hz),4.87(1h,t,j=6.2hz),4.76(1h,t,j=5.1hz),4.30-4.24(2h,m),4.07-3.94(2h,m),1.43(3h,s),1.42(3h,s),1.38(3h,s),1.36(3h,s);δc(100mhz;cdcl3)174.9,112.0,110.0,85.5,77.7,73.4,67.3,65.4,26.8,26.3,25.39,25.36。在冰水浴条件下,将化合物ⅱ-9(3.37g,13.9mmol)溶于30ml无水甲醇中,加入硼氢化钠(1.6g,42.0mmol),由冰水浴逐渐升至室温,室温下反映1小时,tlc显示反应完全,加入饱和的氯化铵水溶液淬灭反应,减压除去溶剂,加入500ml水,用乙酸乙酯进行萃取三次(500ml×3),收集浓缩有机相,经柱层析分离,得到2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇式(ⅱ-1),(dr>99:1)为无色透明糖浆,3.19克,收率:94%。δh(400mhz;cdcl3)4.66(2h,ddd,j=14.3hz,3.8hz,5.5hz),4.26-4.21(1h,m),4.09(1h,dd,j=8.4hz,6.2hz),3.99(1h,dd,j=8.4hz,5.5hz),3.09(1h,d,j=13.0hz),2.69(1h,dd,j=8.2hz,3.7hz),2.62(1h,dd,j=13.0hz,3.7hz),1.45(3h,s),1.42(3h,s),1.38(3h,s),1.32(3h,s);δc(100mhz;cdcl3)110.7,108.9,81.6,80.7,73.9,67.7,66.4,53.3,26.9,25.7,25.4,23.8。在本发明中,上述化合物ⅱ-8可以是参照文献((a)j.grant.buchanan,k.w.lumbard,r.j.sturgeon,d.k.thompsonandr.h.wightman,jchemsoc,1990,699-706;(b)a.vasella,heivchimacta,1977,60,1273-1295;(c)g.w.j.fleet,j.c.son,d.s.c.green,i.c.d.belloandb.winchester,tetrahedron,1988,44,2649-55;(d)h.setoi.,h.kayakiri,h.takenoandmhashimoto,chempharmbull,1987,35,3995-3999;(f)c.laroche,j.b.behr,j.szymoniak,p.bertus,schutzc,vogelandp.r.richard,bioorgmedchem,2006,14,4047-4054.)所记载的方法制备得到的,具体的制备方法如下所述。中间体(ⅱ-8)可以按照以下过程合成:具体制备如下:在室温条件下,将d-甘露糖(ⅱ-4)(100.0g,555.4mmol)溶于1000ml丙酮中,加入催化量的对甲苯磺酸一水合物(1.0g,5.3mmol),随后加入2,2-二甲氧基丙烷(150.2ml,1.2mol),在此条件下搅拌反应3小时,tlc显示原料消失,反应完全,加入碳酸氢钠淬灭反应,中和溶剂至中性,过滤去除无机盐,蒸干溶剂,得到白色固体为第一步粗产品2,3:5,6-o-双丙酮-d-甘露糖(ⅱ-5)。将粗产品ⅱ-5(按555.4mol计)溶于800ml无水甲醇中,随后依次加入三乙胺(116.6ml,833.1mmol),盐酸羟胺(43.3g,666.5mmol),将反应瓶置于油浴锅中,加热回流6小时,tcl显示原料消失,反应完全,停止反应,降至室温,减压蒸去甲醇和三乙胺,加入500ml水,用乙酸乙酯进行萃取三次(500ml×3),收集浓缩有机相,得到粗产品2,3:5,6-o-双丙酮-α-d-甘露糖肟(ⅱ-6)。将粗产品ⅱ-6(按555.4mmol计)溶于500ml吡啶中,降温于-20℃,逐滴加入甲磺酰氯(107.5ml,1.4mol),滴加完毕后,在-20℃条件下反应1小时,然后逐渐升高于室温,继续反应10小时,tlc显示反应完全,停止反应,减压蒸去吡啶,加入500ml水,用乙酸乙酯进行萃取三次(500ml×3),收集浓缩有机相,经柱层析分离,得到白色针状固体式(ⅱ-7),109.8g,收率:59%。mp:80-81℃;δh(500mhz;cdcl3)4.91(1h,d,j=4.7hz),4.82(1h,t,j=9.0hz),4.30-4.27(2h,m),4.14(1h,dd,j=9.0hz,6.7hz),4.11-4.06(1h,m),3.15(3h,s),1.62(3h,s),1.49(3h,s),1.42(3h,s),1.36(3h,s);δc(125mhz;cdcl3)116.6,112.0,111.6,80.8,77.8,74.167.7,66.6,38.9,26.9,26.2,25.6,25.4。在冰水浴条件下,将产品ⅱ-7(3.35g,10.0mmol)溶于30ml无水甲醇中,加入二氯化钴六水合物(4.76g,20.0mmol),充分搅拌30分钟,随后加入硼氢化钠(3.8g,100.0mmol),逐渐升高至室温,在室温反应10小时,tlc显示反应完全,加入饱和氯化铵溶液淬灭反应,减压蒸去溶剂,加入50ml水,用乙酸乙酯进行萃取三次(50ml×3),收集浓缩有机相,经柱层析分离,得到白色固体1,4-二脱氧-2,3:5,6-双丙酮-1,4-亚氨基-d-塔罗糖醇(ⅱ-8),2.2g,收率:91%。mp:58-59℃;δh(500mhz;cdcl3)4.72(1h,ddd,j=5.5hz,4.1hz,1.3hz),4.47(1h,dd,j=5.8hz,1.4hz),4.07(1h,dd,j=11.7hz,6.3hz),4.02(1h,dd,j=7.7hz,6.4hz),3.84(1h,t,j=7.5hz),3.15(1h,dd,j=5.7hz,1.1hz),3.09-3.02(2h,m),2.32(1h,brs),1.47(3h,s),1.41(3h,s),1.33(3h,s),1.31(3h,s);δc(125mhz;cdcl3)111.5,109.4,84.0,82.2,76.0,66.83,66.81,53.2,26.48,26.46,25.3,24.2。在本发明中,还原胺化反应所用催化剂为rany-镍、钯含量为0.5%-30%钯碳和pto2中的至少一种;还原剂为氢气、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锂、三乙酰氧硼氢化钠中的至少一种。在本发明中,还原胺化反应温度可以为-40℃至80℃,优选为0℃至30℃;脱除保护基反应温度可以为-40℃至80℃,优选为10℃至30℃。在本发明中,所述惰性气体气氛为氮气、氦气、氩气,优选为氩气。在本发明中,所述溶剂为本领域中的常规溶剂种类,具体的,所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、水、二氧六环、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺或n,n-二甲基甲酰胺中的至少一种,优选地,溶剂为甲醇。在本发明中,所述酸为无机酸、有机酸或路易斯酸中的至少一种,优选地,所述无机酸为盐酸、氢氟酸、硫酸中的至少一种;所述有机酸为乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸中的至少一种;所述路易斯酸为四氯化钛、氯化锡、三氯化铋或溴化锌中的至少一种。本发明第三方面提供了本发明的化合物的另一种制备方法,包括以下步骤:(a)中间体(ⅲ)的制备在溶剂中,在碱作用下,将式(ⅱ-1)所示化合物与(ⅱ-3)所示卤代物混合后,进行亲核取代反应得到中间体(ⅲ);其中,x为氯、溴、碘;(b)式(ⅰ)化合物的制备在溶剂中,在酸作用下,中间体(ⅲ)进行脱除保护基反应,得到式(ⅰ)所示化合物;在本发明中,式(ⅱ-3)所示化合物、式(ⅱ-1)所示卤代物的用量比大于1,优选为所述式(ⅱ-3)所示化合物与式(ⅱ-1)所示化合物的用量比为1.2:1。在本发明中,亲核取代反应温度为-40℃至100℃,优选为30℃至80℃;脱除保护基反应温度为-40℃至80℃,优选为10℃至30℃。在本发明中,所述溶剂为本领域中的常规溶剂种类,具体的,所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、水、二氧六环、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺和n,n-二甲基甲酰胺中的至少一种,优选地,溶剂为甲醇。在本发明中,所述碱为有机碱和/或无机碱,优选地,所述有机碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶和2,4,6-三甲基吡啶中的至少一种;所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢化钠中的至少一种。在本发明中,所述酸为无机酸、有机酸和路易斯酸中的至少一种,优选地,所述无机酸为盐酸、氢氟酸和硫酸中的至少一种;所述有机酸为乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和三氟乙酸中的至少一种;所述路易斯酸为四氯化钛、氯化锡、三氯化铋和溴化锌中的至少一种。本发明第四方面提供一种上述化合物或其盐或其水合物作为活性成分的糖苷酶抑制剂,其中,所述糖苷酶为α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α-l-岩藻糖苷酶、海藻糖苷酶、淀粉葡萄糖苷酶、α-l-鼠李糖苷酶或β-葡萄糖醛酸苷酶。本发明第五方面提供一种上述化合物及其盐或其水合物作为活性成分在制备药物中的应用,其中,所述药物用于预防和/或治疗下述与糖苷酶相关的疾病中的至少一种:1)糖尿病;2)高雪氏病;3)肿瘤;4)病毒感染,所述糖苷酶为α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α-l-岩藻糖苷酶、海藻糖苷酶、淀粉葡萄糖苷酶、α-l-鼠李糖苷酶或β-葡萄糖醛酸苷酶。以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中,各物质的结构通过核磁方法测得,核磁测试的具体操作条件为:下述实施例中如无特殊说明,所使用的实验方法,均为常规方法;所用的材料、试剂等,均可从商业途径获得。下面结合具体实施例对本发明进一步说明,但本发明并不限于以下实施例。实施例1、n-乙基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-1)的制备。具体制备方法如下:将化合物ⅱ-1(100mg,0.41mmol)溶于15ml甲醇中,加入乙醛水溶液(0.14ml,1.23mmol)在氩气氛围下加入10mg10%钯碳,置换氩气为氢气,在氢气氛围中,室温下搅拌过夜,tlc显示反应完全,停止反应,过滤除去钯碳,浓缩滤液,经柱层析分离,得到n-乙基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-1)为淡黄色糖浆,99.5mg,收率:89%。δh(500mhz;cdcl3)4.60-4.56(2h,m),4.46(1h,td,j=7.5hz,2.0hz,),4.19(1h,t,j=7.8hz),3.99(1h,t,j=7.5hz),3.26(1h,d,j=11.1hz),3.11(1h,dq,j=12.4hz,7.5hz)2.62(1h,d,j=2.3hz),2.15-2.08(2h,m),1.45(3h,s),1.43(3h,s),1.33(3h,s),1.28(3h,s),1.04(1h,t,j=7.5hz);δc(125mhz;cdcl3)110.9,107.1,81.2,77.6,75.2,67.6,65.8,58.5,47.8,26.2,25.8,24.7,24.0,12.5.