一种合成L-甲状腺素钠中间体的方法与流程

本发明涉及l-甲状腺素技术领域，尤其涉及一种合成l-甲状腺素钠中间体的方法。

背景技术：

甲状腺素，是在哺乳动物的甲状腺中发现的一种活性生理化合物。这种甲状腺激素对于细胞分化、细胞代谢、发育和维持良好平衡的神经及生理功能至关重要。甲状腺素有dl、l、d型，其中l型活性最高，l-甲状腺素可用于治疗甲状腺功能减退症、呆小症、粘液瘤、甲状腺瘤等疾病。早期人们是在动物甲状腺体中提取l-甲状腺素，但由于纯度和产量的限制，现多采用化学方法合成。经典的合成路线是以3,5-二碘-l-酪氨酸为原料，经过n-酰化、酯化、氧化偶联和水解得到l-甲状腺素，再成盐得到l-甲状腺素钠。该合成路线的关键步骤是氧化偶联反应，但现有技术大多收率较低，反应周期长，使得产品成本较高。近年来又开发了一条新的合成路线，是以3，5-二碘-l-酪氨酸为原料，经过铜络合、偶联、酸水解、碘代和成盐反应得到产物。该路线使用了二苯醚类结构化合物，解决了氧化偶联产率低、耗时长的问题。但该偶联反应操作繁琐，后处理复杂，高温下反应，成本较高，产率提高不多，所以找到一条操作简单，条件温和，收率较高的合成路线十分必要。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种合成l-甲状腺素钠中间体的方法，旨在解决现有技术中的偶联反应操作繁琐，后处理复杂，高温下反应，成本较高，产率较低的技术问题。

