本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种双氯芬酸的制备方法。
背景技术：
双氯芬酸是双氯灭痛的游离酸。双氯灭痛(双氯芬酸钠)是第三代非甾体强效消炎镇痛药，我国在20世纪80年代中期上市，临床用于各类风湿性关节炎，红斑狼疮，神经炎及癌症、手术后引起的疼痛和各种原因引起的发热等。与其他消炎镇痛药比，其疗效强，比消炎痛强2-2.5倍，比阿司匹林强20-50倍；口服吸收迅速，在2小时可达到血药浓度峰值；排泄快，长期服用无蓄积作用；本品在抗风湿性药物中居于领先地位。
关于双氯芬酸合成的方法报道较多，其中最简洁合成方法是以2-氯苯乙酸或2-氯苯乙酸盐为起始原料，经ullamann反应一步制得双氯芬酸，该合成方法的路线最短，操作简单，具有较好的工业化价值；但是目前该合成方法普遍存在的问题是：反应收率低，双氯芬酸的最高收率仅有42.9％(现有文献记载的收率)，而且催化剂(铜或铜盐)用量较多，工业三废较多，对环境污染大。
技术实现要素：
针对现有技术存在的问题和不足，本发明的目的提供一种双氯芬酸的制备方法。
为实现发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种双氯芬酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2-氯苯乙酸或2-氯苯乙酸盐和极性非质子溶剂加入反应瓶中，搅拌溶解后，再加入2,6-二氯苯胺、碱、催化剂和反应加速剂，搅拌升温至120℃～160℃，保温反应2h～24h；所述催化剂为纳米氧化铜或纳米碘化亚铜；
(2)将步骤(1)所得的反应混合物冷却至70℃～90℃，过滤，滤液经减压蒸馏得到粗品，粗品经纯化、烘干得到双氯芬酸。
其反应式如下：
根据上述的制备方法，优选地，所述催化剂用量与2-氯苯乙酸用量的摩尔比为(0.01～0.05):1。
根据上述的制备方法，优选地，所述极性非质子溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基咪唑啉酮、二甲基亚砜和1,4-二氧六环中的任意一种。
根据上述的制备方法，优选地，所述极性非质子溶剂为1,4-二氧六环。
根据上述的制备方法，优选地，所述碱为碳酸钾、碳酸钠和磷酸氢二钾中的任意一种。
根据上述的制备方法，优选地，所述2,6-二氯苯胺与2-氯苯乙酸的摩尔比为(1.2～2.5):1；更加优选地，2,6-二氯苯胺与2-氯苯乙酸的摩尔比为1.5:1。
根据上述的制备方法，优选地，所述碱与2-氯苯乙酸的摩尔比为(1～2)：1；更加优选地，所述碱与2-氯苯乙酸的摩尔比为2：1。
根据上述的制备方法，优选地，所述反应加速剂用量与2-氯苯乙酸用量的摩尔比为1:1，所述反应加速剂为碘化钾或碘化钠。
与现有技术相比，本发明取得的积极有益效果为：
(1)现有技术中经ullamann反应制备双氯芬酸的实验中多以普通的铜试剂(铜粉、氧化铜、碘化亚铜、氧化亚铜、氯化亚铜等)作为催化剂，普通铜试剂的活性低，比表面积小，在催化2-氯苯乙酸与2,6-二氯苯胺反应制备双氯芬酸时，铜试剂的用量多(铜试剂与氯苯乙酸的摩尔比为最小为0.5:1)。本发明通过对比纳米氧化铜、纳米碘化亚酮、纳米氧化亚铜包衣的铜颗粒、硅胶固载纳米铜、活性炭固载纳米碘化亚铜，最后筛选出纳米氧化铜和纳米碘化亚铜可以作为催化合成双氯芬酸的高效催化剂；与传统的铜试剂相比，纳米氧化铜、纳米碘化亚铜具有超高的比表面积，超高的单位活性位点，超高的催化活性，采用纳米氧化铜或纳米碘化亚铜作为催化剂，催化效率高，催化剂用量少，催化剂(纳米碘化亚铜或纳米氧化铜)与氯苯乙酸的摩尔比仅为(0.01～0.05):1；因此，与现有技术相比，催化剂的使用量降低了10～50倍，极大地降低了催化剂的用量，降低了反应成本。