将中间体ⅲ-1(20mg,0.09mmol)溶于10ml甲醇中,加入1ml6n盐酸,在室温下搅拌反应1小时,停止反应,减压蒸去溶剂,得到白色固体n-乙基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-1)16.7毫克,收率:100%。mp:142-143℃;δh(500mhz;d2o)4.57-4.51(2h,m),4.22(1h,dd,j=11.0hz,5.0hz),3.83(2h,m),3.65(1h,t,j=4.1hz),3.59(3h,m)3.16(1h,dq,j=13.0hz,7.3hz)1.35(1h,t,j=7.3hz);δc(125mhz;d2o)70.8,68.5,68.1,67.3,62.5,54.6,49.3,9.3.实施例2、n-丙基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-2)的制备。参照实施例1中的合成方法,以化合物ⅱ-1(120mg,0.49mmol)和丙醛(86mg,1.47mmol)为原料,得到中间体n-丙基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-2)131毫克,收率:81%。淡黄色糖浆,δh(400mhz;cdcl3)4.60-4.54(2h,m,),4.46(1h,td,j=7.2hz,1.6hz),4.21(1h,t,j=8.0hz),3.98(1h,t,j=7.6hz),3.25(1h,d,j=10.8hz),3.05-2.98(1h,m)2.61(1h,d,j=2.8hz),2.07-1.99(2h,m),1.51-1.42(8h,m),1.32(3h,s),1.27(3h,s),0.90(1h,t,j=7.4hz);δc(100mhz;cdcl3)110.0,107.1,81.1,77.7,75.3,67.9,65.7,59.1,56.0,26.2,25.9,24.9,24.0,20.9,11.8。中间体ⅲ-2(30.0mg,0.10mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-丙基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-2)为淡黄色糖浆,25.3毫克,收率:99%。δh(400mhz;d2o)4.55-4.51(2h,m),4.23-4.22(1h,m),3.88-3.80(2h,m),3.66(1h,s),3.57-3.59(2h,m)3.40-3.33(1h,m),3.10-3.03(1h,m),1.77-1.75(2h,m),0.98(1h,t,j=7.2hz);δc(100mhz;d2o)70.7,68.8,68.6,67.3,62.6,55.0,55.4,18.1,10.1。实施例3、n-戊基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-3)的制备。参照实施例1中的合成方法,以化合物ⅱ-1(100.0mg,0.41mmol)和正戊醛(106mg,12.3mmol)得到中间体n-戊基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-3)为无色糖浆,108毫克,收率:84%。δh(400mhz;cdcl3)4.59-4.54(2h,m),4.46(1h,td,j=7.2hz,1.6hz),4.19(1h,t,j=7.6hz),3.98(1h,t,j=7.6hz),3.25(1h,d,j=11.0hz),3.09-3.01(1h,m),2.59(1h,d,j=2.7hz),2.06-1.97(2h,m),1.46-1.21(18h,m),0.88(3h,t,j=7.2hz);δc(100mhz;cdcl3)111.0,107.1,81.1,77.7,75.3,68.0,65.7,59.1,54.2,29.6,27.4,26.3,25.9,24.9,24.0,22.6,14.1。中间体ⅲ-3(16.0mg,0.05mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-戊基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-3)为淡黄色糖浆,13.6毫克,收率:99%。δh(400mhz;d2o)4.53-4.47(2h,m),4.18(1h,dd,j=10.4hz,5.2hz),3.86-3.78(2h,m),3.53(1h,s),3.45-3.44(2h,m),3.32-3.24(1h,m),3.02-2.95(1h,m),1.71-1.65(2h,m),1.36-1.31(4h,m),0.89(3h,t,j=7.2hz);δc(100mhz;d2o)71.0,68.8,68.4,67.8,62.7,55.4,54.8,28.0,24.4,21.5,13.0。实施例4、n-己基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-4)的制备。参照实施例1中的合成方法,以化合物ⅱ-1(59.0mg,0.24mmol)和正己醛(76.1mg,0.72mmol)为原料,经过10%钯碳催化加氢得到中间体n-己基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-4)为无色糖浆,74.6毫克,收率:94%。δh(400mhz;cdcl3)4.60-4.55(2h,m),4.46(1h,td,j=7.3hz,1.6hz),4.20(1h,t,j=7.6hz),3.98(1h,t,j=7.6hz),3.26(1h,d,j=11.0hz),3.09-3.02(1h,m),2.59(1h,d,j=2.6hz),2.07-1.98(2h,m),1.44-1.27(20h,m),0.88(3h,t,j=6.4hz);δc(100mhz;cdcl3)111.0,107.1,81.1,77.7,75.3,68.0,65.8,59.1,54.2,31.8,27.7,27.0,26.3,25.9,24.9,24.0,22.6,14.0。中间体ⅲ-4(27.0mg,0.08mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-己基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-4)为淡黄色糖浆,23.4毫克,收率:100%。δh(500mhz;d2o)4.57-4.51(2h,m),4.22(1h,dd,j=9.0hz,4.5hz),3.84(2h,qd,j=11.9hz,6.2hz),3.66(1h,s),3.55(2h,d,j=7.4hz),3.42-3.35(1h,m),3.12-3.07(1h,m,),1.78-1.69(2h,m),1.39-1.32(6h,m),0.87(3h,t,j=5.5hz);δc(125mhz;d2o)70.7,68.7,68.6,67.2,62.5,55.3,54.5,30.3,25.3,24.2,21.6,13.1。实施例5、n-庚基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-5)的制备。参照实施例1中的合成方法,以化合物ⅱ-1(142.0mg,0.58mmol)和正庚醛(198.6mg,1.74mmol)为原料,经过10%钯碳催化加氢得到中间体n-庚基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-5)为无色糖浆,140.1毫克,收率:71%。δh(500mhz;cdcl3)4.58-4.54(2h,m),4.46(1h,t,j=7.5hz),4.18(1h,t,j=7.5hz),3.98(1h,t,j=7.5hz,h1),3.25(1h,d,j=11.0hz),3.08-3.02(1h,m),2.59(1h,d,j=3.5hz),2.06-1.98(2h,m),1.43-1.27(22h,m),0.87(3h,t,j=6.3hz);δc(125mhz;cdcl3)111.0,107.1,81.1,77.7,75.3,68.0,65.8,59.1,54.3,31.9,29.3,27.7,27.4,26,3,25.9,24.9,24.0,22.7,14.1。中间体ⅲ-5(35.0mg,0.10mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-庚基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-5)为淡黄色糖浆,30.5毫克,收率:100%。δh(400mhz;d2o)4.59-4.51(2h,m),4.23(1h,dd,j=10.3hz,5.1hz),3.88(2h,qd,j=12.0hz,6.0hz,5.2hz),3.67(1h,t,j=4.0hz),3.56(2h,d,j=7.6hz),3.44-3.37(1h,m),3.15-3.07(1h,m),1.80-1.71(2h,m),1.37-1.30(8h,m),0.88(3h,t,j=7.2hz);δc(100mhz;d2o)70.7,68.8,68.6,67.3,62.6,55.4,54.6,30.7,27.8,24.3,21.8,13.3。实施例6、n-辛基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-6)的制备。参照实施例1中的合成方法,以化合物ⅱ-1(96.0mg,0.23mmol)和正辛醛(88.5mg,0.69mmol)为原料,经过10%钯碳催化加氢得到中间体n-辛基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-6)为无色糖浆,64.6毫克,收率:79%。δh(500mhz;cdcl3)4.59-4.55(2h,m),4.46(1h,td,j=7.5hz,1.5hz),4.19(1h,t,j=7.5hz),3.98(1h,t,j=7.5hz),3.25(1h,d,j=11.0hz),3.08-3.02(1h,m),2.59(1h,d,j=3.0hz),2.06-1.98(2h,m),1.47-1.27(24h,m),0.87(3h,t,j=6.5hz);δc(125mhz;cdcl3)111.0,107.1,81.1,77.71,75.3,68.0,65.8,59.1,54.3,31.9,29.6,29.3,27.8,27.4,26.3,25.87,24.9,24.1,22.7,14.1。中间体ⅲ-6(25.0mg,0.07mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-辛基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-6)为淡黄色糖浆,21.9毫克,收率:100%。