为实现上述目的，本发明采用的一种合成l-甲状腺素钠中间体的方法，包括如下步骤：

向反应容器中加入偶联反应溶剂和偶联反应碱催化剂，并对其进行搅拌；

向内部温度为0℃的反应容器内分批加入n-乙酰基-3，5-二碘-l-酪氨酸乙酯，加入完毕后对其进行搅拌；

向反应容器中加入偶联反应偶联剂；

对反应容器进行加热，反应容器内的化合物受热产生回流反应；

将反应完成后的化合物在0℃下加水淬灭并进行萃取，收集有机相；

用硫酸钠对有机相干燥后旋蒸，再加入甲醇搅拌并过滤得到滤饼；

将滤饼放置在烘箱中干燥，得到产物。

其中，向反应容器中加入的所述偶联反应溶剂的容积为200ml。

其中，所述偶联反应溶剂为二氯甲烷非质子性溶剂或四氢呋喃非质子性溶剂。

其中，向反应容器中加入的所述偶联反应碱催化剂的质量为0.88~2.50g。

其中，所述偶联反应碱催化剂为叔丁醇钾或叔丁醇钠。

其中，所述偶联反应偶联剂为二苯甲醚基四氟硼酸碘鎓盐。

其中，所述偶联反应中的化合物和二苯甲醚基四氟硼酸碘鎓盐的摩尔比为1:1~1:3。

其中，对反应容器进行加热，且加热温度为20~40℃。

其中，反应容器内的化合物受热产生回流反应，且产生回流反应的时间为1~6h。

其中，将反应完成后的化合物在0℃下加水淬灭并进行萃取，且萃取的次数为多次。

本发明的一种合成l-甲状腺素钠中间体的方法，通过向反应容器中加入偶联反应溶剂和偶联反应碱催化剂，并对其进行搅拌；向内部温度为0℃的反应容器内分批加入n-乙酰基-3，5-二碘-l-酪氨酸乙酯，加入完毕后对其进行搅拌；向反应容器中加入偶联反应偶联剂；对反应容器进行加热，反应容器内的化合物受热产生回流反应；将反应完成后的化合物在0℃下加水淬灭并进行萃取，收集有机相；用硫酸钠对有机相干燥后旋蒸，再加入甲醇搅拌并过滤得到滤饼；将滤饼放置在烘箱中干燥，得到产物。其中通过对偶联反应过程中所用到的所述偶联反应溶剂的原料种类，所述偶联反应碱催化剂的原料种类及质量，以及对所述偶联反应偶联剂与所述偶联反应中的化合物的摩尔比、合成过程中对反应容器的加热温度、受热产生回流反应的反应时间进行改变，进而使得所述合成l-甲状腺素钠中间体的方法简单易操作，条件温和，成本较低，产率较高。获得所述合成l-甲状腺素钠中间体的方法简单易操作，条件温和，降低了成本，提高了产率的效果。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本发明的实施例1的合成l-甲状腺素钠中间体的方法的流程图。

图2是本发明的实施例2的合成l-甲状腺素钠中间体的方法的流程图。

图3是本发明的实施例3对偶联反应中的化合物和二苯甲醚基四氟硼酸碘鎓盐的摩尔比进行改变后得到的产物收率的图表。

图4是本发明的实施例4对反应容器内的化合物加热温度进行改变后得到的产物收率的图表。

图5是本发明的实施例5对反应容器内的化合物产生回流反应时间进行改变后得到的产物收率的图表。

图6是本发明的实施例6的合成l-甲状腺素钠中间体的方法的流程图。

图7是本发明的偶联反应中的化合物的化学式示意图。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“长度”、“宽度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

请参阅图1，实施例1，合成l-甲状腺素钠中间体3,5-二碘-4-（对甲氧基苯氧基）-n-乙酰基-l-苯丙氨酸乙酯的方法；包括如下步骤：

s100:向反应容器中加入200ml二氧甲烷和2.50g叔丁醇钾，并对其进行搅拌；

s200:向内部温度为0℃的反应容器内分批加入10gn-乙酰基-3，5-二碘-l-酪氨酸乙酯，加入完毕后对其进行搅拌；

s300:向反应容器中加入10.3g二苯甲醚基四氟硼酸碘鎓盐；

s400:对反应容器内的化合物进行加热，并加热至40℃，反应容器内的化合物受热产生回流反应；

s500:将反应完成后的化合物在0℃下加水淬灭并进行多次萃取，收集有机相；

s600:用硫酸钠对有机相干燥后旋蒸，再加入甲醇搅拌并过滤得到滤饼；

s700:将滤饼放置在烘箱中干燥，得到l-甲状腺素钠中间体。

首先向反应容器中加入200ml二氧甲烷和2.50g叔丁醇钾，然后利用搅拌机搅拌反应容器内的二氧甲烷和叔丁醇钾，使得二氧甲烷和叔丁醇钾混合更加充分，然后利用温度传感器检测到所述反应容器的内部为0℃，向反应容器内分批加入10gn-乙酰基-3，5-二碘-l-酪氨酸乙酯，直至10gn-乙酰基-3，5-二碘-l-酪氨酸乙酯加入完毕后，利用搅拌机再次对反应容器内的化合物进行搅拌，且搅拌时间为1h，使得反应容器内的化合物混合更加充分，然后向反应容器内加入10.3g二苯甲醚基四氟硼酸碘鎓盐，并利用加热装置对反应容器内的化合物进行加热，并将反应容器内的化合物加热至40℃，反应容器内的化合物受热产生回流反应，直至回流反应完成后，将反应完成后的化合物在0℃下加水淬灭并进行多次萃取，收集有机相，用硫酸钠对有机相干燥后旋蒸，再加入甲醇搅拌并过滤得到滤饼，将滤饼放置在烘箱中干燥，得到l-甲状腺素钠中间体3,5-二碘-4-（对甲氧基苯氧基）-n-乙酰基-l-苯丙氨酸乙酯，且l-甲状腺素钠中间体3,5-二碘-4-（对甲氧基苯氧基）-n-乙酰基-l-苯丙氨酸乙酯的质量为4.9g，收率为40.5%。