(2)本发明采用纳米氧化铜或纳米碘化亚铜作为催化剂，通过催化乌尔曼反应制备双氯芬酸，双氯芬酸的收率(以2-氯苯乙酸或2-氯苯乙酸盐计)最高达到了80％-85％，现有技术中以2-氯苯乙酸或2-氯苯乙酸盐与2,6-二氯苯胺反应制备双氯芬酸，其反应收率最高仅有42.9％，因此，与现有技术相比，本发明制备方法中双氯芬酸收率提高了86.5％～98.1％，极大的提高了双氯芬酸的收率。
(3)本发明双氯芬酸制备方法中2,6-二氯苯胺与2-氯苯乙酸的摩尔比优选为1.5:1，现有制备方法中2,6-二氯苯胺与2-氯苯乙酸的摩尔比通常为(3-5):1，与现有制备方法相比，本发明的制备方法极大地降低了反应底物2,6-二氯苯胺的用量，降低了反应成本，同时还提高了反应收率，双氯芬酸的收率最高达到了85％，具有反应原料用量少、成本低、收率高的优点。
(4)本发明选用1,4-二氧六环作为反应溶剂，该反应溶剂偶极矩为1.5，极性适中，具有较好的反应选择性，且易于回收。
(5)综上所述，本发明双氯芬酸的制备方法催化剂催化活性高，催化效率高，催化剂用量少，原料用量少，双氯芬酸的收率高，纯度高，极大地降低了双氯芬酸的生产成本，而且工业三废少，环境友好，易于实现大规模工业化生产应用。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明作进一步详细说明，但并不限制本发明的范围。
(一)催化剂筛选实验
为了探讨不同催化剂对制备的双氯芬酸的产量、收率(收率＝双氯芬酸的生成量(mol)/2-氯苯乙酸起始用量(mol)×100％)和纯度的影响，发明人分别进行了以下实验，即实施例1～实施例5，其对应的催化剂种类分别为纳米碘化亚铜、纳米氧化铜、纳米氧化亚铜包衣铜颗粒、硅胶固载纳米铜、活性炭固载纳米碘化亚铜；实验结果见表1。
实施例1：
一种双氯芬酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2-氯苯乙酸(100g,0.586mol)和n,n-二甲基甲酰胺(600ml)加入3口干燥玻璃瓶中，搅拌溶解后，再加入2,6-二氯苯胺(142.41g,0.879mol)、碳酸钾(161.97g,1.172mol)、碘化钾(92.28g,0.586mol)和催化剂(0.029mol)，氮气保护下升温至130℃-150℃，保温回流搅拌反应7h；其中，所述催化剂为纳米碘化亚铜颗粒；纳米碘化亚铜是按照文献(thejournaloforganicchemistry2011,76,2296-2300)记载的方法制备得到。
(2)将步骤(1)所得的反应混合物冷却至80℃后用硅藻土热滤，收集滤液，80℃热水洗滤饼，收集洗液，合并滤液和洗液，减压蒸馏除去水和n,n-二甲基甲酰胺，得到粗品；向粗品中加入二氯甲烷、冰水、2n盐酸，分层后，二氯甲烷相蒸馏除去二氯甲烷，然后冷却析晶，过滤、烘干得到双氯芬酸。
实施例2：
实施例2的内容与实施例1基本相同，其不同之处在于：催化剂为纳米氧化铜颗粒，所述纳米氧化铜购自aldrich。
实施例3：
实施例3的内容与实施例1基本相同，其不同之处在于：催化剂为纳米氧化亚铜包衣铜颗粒；所述纳米氧化亚铜包衣纳米铜颗粒是按文献(chemicalcommunication2004,778-779)记载的方法制备得到。
实施例4：
实施例4的内容与实施例1基本相同，其不同之处在于：催化剂为硅胶固载纳米铜颗粒；；所述硅胶固载纳米铜是按文献(chemistryofmaterials2008,20,5090-5099)记载的方法制备得到。
实施例5：
实施例5的内容与实施例1基本相同，其不同之处在于：催化剂为活性炭固载纳米碘化亚铜颗粒；所述活性炭固载纳碘化亚铜是按文献(advancedsynthesis&catalysis2009,351,207-218)记载的方法制备得到。
表1不同催化剂对制备的双氯芬酸收率的影响
由表1可知，采用纳米碘化亚铜和纳米氧化铜作为催化剂时，双氯芬酸的收率较高，分别为70％和72％，采用纳米氧化亚铜包衣铜颗粒、硅胶固载纳米铜、活性炭固载纳米碘化亚铜作为催化剂时，双氯芬酸的收率仅有10％～20％。由此可以看出，纳米氧化铜和纳米碘化亚铜的催化活性明显高于其他的催化剂，因此，纳米碘化亚铜和纳米氧化铜为该反应的有效催化剂。