δh(400mhz;d2o)4.58-4.50(2h,m),4.22(1h,dd,j=10.3hz,5.1hz),3.84(2h,qd,j=11.9hz,6.1hz,5.0hz),3.66(1h,t,j=4.2hz),3.56(2h,d,j=7.4hz),3.44-3.36(1h,m),3.13-3.06(1h,m),1.79-1.67(2h,m),1.36-1.28(10h,m),0.86(3h,t,j=6.4hz);δc(100mhz;d2o)70.7,68.7,68.6,67.3,62.5,55.3,54.6,30.9,28.1,28.1,25.7,24.3,21.9,13.4。实施例7、n-壬基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-7)的制备。参照实施例1中的合成方法,以化合物ⅱ-1(60.0mg,0.16mmol)和正壬醛(68.3mg,0.68mmol)为原料,经过10%钯碳催化加氢得到(ⅱ-1)中间体n-壬基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-7)为无色糖浆,41.7毫克,收率:71%。δh(500mhz;cdcl3)4.59-4.55(2h,m),4.46(1h,t,j=7.0hz),4.19(1h,t,j=7.5hz),3.98(1h,t,j=7.5hz),3.25(1h,d,j=11.5hz),3.08-3.02(1h,m),2.59(1h,d,j=3.0hz),2.06-1.98(2h,m),1.43-1.25(24h,m),0.87(3h,t,j=6.5hz);δc(125mhz;cdcl3)111.0,107.1,81.1,77.7,75.3,68.0,65.7,59.1,54.3,31.9,29.6,29.3,27.7,27.4,26.3,25.9,24.9,24.1,22.7,14.1。中间体ⅲ-7(30.1mg,0.08mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-壬基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-7)为淡黄色糖浆,26.4毫克,收率:100%。δh(400mhz;d2o)4.53-4.50(2h,m),4.20(1h,m),3.82(2h,s),3.64(1h,s),3.53(2h,d,j=6.7hz),3.38-3.34(1h,m),3.11-3.07(1h,m),1.73(2h,s),1.32-1.26(12h,m),0.84(3h,s);δc(100mhz;d2o)70.7,68.7,68.5,67.2,62.5,55.3,54.5,31.0,28.3,28.2,28.1,25.6,24.2,21.9,13.3。实施例8、n-烯丙基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-8)的制备。具体制备方法如下:将化合物ⅱ-1(3.0g,12.3mmol)溶于30ml干燥的n,n-二甲基甲酰胺中,加入碳酸钾(5.2g,37.1mmol)和3-溴-1-丙烯(3.0g,24.6mmol),在氩气氛围中,加热至65℃,反应过夜,tlc显示,反应完全,停止反应,加入200ml水,用乙酸乙酯进行萃取三次(100ml×3),收集浓缩有机相,经柱层析分离,得到中间体n-烯丙基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-8)为淡黄色糖浆,3.0克,收率87%。δh(500mhz;cdcl3)5.92-5.84(1h,m),5.17(1h,dd,j=17.5hz,1.5hz),5.08(1h,d,j=10.5hz)4.58-4.54(2h,m),4.47(1h,td,j=7.5hz,2.0hz),4.22(1h,t,j=8.0hz),4.00(1h,t,j=7.5hz),3.77(1h,ddt,j=17.5hz,6.5hz,2.0hz),3.20(1h,d,j=14.0hz),3.76-3.71(2h,m),2.13(1h,dd,j=14hz,5.5hz),1.45(3h,s),1.43(3h,s),1.33(3h,s),1.27(3h,s);δc(125mhz;cdcl3)135.2,116.7,111.0,107.1,81.0,77.5,75.2,66.8,65.7,58.6,56.5,26.2,25.8,24.6,23.9。将中间体ⅲ-8(13.5mg,0.05mmol)溶于10ml甲醇中,加入1ml6n盐酸,在室温下搅拌反应1小时,停止反应,减压蒸去溶剂,得到n-烯丙基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-8)为淡黄色糖浆,11.4毫克,收率:100%。δh(400mhz;d2o)6.02-5.91(1h,m),5.66-5.60(2h,m),4.53-4.48(2h,m),4.22(1h,dd,j=10.4hz,5.1hz),4.01(1h,dd,j=13.2hz,6.4hz),3.87-3.68(4h,m),3.60-3.55(1h,m),3.46(1h,d,j=12.1hz,6.4hz);δc(100mhz;d2o)126.7,125.6,70.9,68.5,67.6,67.3,62.5,55.8,54.6。实施例9、n-烯丁基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-9)的制备。参照实施例8中的合成方法,以化合物ⅱ-1(60.1mg,0.25mmol)和4-溴-1-丁烯(66.2mg,0.49mmol)为原料,在碳酸钾作用下发生亲核取代反应得到n-烷基化中间体n-烯丁基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-9)为无色糖浆,63.1毫克,收率86%。δh(400mhz;cdcl3)5.81(1h,ddt,j=17.0hz,10.3hz,6.5hz),5.06-4.95(2h,m),4.60-4.55(2h,m),4.46(1h,td,j=6.4hz,1.6hz),4.21(1h,t,j=8.0hz),3.98(1h,t,j=7.6hz),3.27(1h,d,j=10.8hz),3.20-3.13(1h,m),2.67(1h,dd,j=4.3hz,1.1hz),2.24-2.11(4h,m),1.43(6h,s),1.32(3h,s),1.27(3h,s);δc(100mhz;cdcl3)136.7,115.3,111.1,107.1,81.0,77.7,75.3,67.6,65.7,59.1,53.3,31.9,26.2,25.8,24.8,24.0。中间体ⅲ-9(40.0mg,0.08mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-烯丁基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-9)为淡黄色糖浆,34.1毫克,收率:100%。δh(400mhz;d2o)5.83(1h,ddt,j=17.1hz,10.3hz,6.7hz),5.30-5.21(2h,m),4.59-4.52(2h,m),4.24(1h,dd,j=10.1hz,4.9hz),3.90(1h,dd,j=11.9hz,5.9hz),3.83(1h,dd,11.8hz,4.8hz),3.72(1h,t,j=4.3hz),3.59-3.51(3h,m),3.25-3.18(1h,m),2.61-2.49(2h,m);δc(100mhz;d2o)132.4,118.8,70.6,69.3,68.6,67.1,62.6,67.1,62.6,55.4,53.6,28.9。实施例10、n-烯戊基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-10)的制备。参照实施例8中的合成方法,以化合物ⅱ-1(1.0g,4.11mmol)和5-溴-1-戊烯(1.2g,8.22mmol)为原料,在碳酸钾作用下发生亲核取代反应得到n-烷基化中间体n-烯戊基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-10)为无色糖浆,0.91克,收率71%。δh(400mhz;cdcl3)5.83(1h,ddt,j=17.0hz,10.3hz,6.6hz),5.03-4.92(2h,m),4.60-4.55(2h,m),4.46(1h,td,j=7.8hz,1.7hz),3.98(1h,t,j=7.5hz),3.98(1h,t,j=7.6hz),3.26(1h,d,j=11.0hz),3.20-3.13(1h,dt,j=12.2hz,8.5hz),2.60(1h,d,j=2.7hz),2.07-2.03(4h,m),1.60-1.55(2h,m),1.43(6h,s),1.32(3h,s),1.27(3h,s);δc(100mhz;cdcl3)138.8,114.4,111.0,107.1,81.1,77.7,75.3,68.1,65.7,59.1,53.7,31.5,27.1,26.3,25.9,24.8,24.0。中间体ⅲ-10(100.0mg,0.32mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-烯戊基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-10)为淡黄色糖浆,85.0毫克,收率:99%。δh(400mhz;d2o)5.83(1h,m),5.14-5.06(2h,m),4.53-4.50(2h,m),4.20(1h,s),3.86-3.82(2h,m),3.65(1h,s),3.56-3.54(2h,m),3.43-3.36(1h,m),3.13-3.06(1h,m),2.16-2.15(2h,m),1.86(2h,s);δc(100mhz;d2o)137.0,116.0,70.7,68.8,68.6,67.2,62.5,55.4,53.9,29.8,23.5。实施例11、n-烯己基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-11)的制备。参照实施例8中的合成方法,以化合物ⅱ-1(54.0mg,0.22mmol)和6-溴-1-己烯(71.8mg,0.44mmol)为原料,在碳酸钾作用下发生亲核取代反应得到n-烷基化中间体n-烯己基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-11)为无色糖浆,40.0毫克,收率56%。δh(400mhz;cdcl3)5.83(1h,ddt,j=17.0hz,10.3hz,6.6hz),5.02-4.92(2h,m),4.59-4.55(2h,m),4.47(1h,t,j=7.2hz),3.20(1h,t,j=7.7hz),3.98(1h,t,j=7.6hz),3.25(1h,d,j=11.0hz),3.20-3.13(1h,dt,j=14.2hz,8.3hz),2.60(1h,d,j=2.7hz),2.07-2.00(4h,m),1.47-1.35(10h,m),1.33(3h,s),1.27(3h,s);δc(100mhz;cdcl3)139.0,114.3,111.0,107.1,81.1,77.7,75.3,68.1,65.7,59.1,54.0,33.7,27.2,26.7,26.3,25.9,24.8,23.9。中间体ⅲ-11(30.0mg,0.09mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-烯己基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-11)为淡黄色糖浆,25.9毫克,收率:100%。