请参阅图2，实施例2，合成l-甲状腺素钠中间体3,5-二碘-4-（对甲氧基苯氧基）-n-乙酰基-l-苯丙氨酸乙酯的方法；包括如下步骤：

s100:向反应容器中加入200ml四氢呋喃和0.88g叔丁醇钠，并对其进行搅拌；

s200:向内部温度为0℃的反应容器内分批加入10gn-乙酰基-3，5-二碘-l-酪氨酸乙酯，加入完毕后对其进行搅拌；

s300:向反应容器中加入10.3g二苯甲醚基四氟硼酸碘鎓盐；

s400:对反应容器内的化合物进行加热，并加热至40℃，反应容器内的化合物受热产生回流反应；

s500:将反应完成后的化合物在0℃下加水淬灭并进行多次萃取，收集有机相；

s600:用硫酸钠对有机相干燥后旋蒸，再加入甲醇搅拌并过滤得到滤饼；

s700:将滤饼放置在烘箱中干燥，得到l-甲状腺素钠中间体。

首先向反应容器中加入200ml四氢呋喃和0.88g叔丁醇钠，然后利用搅拌机搅拌反应容器内的四氢呋喃和叔丁醇钠，使得四氢呋喃和叔丁醇钠混合更加充分，然后利用温度传感器检测到所述反应容器的内部为0℃，向反应容器内分批加入10gn-乙酰基-3，5-二碘-l-酪氨酸乙酯，直至10gn-乙酰基-3，5-二碘-l-酪氨酸乙酯加入完毕后，利用搅拌机再次对反应容器内的化合物进行搅拌，且搅拌时间为1h，使得反应容器内的化合物混合更加充分，然后向反应容器内加入10.3g二苯甲醚基四氟硼酸碘鎓盐，并利用加热装置对反应容器内的化合物进行加热，并将反应容器内的化合物加热至40℃，反应容器内的化合物受热产生回流反应，直至回流反应完成后，将反应完成后的化合物在0℃下加水淬灭并进行多次萃取，收集有机相，用硫酸钠对有机相干燥后旋蒸，再加入甲醇搅拌并过滤得到滤饼，将滤饼放置在烘箱中干燥，得到l-甲状腺素钠中间体3,5-二碘-4-（对甲氧基苯氧基）-n-乙酰基-l-苯丙氨酸乙酯，且l-甲状腺素钠中间体3,5-二碘-4-（对甲氧基苯氧基）-n-乙酰基-l-苯丙氨酸乙酯的质量为3.7g，收率为30.6%。

通过实施例1和实施例2对比分析，可得出以二氧化氯作为偶联反应溶剂，以叔丁醇钾作为偶联反应碱催化剂，n-乙酰基-3，5-二碘-l-酪氨酸乙酯作为起始物，其余操作均相同，合成的l-甲状腺素钠中间体3,5-二碘-4-（对甲氧基苯氧基）-n-乙酰基-l-苯丙氨酸乙酯的收率更高。

请参阅图3，实施例3，为了便于实施例3与实施例1对比分析，除所述偶联反应中的化合物和二苯甲醚基四氟硼酸碘鎓盐的摩尔比不同外，各种原料用量和其余操作步骤均与实施例1相同：

当二苯甲醚基四氟硼酸碘鎓盐和所述偶联反应中的化合物的摩尔比为1:1，各种原料用量和其余操作步骤均与实施例1相同时，l-甲状腺素钠中间体3,5-二碘-4-（对甲氧基苯氧基）-n-乙酰基-l-苯丙氨酸乙酯的收率为23.1％；

当二苯甲醚基四氟硼酸碘鎓盐和所述偶联反应中的化合物的摩尔比为2:1，各种原料用量和其余操作步骤均与实施例1相同时，l-甲状腺素钠中间体3,5-二碘-4-（对甲氧基苯氧基）-n-乙酰基-l-苯丙氨酸乙酯的收率为39.6％；