(二)催化剂用量探讨实验
为了探讨催化剂用量对制备的双氯芬酸的产量和收率(收率＝双氯芬酸的生成量(mol)/2-氯苯乙酸起始用量(mol)×100％)的影响，发明人分别进行了以下实验，即实施例6～实施例16，具体的实验结果见表2。
实施例6：
一种双氯芬酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2-氯苯乙酸(100g,0.586mol)和n,n-二甲基甲酰胺(600ml)加入3口干燥玻璃瓶中，搅拌溶解后，再加入2,6-二氯苯胺(142.41g,0.879mol)、碳酸钾(161.97g,1.172mol)、碘化钾(92.28g,0.586mol)和催化剂，氮气保护下升温至130℃-150℃，保温回流搅拌反应7h；其中，所述催化剂为纳米碘化亚铜颗粒；纳米碘化亚铜是按照文献(thejournaloforganicchemistry2011,76,2296-2300)记载的方法制备得到；纳米碘化亚铜的用量为0.0029mol。
(2)将步骤(1)所得的反应混合物冷却至80℃后用硅藻土热滤，收集滤液，80℃热水洗滤饼，收集洗液，合并滤液和洗液，减压蒸馏除去水和n,n-二甲基甲酰胺，得到粗品；向粗品中加入二氯甲烷、冰水、2n盐酸，分层后，二氯甲烷相蒸馏除去二氯甲烷，然后冷却析晶，过滤、烘干得到双氯芬酸。
实施例7：
实施例7的内容与实施例6基本相同，其不同之处在于：所述纳米碘化亚铜的用量为0.006mol。
实施例8：
实施例8的内容与实施例6基本相同，其不同之处在于：所述纳米碘化亚铜的用量为0.012mol
实施例9：
实施例9的内容与实施例6基本相同，其不同之处在于：所述纳米碘化亚铜的用量为0.018mol。
实施例10：
实施例10的内容与实施例6基本相同，其不同之处在于：所述纳米碘化亚铜的用量为0.023mol。
实施例11：
实施例11的内容与实施例6基本相同，其不同之处在于：所述纳米碘化亚铜的用量为0.035mol。
实施例12：
实施例12的内容与实施例6基本相同，其不同之处在于：所述催化剂为纳米氧化铜，纳米氧化铜的用量为0.006mol。
实施例13：
实施例13的内容与实施例6基本相同，其不同之处在于：所述催化剂为纳米氧化铜，纳米氧化铜的用量为0.012mol。
实施例14：
实施例14的内容与实施例6基本相同，其不同之处在于：所述催化剂为纳米氧化铜，纳米氧化铜的用量为0.018mol。
实施例15：
实施例15的内容与实施例6基本相同，其不同之处在于：所述催化剂为纳米氧化铜，纳米氧化铜的用量为0.023mol。
实施例16
实施例16内容与实施例6基本相同，其不同之处在于：所述催化剂为纳米氧化铜，纳米氧化铜的用量为0.035mol。
表2催化剂用量对制备的双氯芬酸收率的影响
由表2可知，当催化剂与2-氯苯乙酸的摩尔比为0.005时，双氯芬酸的收率仅有40％，当催化剂与2-氯苯乙酸的摩尔比为(0.01～0.06):1时，双氯芬酸的收率较高为60％～72％，当催化剂与2-氯苯乙酸摩尔比从0.05：1增加到0.06：1时，双氯芬酸的收率没有明显增加。因此，催化剂(纳米氧化铜或纳米碘化亚铜)的用量与2-氯苯乙酸的摩尔比优选为(0.01～0.05):1，更加优选为0.05:1。
(三)反应溶剂筛选实验
为了探讨反应溶剂对制备的双氯芬酸的产量和收率(收率＝双氯芬酸的生成量(mol)/2-氯苯乙酸起始用量(mol)×100％)影响，发明人分别进行了以下实验，发明人分别进行了以下实验，即实施例17～实施例22，具体的实验结果见表3。
实施例17：