δh(400mhz;d2o)5.88(1h,ddt,j=17.1hz,10.3hz,6.7hz),5.11-5.03(2h,m),4.57-4.50(2h,m),4.22(1h,dd,j=10.2hz,5hz),3.88-3.79(2h,m),3.66(1h,t,j=4.1hz),3.56-3.54(2h,m),3.45-3.35(1h,m),3.15-3.07(1h,m),2.12(2h,dd,j=17hz,6.8hz),1.78-1.75(2h,m),1.51-1.47(2h,m);δc(100mhz;d2o)138.6,115.0,70.6,68.7,68.5,67.2,62.5,55.3,54.17,3.19,24.8,23.6。实施例12、n-烯庚基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-12)的制备。参照实施例8中的合成方法,以化合物ⅱ-1(328.0mg,1.35mmol)和7-溴-1-庚烯(471.8mg,2.70mmol)为原料,在碳酸钾作用下发生亲核取代反应得到n-烷基化中间体n-烯庚基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-12)为无色糖浆,398.0毫克,收率87%。δh(400mhz;cdcl3)5.79(1h,ddt,j=17.0hz,10.2hz,6.6hz),5.00-4.90(2h,m),4.59-4.54(2h,m),4.46(1h,t,j=7.3hz),4.18(1h,t,j=7.8hz),3.98(1h,t,j=7.6hz),3.25(1h,d,j=11.0hz),3.20-3.13(1h,dt,j=12.0hz,8.1hz),2.59(1h,d,j=2.4hz),2.06-1.98(4h,m),1.51-1.27(18h,m);δc(100mhz;cdcl3)139.0,114.2,111.0,107.1,81.1,77.7,75.3,68.0,65.7,59.1,54.1,33.8,28.8,27.6,26.87,26.28,25.86,24.9,24.0。中间体ⅲ-12(22.0mg,0.06mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-烯庚基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-12)为淡黄色糖浆,20.0毫克,收率:100%。δh(400mhz;d2o)5.93(1h,ddt,j=17.1hz,10.3hz,6.7hz),5.11-5.01(2h,m),4.60-4.53(2h,m),4.24(1h,dd,j=10.3hz,5.0hz),3.91-3.82(2h,m),3.68(1h,t,j=4.1hz),3.59-3.57(2h,m),3.46-3.39(1h,m),3.16-3.09(1h,m),2.11(2h,dd,j=13.4hz,6.5hz),1.80-1.74(2h,m),1.53-1.39(2h,m);δc(100mhz;d2o)139.6,114.5,70.7,68.8,68.6,67.3,62.6,55.4,54.5,32.7,24.4,25.2,24.2。实施例13、n-烯辛基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-13)的制备。参照实施例8中的合成方法,以化合物ⅱ-1(145.0mg,0.60mmol)和8-溴-1-辛烯(229.3mg,1.20mmol)为原料,在碳酸钾作用下发生亲核取代反应得到n-烷基化中间体n-烯辛基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-13)为无色糖浆,134.8毫克,收率64%。δh(400mhz;cdcl3)5.79(1h,ddt,j=17.0hz,10.2hz,6.6hz),5.00-4.90(2h,m),4.59-4.54(2h,m),4.45(1h,td,j=7.3hz,1.6hz),4.19(1h,t,j=7.7hz),3.97(1h,t,j=7.5hz),3.24(1h,d,j=11.0hz),3.20-3.13(1h,dt,j=11.8hz,8.1hz),2.59(1h,d,j=2.8hz),2.06-1.98(4h,m),1.48-1.24(20h,m);δc(100mhz;cdcl3)139.2,114.1,111.0,107.1,81.1,77.7,75.3,68.0,65.7,59.1,54.2,33.8,29.1,28.9,27.7,27.2,26.3,25.9,24.9,24.0。中间体ⅲ-13(50.0mg,0.06mmol)在盐酸作用下脱去保护基,经过柱层析分离,得到n-烯辛基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-13)为淡黄色糖浆,28.8毫克,收率:66%。δh(400mhz;d2o)5.93(1h,ddt,j=17.2hz,10.3hz,6.7hz),5.11-5.00(2h,m),4.59-4.52(2h,m),4.23(1h,dd,j=10.4hz,5.1hz),3.90-3.81(2h,m),3.66(1h,t,j=4.2hz),3.56-3.54(2h,m),3.43-3.36(1h,m),3.14-3.06(1h,m),2.11(2h,dd,j=12.4hz,7.8hz),1.82-1.71(2h,m),1.47-1.40(6h,m);δc(100mhz;d2o)140.1,114.2,70.8,68.7,68.6,67.4,62.6,55.4,54.6,32.9,27.7,27.6,25.5,24.3。实施例14、n-烯壬基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-14)的制备。参照实施例8中的合成方法,以化合物ⅱ-1(64.0mg,0.26mmol)和9-溴-1-壬烯(108.7mg,0.53mmol)为原料,在碳酸钾作用下发生亲核取代反应得到n-烷基化中间体n-烯壬基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-14)为无色糖浆,66.7毫克,收率69%。δh(400mhz;cdcl3)5.79(1h,ddt,j=17.0hz,10.2hz,6.7hz),5.00-4.90(2h,m),4.58-4.54(2h,m),4.45(1h,td,j=7.3hz,1.6hz),4.18(1h,t,j=7.8hz),3.97(1h,t,j=7.5hz),3.24(1h,d,j=11.0hz),3.05(1h,dt,j=12.1hz,8.0hz),2.58(1h,d,j=2.4hz),2.06-1.97(4h,m),1.43-1.26(22h,m);δc(100mhz;cdcl3)139.2,114.1,111.0,107.1,81.1,77.7,75.3,68.1,65.8,59.1,54.2,33.8,29.4,29.1,28.9,27.7,27.3,26.3,25.9,24.8,24.0。中间体ⅲ-14(26.0mg,0.07mmol)在盐酸作用下脱去保护基,经过柱层析分离,得到n-烯壬基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-14)为淡黄色糖浆,16.2毫克,收率:71%。δh(400mhz;d2o)5.95(1h,ddt,j=17.1hz,10.3hz,6.7hz),5.11-5.00(2h,m),4.61-4.54(2h,m),4.25(1h,dd,j=10.3hz,5.1hz),3.92-3.83(2h,m),3.69(1h,t,j=4.2hz),3.59-3.58(2h,m),3.46-3.39(1h,m),3.17-3.10(1h,m),2.10(2h,dd,j=13.4hz,6.5hz),1.83-1.73(2h,m),1.54-1.29(8h,m);δc(100mhz;d2o)140.4,114.1,70.8,68.8,68.6,67.3,62.6,55.4,54.6,33.0,28.0,25.6,24.3。实施例15、n-苯乙基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-15)的制备。参照实施例8中的合成方法,以化合物ⅱ-1(110.0mg,0.45mmol)和2-苯基溴乙烷(166.5mg,0.90mmol)为原料,在碳酸钾作用下发生亲核取代反应得到n-烷基化中间体n-苯乙基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-15)为白色固体,116.1毫克,收率74%。mp:86-87℃;δh(400mhz;cdcl3)7.30-7.26(2h,m),7.23-7.17(2h,m),4.64-4.57(2h,m),4.47(2h,td,j=7.3hz,1.4hz),4.06(1h,t,j=7.8hz),3.93(1h,t,j=7.5hz),3.41-3.34(2h,m),2.80-2.77(2h,m),2.73(1h,d,j=3.8hz),2.40-2.34(1h,m),2.23(1h,dd,j=10.9hz,4.6hz),1.42(3h,s),1.41(3h,s),1.33(3h,s),1.29(3h,s);δc(100mhz;cdcl3)140.6,128.8,128.2,125.9,111.1,107.1,81.0,77.7,75.2,67.4,65.6,59.2,55.5,34.1,26.3,25.9,24.8,23.9。中间体ⅲ-15(22.0mg,0.06mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-苯乙基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-15)为淡黄色糖浆,17.5毫克,收率:100%。δh(500mhz;d2o)7.44-7.41(2h,m),7.37-7.36(3h,m),4.59-4.55(1h,m),4.53-4.52(1h,m),4.22-4.21(1h,m),3.86(1h,dd,j=11.8hz,6.8hz),3.79(1h,dd,j=11.8hz,4.6hz),3.72-3.58(4h,m),3.41-3.55(1h,m),3.18-3.07(2h,m);δc(125mhz;d2o)136.0,129.1,128.8,127.4,70.5,69.3,68.6,67.0,62.5,55.4,55.3,30.7。实施例16、n-苯丙基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-16)的制备。参照实施例8中的合成方法,以化合物ⅱ-1(110.0mg,0.45mmol)和1-溴-3-苯基丙烷(179.2mg,0.90mmol)为原料,在碳酸钾作用下发生亲核取代反应得到n-烷基化中间体n-苯丙基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-16)为无色糖浆,117.7毫克,收率72%。