当二苯甲醚基四氟硼酸碘鎓盐和所述偶联反应中的化合物的摩尔比为3:1，各种原料用量和其余操作步骤均与实施例1相同时，l-甲状腺素钠中间体3,5-二碘-4-（对甲氧基苯氧基）-n-乙酰基-l-苯丙氨酸乙酯的收率为39.3％；

当二苯甲醚基四氟硼酸碘鎓盐和所述偶联反应中的化合物的摩尔比为4:1，各种原料用量和其余操作步骤均与实施例1相同时，l-甲状腺素钠中间体3,5-二碘-4-（对甲氧基苯氧基）-n-乙酰基-l-苯丙氨酸乙酯的收率为39.8％；

由此可分析判断出二苯甲醚基四氟硼酸碘鎓盐和所述偶联反应中的化合物的摩尔比为2:1时，产物收率达到最高值，随着摩尔比的增加，产物收率变化不大，所以可以确定二苯甲醚基四氟硼酸碘鎓盐和所述偶联反应中的化合物的最佳摩尔比为2:1。

请参阅图4，实施例4，为了便于实施例4与实施例1对比分析，除对反应容器内的化合物加热温度不同外，各种原料用量和其余操作步骤均与实施例1相同：

当对反应容器内的化合物加热至20℃，各种原料用量和其余操作步骤均与实施例1相同时，l-甲状腺素钠中间体3,5-二碘-4-（对甲氧基苯氧基）-n-乙酰基-l-苯丙氨酸乙酯的收率为23.5％；

当对反应容器内的化合物加热至30℃，各种原料用量和其余操作步骤均与实施例1相同时，l-甲状腺素钠中间体3,5-二碘-4-（对甲氧基苯氧基）-n-乙酰基-l-苯丙氨酸乙酯的收率为29.8％；

当对反应容器内的化合物加热至40℃，各种原料用量和其余操作步骤均与实施例1相同时，l-甲状腺素钠中间体3,5-二碘-4-（对甲氧基苯氧基）-n-乙酰基-l-苯丙氨酸乙酯的收率为39.7％。

由此可分析判断出当对反应容器内的化合物加热至40℃时，产物收率达到最高值，所以可以确定反应容器内的化合物最佳反应时间为40℃。

请参阅图5，实施例5，为了便于实施例5与实施例1对比分析，除反应容器内的化合物受热产生回流反应的反应时间不同外，各种原料用量和其余操作步骤均与实施例1相同：

当反应容器内的化合物受热产生回流反应的反应时间为1h，各种原料用量和其余操作步骤均与实施例1相同时，l-甲状腺素钠中间体3,5-二碘-4-（对甲氧基苯氧基）-n-乙酰基-l-苯丙氨酸乙酯的收率为18.3％。

当反应容器内的化合物受热产生回流反应的反应时间为2h，各种原料用量和其余操作步骤均与实施例1相同时，l-甲状腺素钠中间体3,5-二碘-4-（对甲氧基苯氧基）-n-乙酰基-l-苯丙氨酸乙酯的收率为24.8％。

当反应容器内的化合物受热产生回流反应的反应时间为3h，各种原料用量和其余操作步骤均与实施例1相同时，l-甲状腺素钠中间体3,5-二碘-4-（对甲氧基苯氧基）-n-乙酰基-l-苯丙氨酸乙酯的收率为33.3％。

当反应容器内的化合物受热产生回流反应的反应时间为4h，各种原料用量和其余操作步骤均与实施例1相同时，l-甲状腺素钠中间体3,5-二碘-4-（对甲氧基苯氧基）-n-乙酰基-l-苯丙氨酸乙酯的收率为39.8％。