一种双氯芬酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2-氯苯乙酸(100g,0.586mol)和反应溶剂(600ml)加入3口干燥玻璃瓶中，搅拌溶解后，再加入2,6-二氯苯胺(142.41g,0.879mol)、碳酸钾(161.97g,1.172mol)、碘化钾(92.28g,0.586mol)和催化剂(0.029mol)，氮气保护下升温至130℃-150℃，保温回流搅拌反应7h；其中，所述催化剂为纳米碘化亚铜颗粒；纳米碘化亚铜是按照文献(thejournaloforganicchemistry2011,76,2296-2300)记载的方法制备得到；所述反应溶剂为1,4-二氧六环。
(2)将步骤(1)所得的反应混合物冷却至80℃后用硅藻土热滤，收集滤液，80℃热水洗滤饼，收集洗液，合并滤液和洗液，减压蒸馏除去水和反应溶剂，得到粗品；向粗品中加入二氯甲烷、冰水、2n盐酸，分层后，二氯甲烷相蒸馏除去二氯甲烷，然后冷却析晶，过滤、烘干得到双氯芬酸。
实施例18：
实施例18的内容与实施例17基本相同，其不同之处在于：所述反应溶剂为1,3-二甲基咪唑啉酮。
实施例19：
实施例19的内容与实施例17基本相同，其不同之处在于：所述反应溶剂为二甲基亚砜。
实施例20：
实施例20的内容与实施例17基本相同，其不同之处在于：所述催化剂为纳米氧化铜。
实施例21：
实施例21的内容与实施例17基本相同，其不同之处在于：所述催化剂为纳米氧化铜；所述反应溶剂为1,3-二甲基咪唑啉酮。
实施例22：
实施例22的内容与实施例17基本相同，其不同之处在于：所述催化剂为纳米氧化铜；所述反应溶剂为二甲基亚砜。
表3不同反应溶剂对制备的双氯芬酸收率的影响
由表3可知，以1,4-二氧六环、1,3-二甲基咪唑啉酮、二甲基亚砜和n,n-二甲基甲酰胺作为反应溶剂时，采用纳米碘化亚铜或纳米氧化铜作为催化剂，双氯芬酸的收率均能达到70％以上，由此说明n,n-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基咪唑啉酮、二甲基亚砜和1,4-二氧六环均可作为反应溶剂使用；其中，以1,4-二氧六环作为反应溶剂，选用纳米碘化亚铜作为催化剂时，双氯芬酸的收率达到了最高(80％)，选用纳米氧化铜作为催化剂时，双氯芬酸的收率也达到了最高(85％)，其原因可能是1,4-二氧六环偶极矩为1.5，极性适中，具有较好的反应选择性。因此，本发明中所述极性非质子溶剂优选为n,n-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基咪唑啉酮、二甲基亚砜和1,4-二氧六环中的任意一种，更加优选为1,4-二氧六环。
(四)2,6-二氯苯胺与2-氯苯乙酸用量探讨实验
为了探讨2,6-二氯苯胺与2-氯苯乙酸的用量对制备的双氯芬酸的产量和收率(收率＝收率＝双氯芬酸的生成量(mol)/2-氯苯乙酸起始用量(mol)×100％)影响，发明人分别进行了以下实验，即实施例23～实施例31，具体的实验结果见表4。
实施例23：
一种双氯芬酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2-氯苯乙酸和1,4-二氧六环(600ml)加入3口干燥玻璃瓶中，搅拌溶解后，再加入2,6-二氯苯胺、碳酸钾(161.97g,1.172mol)、碘化钾(92.28g,0.586mol)和催化剂(0.029mol)，氮气保护下升温至130℃-150℃，保温回流搅拌反应7h；其中，所述2,6-二氯苯胺与2-氯苯乙酸的摩尔比为1.1:1；所述催化剂为纳米碘化亚铜颗粒，纳米碘化亚铜是按照文献(thejournaloforganicchemistry.2011,76,2296-2300)记载的方法制备得到。
(2)将步骤(1)所得的反应混合物冷却至80℃后用硅藻土热滤，收集滤液，80℃热水洗滤饼，收集洗液，合并滤液和洗液，减压蒸馏除去水和1,4-二氧六环，得到粗品；向粗品中加入二氯甲烷、冰水、2n盐酸，分层后，二氯甲烷相蒸馏除去二氯甲烷，然后冷却析晶，过滤、烘干得到双氯芬酸。
实施例24：
实施例24的内容与实施例23基本相同，其不同之处在于：所述2,6-二氯苯胺与2-氯苯乙酸的摩尔比为1.2:1。