δh(400mhz;cdcl3)7.28-7.25(2h,m),7.19-7.14(3h,m),4.60-4.56(2h,m),4.45(2h,td,j=7.3hz,1.9hz),4.16(1h,t,j=7.8hz),3.95(1h,t,j=7.5hz),3.29(1h,d,j=10.9hz),3.11(1h,m,dt,j=12.2hz,8.4hz),2.75-2.68(1h,m),2.62-2.54(2h,m),2.13-2.06(2h,m),1.85-1.73(2h,m),1.45(3h,s),1.36(3h,s),1.32(3h,s),1.28(3h,s);δc(100mhz;cdcl3)142.4,128.4,128.3,125.7,111.0,107.1,81.1,77.7,75.3,68.1,65.8,59.1,53.8,33.6,29.5,26.2,25.9,24.9,24.0。中间体ⅲ-16(30.0mg,0.08mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-苯丙基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-16)为淡黄色糖浆,26.3毫克,收率:100%。δh(400mhz;d2o)7.43-7.39(2h,m),7.34-7.32(3h,m),4.52-4.49(2h,m),4.17-4.14(1h,m),3.84-3.76(2h,m),3.61(1h,s),3.57-3.48(2h,m),3.45-3.38(1h,m),3.41-3.55(1h,m),2.82-2.69(2h,m),2.14-2.06(2h,m);δc(100mhz;d2o)140.5,128.9,128.5,126.6,70.7,68.8,68.6,67.2,62.5,55.4,53.7,31.7,26.0。实施例17、n-苯丁基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-17)的制备。参照实施例8中的合成方法,以化合物ⅱ-1(190.0mg,0.78mmol)和1-溴-4-苯基丁烷(332.5mg,1.56mmol)为原料,在碳酸钾作用下发生亲核取代反应得到n-烷基化中间体n-苯丁基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-17)为无色糖浆,225.8毫克,收率77%。δh(400mhz;cdcl3)7.29-7.25(2h,m),7.19-7.15(3h,m),4.59-4.55(2h,m),4.48(2h,td,j=7.2hz,1.3hz),4.22(1h,t,j=7.7hz),3.99(1h,t,j=7.6hz),3.25(1h,d,j=11.0hz),3.12(1h,dt,j=12.2hz,8.4hz),2.69-2.58(1h,m),2.08-2.02(2h,m),1.77-1.47(4h,m),1.45-1.44(6h,m),1.33(3h,s),1.28(3h,s);δc(100mhz;cdcl3)142.7,128.4,128.3,125.6,111.0,107.1,81.1,77.7,75.3,68.1,65.7,59.1,54.0,35.8,29.1,27.4,26.3,25.9,24.8,23.9。中间体ⅲ-17(50.0mg,0.13mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-苯丁基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-17)为淡黄色糖浆,44.3毫克,收率:99%。δh(400mhz;d2o)7.40-7.36(2h,m),7.31-7.26(3h,m),4.44(2h,s),4.12-4.11(1h,m),3.78(2h,d,j=5.2hz),3.42(1h,s),3.38-3.27(2h,m),3.22-3.20(1h,m),2.99-2.92(1h,m),2.68(2h,s),1.68(4h,s);δc(100mhz;d2o)142.3,128.7,128.6,126.1,71.1,68.9,68.3,68.1,62.7,55.4,54.7,34.4,27.7,24.4。实施例18、n-苯戊基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-18)的制备。参照实施例8中的合成方法,以化合物ⅱ-1(145.0mg,0.60mmol)和1-溴-5-苯基戊烷(271.2mg,1.20mmol)为原料,在碳酸钾作用下发生亲核取代反应得到n-烷基化中间体n-苯戊基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-18)为无色糖浆,169.5毫克,收率73%。δh(400mhz;cdcl3)7.27-7.24(2h,m),7.17-7.14(3h,m),4.59-4.54(2h,m),4.46(2h,td,j=7.3hz,1.6hz),4.19(1h,t,j=7.8hz),3.98(1h,t,j=7.5hz),3.25(1h,d,j=11.0hz),3.07(1h,m,dt,j=11.7hz,8.1hz),2.62-2.58(3h,m),2.06-1.99(2h,m),1.68-1.58(2h,m),1.54-1.27(16h,m);δc(100mhz;cdcl3)142.8,128.4,128.2,125.6,111.0,107.1,81.1,77.7,75.2,68.0,65.7,59.1,54.1,36.0,31.5,27.6,27.1,26.3,25.9,24.8,24.0。中间体ⅲ-18(40.0mg,0.10mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-苯戊基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-18)为淡黄色糖浆,35.5毫克,收率:100%。δh(500mhz;d2o)7.39-7.36(2h,m),7.31-7.26(3h,m),4.54-4.49(2h,m),4.19(1h,dd,j=10.5hz,5.0hz),3.83(2h,ddd,j=42.2hz,11.9hz,6.1hz),3.62(1h,t,j=4.1hz),3.55-3.47(2h,m),3.39-3.33(1h,m),3.08-3.02(1h,m),2.67(2h,t,j=7.5hz),1.81-1.72(2h,m),1.71-1.65(2h,m),1.45-1.33(2h,m);δc(125mhz;d2o)142.9,128.6,125.9,70.7,68.7,68.6,67.2,62.5,55.3,54.4,34.7,30.0,25.2,24.2。实施例19、n-苯己基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-19)的制备。参照实施例8中的合成方法,以化合物ⅱ-1(110.0mg,0.45mmol)和1-溴-6-苯基己烷(216.1mg,0.90mmol)为原料,在碳酸钾作用下发生亲核取代反应得到n-烷基化中间体n-苯己基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-19)为无色糖浆,147.8毫克,收率81%。δh(500mhz;cdcl3)7.28-7.25(2h,m),7.18-7.15(3h,m),4.59-4.55(2h,m),4.46(2h,td,j=7.3hz,1.3hz),4.19(1h,t,j=7.8hz),3.98(1h,t,j=7.5hz),3.25(1h,d,j=11.0hz),3.07(1h,dt,j=11.9hz,8.2hz),2.61-2.58(3h,m),2.06-1.99(2h,m),1.64-1.56(2h,m),1.48-1.27(18h,m);δc(125mhz;cdcl3)142.9,128.4,128.2,125.5,112.0,107.1,81.1,77.7,75.3,68.0,65.7,59.1,54.2,35.94,31.5,29.3,27.7,27.3,26.3,25.9,24.8,24.0。中间体ⅲ-19(50.0mg,0.12mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-苯己基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-19)为淡黄色糖浆,44.5毫克,收率:100%。δh(500mhz;d2o)7.39-7.36(2h,m),7.31-7.25(3h,m),4.55-4.50(2h,m),4.20(1h,dd,j=10.5hz,5.0hz),3.87-3.80(2h,m),3.66(1h,t,j=4.2hz),3.56-3.49(2h,m),3.39-3.34(1h,m),3.08-3.03(1h,m),2.67(2h,t,j=7.5hz),1.76-1.71(2h,m),1.67-1.61(2h,m),1.45-1.33(2h,m);δc(125mhz;d2o)143.3,128.6,128.5,125.8,70.7,68.7,68.6,67.2,62.5,55.3,54.4,34.8,30.3,27.6,25.5,24.2。实施例20、n-苯庚基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-20)的制备。参照实施例8中的合成方法,以化合物ⅱ-1(150.0mg,0.62mmol)和1-溴-7-苯基庚烷(315.1mg,1.24mmol)为原料,在碳酸钾作用下发生亲核取代反应得到n-烷基化中间体n-苯庚基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-20)为无色糖浆,177.6毫克,收率69%。δh(400mhz;cdcl3)7.29-7.25(2h,m),7.18-7.15(3h,m),4.59-4.55(2h,m),4.46(2h,td,j=7.2hz,1.2hz),4.20(1h,t,j=7.7hz),3.98(1h,t,j=7.5hz),3.25(1h,d,j=11.0hz),3.06(1h,dt,j=11.9hz,8.0hz),2.61-2.57(3h,m),2.06-1.97(2h,m),1.66-1.57(2h,m),1.44-1.27(20h,m);δc(100mhz;cdcl3)142.9,128.4,128.2,125.5,111.0,107.1,81.1,77.7,75.3,68.0,65.7,59.1,54.2,36.0,31.5,29.5,29.3,27.7,27.3,26.3,25.9,24.9,24.0。中间体ⅲ-20(46.0mg,0.11mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-苯庚基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-20)为淡黄色糖浆,41.1毫克,收率:100%。δh(500mhz;d2o)7.37-7.34(2h,m),7.30-7.23(3h,m),4.53-4.50(2h,m),4.20(1h,d,j=4.9hz),3.87-3.80(2h,qm),3.62-3.61(1h,m),3.54-3.46(2h,m),3.38-3.32(1h,m),3.07-3.01(1h,m),2.63(2h,t,j=7.4hz),1.70(2h,s),1.65-1.59(2h,m),1.35-1.33(6h,m);δc(125mhz;d2o)143.4,128.6,128.5,125.8,70.7,68.7,68.6,67.3,62.6,55.3,54.5,34.9,30.5,27.9,25.6,24.3。