当反应容器内的化合物受热产生回流反应的反应时间为5h，各种原料用量和其余操作步骤均与实施例1相同时，l-甲状腺素钠中间体3,5-二碘-4-（对甲氧基苯氧基）-n-乙酰基-l-苯丙氨酸乙酯的收率为40.2％。

当反应容器内的化合物受热产生回流反应的反应时间为6h，各种原料用量和其余操作步骤均与实施例1相同时，l-甲状腺素钠中间体3,5-二碘-4-（对甲氧基苯氧基）-n-乙酰基-l-苯丙氨酸乙酯的收率为39.4％。

由此可分析判断出当反应容器内的化合物受热产生回流反应的反应时间大于4h后，l-甲状腺素钠中间体3,5-二碘-4-（对甲氧基苯氧基）-n-乙酰基-l-苯丙氨酸乙酯的收率变化不大，由于考虑到生产成本，反应容器内的化合物受热产生回流反应的最佳反应时间为4h。

请参阅图6和图7，综合实施例1、实施例2、实施例3、实施例4和实施例5进行比较分析后，可得出最佳的合成l-甲状腺素钠中间体的方法，实施例6，包括如下步骤：

s100:向反应容器中加入二氧甲烷和叔丁醇钾，并对其进行搅拌；

s200:向内部温度为0℃的反应容器内分批加入n-乙酰基-3，5-二碘-l-酪氨酸乙酯，加入完毕后对其进行搅拌；

s300:向反应容器中加入二苯甲醚基四氟硼酸碘鎓盐；

s400:对反应容器内的化合物进行加热，并加热至40℃，反应容器内的化合物受热产生回流反应，回流反应时间为4h；

s500:将反应完成后的化合物在0℃下加水淬灭并进行多次萃取，收集有机相；

s600:用硫酸钠对有机相干燥后旋蒸，再加入甲醇搅拌并过滤得到滤饼；

s700:将滤饼放置在烘箱中干燥，得到l-甲状腺素钠中间体。

其中首先向反应容器中加入一定质量的二氧甲烷和叔丁醇钾，然后利用搅拌机搅拌反应容器内的二氧甲烷和叔丁醇钾，使得二氧甲烷和叔丁醇钾混合更加充分，然后利用温度传感器检测到所述反应容器的内部为0℃，向反应容器内分批加入一定质量的n-乙酰基-3，5-二碘-l-酪氨酸乙酯，直至一定质量的n-乙酰基-3，5-二碘-l-酪氨酸乙酯加入完毕后，利用搅拌机再次对反应容器内的化合物进行搅拌，且搅拌时间为1h，使得反应容器内的化合物混合更加充分，然后向反应容器内加入一定质量的二苯甲醚基四氟硼酸碘鎓盐，且最终保证二苯甲醚基四氟硼酸碘鎓盐和所述偶联反应中的化合物的摩尔比为2:1后，然后利用加热装置对反应容器内的化合物进行加热，并将反应容器内的化合物加热至40℃，反应容器内的化合物受热产生回流反应，且产生回流反应的时间为4h，直至回流反应完成后，将反应完成后的化合物在0℃下加水淬灭并进行多次萃取，收集有机相，用硫酸钠对有机相干燥后旋蒸，再加入甲醇搅拌并过滤得到滤饼，将滤饼放置在烘箱中干燥，得到l-甲状腺素钠中间体3,5-二碘-4-（对甲氧基苯氧基）-n-乙酰基-l-苯丙氨酸乙酯。以此通过利用简单易操作、合成条件温和，成本较低的方法，得到l-甲状腺素钠中间体3,5-二碘-4-（对甲氧基苯氧基）-n-乙酰基-l-苯丙氨酸乙酯的最高收率。因此所述合成l-甲状腺素钠中间体的方法简单易操作，条件温和，降低了合成l-甲状腺素钠中间体成本，提高了l-甲状腺素钠中间体的产率。

以上所揭露的仅为本发明一种较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例的全部或部分流程，并依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于发明所涵盖的范围。