实施例25：
实施例25的内容与实施例23基本相同，其不同之处在于：所述2,6-二氯苯胺与2-氯苯乙酸的摩尔比为1.3:1。
实施例26：
实施例26的内容与实施例23基本相同，其不同之处在于：所述2,6-二氯苯胺与2-氯苯乙酸的摩尔比为1.4:1。
实施例27：
实施例27的内容与实施例23基本相同，其不同之处在于：所述2,6-二氯苯胺与2-氯苯乙酸的摩尔比为1.6:1。
实施例28：
实施例28的内容与实施例23基本相同，其不同之处在于：所述2,6-二氯苯胺与2-氯苯乙酸的摩尔比为1.2:1；所述催化剂为纳米氧化铜。
实施例29：
实施例29的内容与实施例23基本相同，其不同之处在于：所述2,6-二氯苯胺与2-氯苯乙酸的摩尔比为1.3:1；所述催化剂为纳米氧化铜。
实施例30：
实施例30的内容与实施例23基本相同，其不同之处在于：所述2,6-二氯苯胺与2-氯苯乙酸的摩尔比为1.4:1；所述催化剂为纳米氧化铜。
实施例31：
实施例31的内容与实施例23基本相同，其不同之处在于：所述2,6-二氯苯胺与2-氯苯乙酸的摩尔比为1.6:1；所述催化剂为纳米氧化铜。
表42,6-二氯苯胺与2-氯苯乙酸用量对制备的双氯芬酸收率的影响
由表4可知，当2,6-二氯苯胺与2-氯苯乙酸的摩尔比为1.1：1时，双氯芬酸的收率较低(49％)；当2,6-二氯苯胺与2-氯苯乙酸的摩尔比为(1.2～1.5)：1时，双氯芬酸的收率为61～85％，而且当2,6-二氯苯胺与2-氯苯乙酸的摩尔比为1.5:1时，双氯芬酸收率达到了最高(其中，采用纳米碘化亚铜作催化剂，其收率最高为80％，采用纳米氧化铜作催化剂，其收率最高为85％)；当进一步增大2,6-二氯苯胺与2-氯苯乙酸的摩尔比时，双氯芬酸的收率没有明显提高。因此，本发明中2,6-二氯苯胺与2-氯苯乙酸的摩尔比优选为(1.2～1.5)：1，更加优选为1.5:1。
(五)对比试验：
为了比较纳米氧化铜和普通氧化铜试剂的催化效率，以及纳米碘化亚铜与普通碘化亚铜试剂的催化效率，发明人分别进行了以下对比实验，即：对比例1和对比例2，具体的实验结果见表5。
对比例1：
一种双氯芬酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-氯苯乙酸(0.586mol)和1,4-二氧六环(600ml)加入3口干燥玻璃瓶中，搅拌溶解后，再加入2,6-二氯苯胺(0.879mol)、碳酸钾(161.97g,1.172mol)、碘化钾(92.28g,0.586mol)和催化剂，氮气保护下升温至130℃-150℃，保温回流搅拌反应7h；其中，所述催化剂为碘化亚铜粉末，碘化亚铜粉末的用量为55.82g(0.293mol)。
(2)将步骤(1)所得的反应混合物冷却至80℃后用硅藻土热滤，收集滤液，80℃热水洗滤饼，收集洗液，合并滤液和洗液，减压蒸馏除去水和1,4-二氧六环，得到粗品；向粗品中加入二氯甲烷、冰水、2n盐酸，分层后，二氯甲烷相蒸馏除去二氯甲烷，然后冷却析晶，过滤、烘干得到双氯芬酸。
对比例2：
对比例2的内容与对比例1基本相同，其不同之处在于：所述催化剂为氧化铜粉末，氧化铜粉末的用量为23.32g(0.293mol)。
表5不同催化剂的催化性能对比结果
由表5可知，采用纳米碘化亚铜作为催化剂时，双氯芬酸的收率为采用普通碘化亚铜作为催化剂的1.82倍，催化剂的用量减少至普通铜试剂的1/10；采用纳米氧化铜作为催化剂时，双氯芬酸的收率为采用普通氧化铜作为催化的1.81倍，催化剂的用量减少至普通铜试剂的1/10；因此，与常规的铜试剂相比，纳米碘化亚铜和纳米氧化铜的催化活性高，催化剂用量少，而且反应产物双氯芬酸的收率高。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，但不仅限于上述实例，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。