实施例21、n-苯辛基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-21)的制备。参照实施例8中的合成方法,以化合物ⅱ-1(130.0mg,0.53mmol)和1-溴-8-苯基辛烷(284.2mg,1.06mmol)为原料,在碳酸钾作用下发生亲核取代反应得到n-烷基化中间体n-苯辛基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-21)为无色糖浆,140.7毫克,收率61%。δh(500mhz;cdcl3)7.28-7.25(2h,m),7.18-7.15(3h,m),4.59-4.55(2h,m),4.46(2h,td,j=7.3hz,1.6hz),4.19(1h,t,j=7.8hz),3.98(1h,t,j=7.5hz),3.25(1h,d,j=11.0hz),3.05(1h,dt,j=12.3hz,8.4hz),2.61-2.58(3h,m),2.06-1.98(2h,m),1.62-1.56(2h,m),1.45-1.27(22h,m);δc(125mhz;cdcl3)142.9,128.4,128.2,125.5,111.0,107.1,81.1,77.7,75.3,68.0,65.7,59.1,54.2,36.0,31.5,29.5,29.5,29.3,27.7,27.4,26.3,25.9,24.9,24.0。中间体ⅲ-21(61.0mg,0.11mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-苯辛基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-21)为淡黄色糖浆,54.7毫克,收率:100%。δh(500mhz;d2o)7.22-7.18(2h,m),7.13-7.08(3h,m),4.53-4.51(2h,m),4.18(1h,dd,j=9.7hz,4.8hz),3.89-3.81(2h,m),3.59(1h,s),3.52-3.49(1h,m),3.41-3.37(1h,m),3.32-3.37(1h,m),2.98-2.93(1h,m),2.51(2h,t,j=7.5hz),1.64-1.63(2h,m),1.52(2h,s),1.23(8h,m);δc(125mhz;d2o)143.0,128.4,128.3,125.6,70.6,69.0,68.6,67.3,62.6,55.3,54.4,35.4,31.1,28.8,28.6,28.5,26.0,24.5。实施例22、n-苯壬基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-22)的制备。参照实施例8中的合成方法,以化合物ⅱ-1(200.0mg,0.82mmol)和1-溴-9-苯基壬烷(462.5mg,1.64mmol)为原料,在碳酸钾作用下发生亲核取代反应得到n-烷基化中间体n-苯壬基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-22)为无色糖浆,201.5毫克,收率55%。δh(500mhz;cdcl3)7.29-7.26(2h,m),7.18-7.15(3h,m),4.59-4.55(2h,m),4.46(2h,td,j=7.3hz,1.5hz),4.20(1h,t,j=7.7hz),3.99(1h,t,j=7.5hz),3.25(1h,d,j=11.1hz),3.06(1h,dt,j=12.2hz,8.3hz),2.61-2.58(3h,m),2.06-1.98(2h,m),1.63-1.56(2h,m),1.44-1.28(24h,m);δc(125mhz;cdcl3)143.0,128.4,128.2,125.5,111.0,107.1,81.1,77.7,75.3,68.0,65.8,59.1,54.3,36.0,31.5,29.6,29.6,29.5,27.7,27.4,26.3,25.9,24.9,24.0。中间体ⅲ-22(62.0mg,0.14mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-苯辛基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-22)为淡黄色糖浆,55.9毫克,收率:100%。δh(500mhz;d2o)7.13-7.10(2h,m),7.05-7.00(3h,m,),4.51(2h,s),4.18(1h,d,j=4.6hz),3.88-3.81(2h,m),3.59(1h,s),3.51-3.48(1h,m),3.34-3.26(2h,m),2.95-2.93(1h,m),2.45(2h,t,j=7.5hz),1.64-1.58(2h,m),1.48(2h,m),1.19(10h,m);δc(125mhz;d2o)142.7,128.3,128.2,125.6,70.6,69.1,68.6,67.3,62.6,55.4,54.4,35.7,31.3,29.2,29.1,28.8,26.2,24.7。实施例23、n-羟丙基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-23)的制备。参照实施例8中的合成方法,以化合物ⅱ-1(200.0mg,0.82mmol)和(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(415.3mg,1.64mmol)为原料,在碳酸钾作用下发生亲核取代反应得到n-烷基化中间体n-叔丁基二甲基硅氧基丙基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-23)为淡黄色糖浆,204.5毫克,收率57%。δh(400mhz;cdcl3)4.59-4.55(2h,m),4.43(1h,td,j=7.3hz,1.9hz),4.13(1h,t,j=7.8hz),3.98(1h,t,j=7.4hz),3.73-3.60(2h,m),3.24(1h,d,j=11.0hz),3.278(1h,dt,j=12.3hz,8.2hz),2.58(1h,d,j=1.5hz),2.11-2.05(2h,m),1.71-1.65(2h,m),1.42(6h,s),1.32(3h,s),1.27(3h,s),0.88(9h,s),0.04(6h,s);δc(100mhz;cdcl3)110.0,107.1,81.2,77.6,75.3,68.1,65.9,61.6,59.3,50.8,31.0,26.4,26.0,25.87,24.9,24.1,18.4,-5.3。中间体ⅲ-23(60.0mg,0.14mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-羟丙基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-23)为淡黄色固体,37.1毫克,收率:99%。mp:78-80℃;δh(400mhz;d2o)44.63-4.55(2h,m),4.26(1h,dd,j=10.4hz,4.8hz),3.93-3.84(2h,m),3.82-3.71(3h,m),3.63-3.54(3h,m),3.30-3.23(1h,m),2.12-1.96(2h,m);δc(100mhz;d2o)70.8,69.1,68.65,67.3,62.6,56.2,55.6,52.6,26.9。实施例24、n-羟丁基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-24)的制备。参照实施例8中的合成方法,以化合物ⅱ-1(80.0mg,0.33mmol)和(4-溴丁氧基)-叔丁基二甲基硅烷(176.4mg,0.66mmol)为原料,在碳酸钾作用下发生亲核取代反应得到n-烷基化中间体n-叔丁基二甲基硅氧基丁基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-24)为淡黄色糖浆,108.8毫克,收率77%。δh(400mhz;cdcl3)4.59-4.54(2h,m),4.45(1h,td,j=7.2hz,1.2hz),4.18(1h,t,j=7.8hz),3.98(1h,t,j=7.6hz),3.61(2h,t,j=5.2hz),3.25(1h,d,j=11.0hz),3.06(1h,dt,j=12.1hz,7.4hz),2.60(1h,d,j=2.4hz),2.08-2.02(2h,m),1.61-1.46(4h,m),1.43(6h,s),1.32(3h,s),1.27(3h,s),0.88(9h,s),0.04(6h,s);δc(100mhz;cdcl3)110.0,107.1,81.1,77.7,75.3,68.0,65.7,63.2,59.1,54.1,30.7,26.3,26.0,25.9,24.9,24.1,24.0,18.4,-5.2,-5.3。中间体ⅲ-24(18.0mg,0.04mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-羟丁基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-24)为淡黄色糖浆,11.4毫克,收率:100%。δh(400mhz;d2o)4.57-4.50(2h,m),4.22(1h,dd,j=10.0hz,4.9hz),3.89-3.79(2h,m),3.68-3.60(3h,m),3.56(2h,d,j=7.4hz),3.47-3.40(1h,m),3.17-3.10(1h,m),1.88-1.74(2h,m),1.66-1.59(2h,m);δc(100mhz;d2o)70.7,68.8,68.6,67.2,62.5,60.8,55.3,54.2,28.4,21.4。实施例25、n-羟戊基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-25)的制备。参照实施例8中的合成方法,以化合物ⅱ-1(200.0mg,0.82mmol)和(5-溴戊氧基)-叔丁基二甲基硅烷(461.3mg,1.64mmol)为原料,在碳酸钾作用下发生亲核取代反应得到n-烷基化中间体n-叔丁基二甲基硅氧基戊基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-25)为淡黄色糖浆,240.6毫克,收率66%。δh(400mhz;cdcl3)4.59-4.54(2h,m),4.45(1h,td,j=7.3hz,1.4hz),4.18(1h,t,j=7.7hz),3.98(1h,t,j=7.5hz),3.59(2h,t,j=6.5hz),3.25(1h,d,j=11.0hz),3.06(1h,dt,j=11.8hz,8.1hz),2.59(1h,d,j=2.7hz),2.07-1.99(2h,m),1.56-1.27(18h,m),0.88(9h,s),0.03(6h,s)δc(100mhz;cdcl3)111.1,107.1,81.1,77.7,75.3,68.0,65.8,63.2,54.3,32.9,27.6,26.3,26.0,25.9,24.9,24.0,23.8,18.3,-5.3。中间体ⅲ-25(60.0mg,0.14mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-羟戊基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-25)为淡黄色糖浆,38.6毫克,收率:100%。δh(500mhz;d2o)4.56-4.52(1h,m),4.50(1h,t,j=4.0hz),4.23-4.20(1h,m),3.87-3.79(2h,m),3.66(1h,t,j=4.0hz),3.60(2h,t,j=6.5hz),3.55(2h,d,j=7.5hz),3.44-3.38(1h,m),3.13-3.08(1h,m),1.84-1.71(2h,m),1.61-1.56(2h,m),1.48-1.35(2h,m);δc(125mhz;d2o)70.7,68.8,68.6,67.2,62.5,61.2,55.3,54.3,30.6,24.1,22.2。实施例26、n-羟己基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-26)的制备。参照实施例8中的合成方法,以化合物ⅱ-1(200.0mg,0.82mmol)和(6-溴己氧基)-叔丁基二甲基硅烷(484.4mg,1.64mmol)为原料,在碳酸钾作用下发生亲核取代反应得到n-烷基化中间体n-叔丁基二甲基硅氧基己基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-26)为淡黄色糖浆,259.5毫克,收率69%。δh(500mhz;cdcl3);4.59-4.54(2h,m),4.45(1h,td,j=7.3hz,1.4hz),4.18(1h,t,j=7.8hz),3.98(1h,t,j=7.5hz),3.58(2h,t,j=6.7hz),3.25(1h,d,j=11.0hz),3.05(1h,dt,j=12.0hz,8.1hz),2.59(1h,d,j=2.8hz),2.06-1.99(2h,m),1.53-1.48(2h,m),1.43-1.27(18h,m),0.89(9h,s),0.04(6h,s);δc(125mhz;cdcl3)111.0,107.1,81.1,77.7,75.3,68.0,65.7,63.3,59.1,54.2,32.9,27.7,26.3,26.3,26.0,25.9,25.8,24.8,24.0,18.4,-5.3。中间体ⅲ-26(60.0mg,0.13mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-羟己基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-26)为淡黄色糖浆,39.2毫克,收率:100%。δh(500mhz;d2o)4.57-4.50(2h,m),4.22(1h,dd,j=10.3hz,5.4hz),3.88-3.80(2h,m),3.67(1h,t,j=4.0hz),3.60(2h,t,j=6.5hz),3.56(2h,d,j=7.5hz),3.44-3.38(1h,m),3.14-3.08(1h,m),1.77(2h,m),1.57-1.55(2h,m),1.40-1.40(4h,m);δc(125mhz;d2o)70.7,68.7,68.6,67.2,62.5,61.5,55.3,54.4,30.9,24.4,24.5,24.2。实施例27、n-羟庚基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-27)的制备。参照实施例8中的合成方法,以化合物ⅱ-1(130.0mg,0.53mmol)和(7-溴庚氧基)-叔丁基二甲基硅烷(327.9mg,1.06mmol)为原料,在碳酸钾作用下发生亲核取代反应得到n-烷基化中间体n-叔丁基二甲基硅氧基庚基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-27)为淡黄色糖浆,143.6毫克,收率57%。δh(400mhz;cdcl3)4.58-4.53(2h,m),4.45(1h,td,j=7.2hz,1.5hz),4.18(1h,t,j=7.8hz),3.98(1h,t,j=7.5hz),3.58(1h,t,j=6.6hz),3.24(1h,d,j=11.0hz),3.08-3.01(1h,m),2.58(1h,d,j=2.6hz),2.05-1.98(2h,m),1.50-1.42(10h,m),1.34-1.23(12h,m),0.88(9h,s),0.04(6h,s);δc(100mhz;cdcl3)111.0,107.1,81.1,77.7,75.3,68.0,65.7,63.3,59.1,54.2,32.9,29.4,27.7,27.4,26.3,26.0,25.9,25.8,24.9,24.0,18.4,-5.3。中间体ⅲ-27(70.0mg,0.15mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-羟庚基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-27)为淡黄色糖浆,46.5毫克,收率:100%。δh(400mhz;cdcl3)4.57-4.50(2h,m),4.21(1h,dd,j=10.0hz,5.0hz),3.87-3.79(2h,m),3.66(1h,t,j=3.8hz),3.60-3.54(4h,m),3.43-3.35(1h,m),3.13-3.06(1h,m),1.75(2h,m),1.55-1.52(2h,m),1.34(6h,m);δc(100mhz;cdcl3)70.7,68.8,68.6,67.3,62.6,61.7,55.4,54.5,31.1.27.9,25.6,24.7,24.3。实施例28、n-羟辛基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-28)的制备。参照实施例8中的合成方法,以化合物ⅱ-1(100.0mg,0.41mmol)和(8-溴辛氧基)-叔丁基二甲基硅烷(265.2mg,0.82mmol)为原料,在碳酸钾作用下发生亲核取代反应得到n-烷基化中间体n-叔丁基二甲基硅氧基辛基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-28)为淡黄色糖浆,133.7毫克,收率47%。δh(500mhz;cdcl3)4.59-4.54(2h,m),4.45(1h,td,j=7.3hz,1.5hz),4.18(1h,t,j=7.8hz),3.98(1h,t,j=7.5hz),3.58(1h,t,j=6.7hz),3.24(1h,d,j=11.1hz),3.05(1h,dt,j=12.2hz,8.3hz),2.59(1h,d,j=2.8hz),2.06-1.98(2h,m),1.51-1.43(10h,m),1.32-1.27(14h,m),0.88(9h,s),0.04(6h,s);δc(125mhz;cdcl3)111.0,107.1,81.1,77.7,75.3,68.0,65.8,63.3,59.1,54.3,32.9,29.6,29.5,27.7,27.4,26.3,26.0,25.9,25.8,24.9,24.0,18.4,-5.2。中间体ⅲ-28(50.0mg,0.10mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-羟辛基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-28)为淡黄色糖浆,33.7毫克,收率:100%。δh(500mhz;cdcl3)4.57-4.50(2h,m),4.22(1h,dd,j=10.5hz,5.0hz),3.88-3.80(2h,m),3.66(1h,t,j=4.2hz),3.59(2h,m),3.55(2h,m),3.43-3.35(1h,m),3.13-3.07(1h,m),1.79-1.69(2h,m),1.55-1.53(2h,m),1.36-1.33(8h,m);δc(125mhz;cdcl3)70.7,68.7,68.6,67.3,62.5,61.8,55.3,54.5,31.1,28.1,28.0,25.6,24.8,24.5。实施例29、n-羟壬基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-29)的制备。具体制备如下:将化合物ⅲ-16(130.0mg,0.35mmol)溶于15ml干燥的四氢呋喃中,在氩气氛围中,加入硼烷的四氢呋喃溶液(0.39ml,0.39mmol),在室温下反应三个小时,滴加氢氧化钠溶液至反应体系为碱性,加入双氧水(0.43ml,4.24mmol),继续反应一个小时,加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭反应,加入盐酸调节ph值为中性,减压除去有机溶剂,加入50ml水,用乙酸乙酯进行萃取三次(50ml×3),收集浓缩有机相,经柱层析分离,得到中间体n-羟壬基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(ⅲ-29)为无色糖浆,97.3毫克,收率64%。δh(400mhz;cdcl3)4.59-4.54(2h,m),4.46(1h,td,j=7.3hz,1.6hz),4.19(1h,t,j=7.7hz),3.97(1h,t,j=7.6hz,),3.62(1h,t,j=6.6hz),3.24(1h,d,j=11.0hz),3.05(1h,dt,j=11.9hz,8.1hz),2.58(1h,d,j=2.7hz),2.06-1.97(2h,m),1.58-1.50(2h,m),1.43-1.27(24h,m);δc(100mhz;cdcl3),111.0,107.1,81.1,77.7,75.3,68.0,65.7,63.0,59.1,54.2,32.8,29.5,29.4,29.3,27.7,27.7,26.3,25.9,25.7,24.8,24.0。将中间体ⅲ-29(35.0mg,0.09mmol)溶于10ml甲醇中,加入1ml6n盐酸,在室温下搅拌反应1小时,停止反应,减压蒸去溶剂,得到n-羟壬基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(i-29)为白色固体,30.7毫克,收率:99%。mp:75-76℃;δh(500mhz;cdcl3)4.57-4.51(2h,m),4.22(1h,dd,j=10.4hz,5.0hz),3.88-3.81(2h,m),3.67(1h,t,j=4.2hz),3.60(2h,t,j=6.5hz),3.55(2h,d,j=7.5hz),3.43-3.37(1h,m),3.13-3.07(1h,m),1.79-1.69(2h,m),1.56-1.53(2h,m),1.41-1.33(10h,m);δc(125mhz;cdcl3),77.7,68.7,68.6,67.3,62.5,61.8,55.3,54.5,31.2,28.3,28.3,28.0,25.6,24.9,24.3。对比例1、n-甲基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(d-1)的制备。具体制备方法如下:参照实施例1的方法,将化合物ⅱ-1(100mg,0.41mmol)溶于15ml甲醇中,加入甲醛水溶液(0.11ml,1.23mmol)在氩气氛围下加入10mg钯碳(10%),置换氩气为氢气,在氢气氛围中,室温下搅拌过夜,tlc显示反应完全,停止反应,过滤除去钯碳,浓缩滤液,经柱层析分离,得到n-甲基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(dd-1)为淡黄色糖浆,95.9mg,收率:91%。δh(400mhz;cdcl3)4.61-4.55(2h,m),4.44(1h,td,j=7.3hz,2.0hz),4.15(1h,t,j=7.7hz),4.02(1h,t,j=7.4hz),3.16(1h,d,j=11.2hz),2.39(1h,s),2.33(3h,s),2.17(1h,dd,j=11.2hz,4.2hz),1.46(3h,s),1.45(3h,s),1.34(3h,s),1.28(3h,s);δc(100mhz;cdcl3)110.9,107.2,81.3,77.7,75.0.,70.0,65.9,62.5,41.6,26.3,25.7,24.4,24.2。将中间体dd-1(16.0mg,0.06mmol)溶于10ml甲醇中,加入1ml6n盐酸,在室温下搅拌反应1小时,停止反应,减压蒸去溶剂,得到n-甲基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇为淡黄色糖浆(d-1)13.3毫克,收率:100%;δh(400mhz;cdcl3)4.62-4.55(2h,m),4.24(1h,dd,j=10.4hz,4.8hz),3.90-3.81(2h,m),3.66-3.61(2h,m),3.50(1h,dd,j=12.4hz,8.4hz),3.00(3h,s);δc(100mhz;cdcl3)70.9,69.7,68.5,67.0,62.5,58.4,39.9。对比例2、n-丁基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(d-2)的制备。参照实施例1中的合成方法,以化合物ⅱ-1(50mg,0.21mmol)和丁醛(45.4mg,0.63mmol)为原料,得到中间体n-丁基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(dd-2)为无色糖浆,51.1mg,收率:87%。δh(400mhz;cdcl3)4.59-4.54(2h,m),4.46(1h,t,j=7.2hz),4.20(1h,t,j=7.6hz),3.98(1h,t,j=7.6hz),3.25(1h,d,j=10.8hz),3.11-3.04(h,m),2.59(1h,d,j=2.0hz),2.06-1.98(2h,m),1.43-1.27(16h,m),0.90(3h,t,j=7.2hz);δc(100mhz;cdcl3)111.0,107.1,81.1,77.7,75.3,68.1,65.7,59.1,54.0,30.0,26.3,25.9,24.9,24.0,20.6,14.1。中间体dd-2(16.0mg,0.05mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-丁基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(d-2)为淡黄色糖浆,13.6毫克,收率:99%;δh(400mhz;cdcl3)4.62-4.55(2h,m),4.24(1h,dd,j=10.4hz,4.8hz),3.90-3.81(2h,m),3.66-3.61(2h,m),3.50(1h,dd,j=12.4hz,8.4hz),3.00(3h,s);δc(100mhz;cdcl3)70.9,69.7,68.5,67.0,62.5,58.4,39.9。对比例3、n-苯甲基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(d-3)的制备。参照实施例8中的合成方法,以化合物ⅱ-1(100mg,0.41mmol)和溴化苄(60μl,0.49mmol)为原料,在氢化钠(33mg,0.82mmol)作用下发生亲核取代反应,得到中间体n-苯甲基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(dd-3)为无色糖浆,107.9mg,收率:79%。δh(500mhz;cdcl3)7.35(2h,d,j=7.2hz),7.32-7.29(2h,m),7.22(1h,t,j=7.2hz),4.62-4.53(3h,m),4.46-4.42(2h,m),4.07(1h,t,j=7.6hz),3.14(1h,d,j=13.6hz),3.04(1h,d,j=11.3hz),2.83(1h,d,j=4.65hz),2.05(1h,dd,j=11.3hz,4.6hz),1.46(3h,s),1.43(3h,s),1.36(3h,s),1.26(3h,s);δc(125mhz;cdcl3)138.7,128.7,128.2,126.8,111.1,107.3,81.0,77.6,75.4,67.0,65.8,59.1,58.2,26.3,24.7,23.8。中间体dd-3(13.0mg,0.04mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-苯甲基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(d-3)为淡黄色糖浆,11.3毫克,收率:100%;δh((400mhz;d2o)7.58-7.51(5h,m),4.61(1h,d,j=13.0hz),3.96(1h,dd,j=10.0hz,4.8hz),3.89-3.78(3h,m),3.64(1h,dd,j=12hz,7.2hz),3.38(1h,dd,j=12hz,7.2hz);δc(100mhz;d2o)131.0,130.4,129.4,129.0,70.9,68.5,68.4,67.7,62.6,58.3,55.21。对比例4n-羟乙基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(d-4)的制备。以化合物ⅱ-1(60.0mg,0.25mmol)和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(119.1mg,0.50mmol)为原料,在碳酸钾(103.7mg,0.75mmol)的作用下发生亲核取代反应,得到中间体n-叔丁基二甲基硅氧基乙基-2,3:5,6-双丙酮-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(dd-4)为淡黄色糖浆,52.4毫克,收率55%。δh(400mhz;cdcl3)4.59-4.52(2h,m),4.46(1h,td,j=7.2hz,1.1hz),4.22(1h,t,j=7.8hz),3.97(1h,t,j=7.5hz),3.75-3.66(2h,m),3.34(1h,d,j=11.3hz),3.278(1h,dt,j=12.8hz,6.2hz),2.71(1h,d,j=1.7hz),2.25-2.19(2h,m),1.43(6h,s),1.32(3h,s),1.26(3h,s),0.88(9h,s),0.04(6h,s);δc(100mhz;cdcl3)111.0,107.1,80.7,78.0,75.3,67.7,65.7,62.1,60.5,56.1,26.2,25.9,25.8,24.7,24.0,18.2,-5.5。中间体dd-4(30.mg,0.07mmol)在盐酸作用下脱去保护基,得到n-羟乙基-1,4-二脱氧-1,4-亚氨基-d-甘露糖醇(d-4)为淡黄色糖浆,18.2毫克,收率:99%。δh(400mhz;d2o)4.59-4.55(2h,m),4.26(1h,d,j=4.4hz),3.96-3.81(5h,m),3.66-3.59(3h,m),3.35-3.32(1h,m);δc(100mhz;d2o)70.4,69.4,68.7,67.1,62.5,56.3,56.1,55.7。测试例将上述实施例1-29所制备得到的化合物、以及对比例1-4、苦马豆素和dim进行糖苷酶抑制效果评价1)试验材料及来源样品:实施例1-29制备得到的化合物(i-1)-(i-29)、对比例1-4制备得到的化合物(d-1)-(d-4)、dim和苦马豆素。试验材料:所有4-硝基酚吡喃糖苷基质、二糖和糖苷酶(包括α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α-l-岩藻糖苷酶、海藻糖苷酶、淀粉葡糖苷酶、α-l-鼠李糖苷酶以及β-葡萄糖醛酸苷酶)均购自sigma-aldrich。2)试验方法动力学研究在37℃的50mm柠檬酸钠/磷酸缓冲液中进行。根据基质的不同,配制的酶浓度为0.1-0.5mg/ml。活性测试以4-硝基酚吡喃糖苷为基质,在每种酶的最佳活性ph下进行测试。将基质、适当稀释的酶溶液和抑制剂(n-烷基化多羟基吡咯烷)在37℃下培养30分钟,然后在紫外可见分光光度计中启动反应,测定其对400nm波长光的吸收。最后使用grafit程序进行数据分析[leatherbarrow,r.j.grafit4.0;erithacussoftware:staines,uk,1998.]。3)评价结果本发明化合物(i-1)-(i-29)、化合物(d-1)-(d-4)、dim以及苦马豆素对糖苷酶的抑制活性结果如表1所示。其中,ic50(halfmaximalinhibitoryconcentration)是指被测量的拮抗剂的半抑制浓度。它能指示某一药物或者物质(抑制剂)在抑制某些生物程序(或者是包含在此程序中的某些物质,比如酶,细胞受体或是微生物)的半量。在凋亡方面,可以理解为一定浓度的某种药物诱导肿瘤细胞凋亡50%,该浓度称为50%抑制浓度,即凋亡细胞与全部细胞数之比等于50%时所对应的浓度,ic50值可以用来衡量药物诱导凋亡的能力,即诱导能力越强,该数值越低,当然也可以反向说明某种细胞对药物的耐受程度。表1a酶的来源;b--%:在1000μm浓度下的抑制率。表1(续)a酶的来源;b--%:在1000μm浓度下的抑制率。评价结果表明,本发明所提供的n-烷基化多羟基吡咯烷类化合物均表现出一定的糖苷酶抑制作用。其中式(i-1)、(i-2)、(i-4)、(i-8)、(i-25)所示化合物均表现出高选择性α-甘露糖苷酶抑制活性,其中式(i-2)、(i-8)、(i-25)所示化合物对α-甘露糖苷酶具有较高的抑制活性;式(i-6)、(i-13)和(i-14)所示化合物均表现出高选择性地抑制β-半乳糖苷酶的活性;式(i-21)和(i-22)所示化合物抑制β-半乳糖苷酶时的ic50值分别为26.7μm和26.6μm,表明二者均对β-半乳糖苷酶有较强的抑制作用;式(i-29)所示化合物表现出高选择性地抑制β-葡萄糖醛酸苷酶的活性。与此同时,针对β-半乳糖苷酶,与dim相比,本发明式(i-5)-(i-7)、(i-13)-(i-14)、(i-17)-(i-22)、(i-28)所示化合物对β-半乳糖苷酶具有更高的抑制活性。以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型,包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合,这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容,均属于本发明的保护范围。当前第1页12当前第1页12
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