硼氢化物还原稳定体系及酯类还原为醇类的方法与流程

文档序号:18518415发布日期:2019-08-24 09:37阅读:4374来源:国知局

本发明涉及酯类还原领域,具体而言,涉及一种硼氢化物还原稳定体系及酯类还原为醇类的方法。



背景技术:

医药化工领域,经常遇到通过连续性反应技术实现酯基还原至醇类化合物的工艺合成技术。还原酯基到相应的醇是有机合成中一类重要的官能团转化的重要合成手段,常用的还原试剂金属氢化物,如四氢铝锂,硼氢化锂,二异丁基氢化铝等。而这一类试剂通常对水敏感,而硼氢化钠则相对水敏感性低,具有工业应用的前景。

但是,硼氢化钠会对部分酯基的还原性不强,通常需要添加路易斯酸来提高硼氢化钠的活性,如licl、libr、mgcl2、cacl2、zncl2、znbr2、alcl3、cocl2、nicl2以及cecl3等。或者需要在加热或回流条件下进行,而硼氢化钠在质子性溶剂中,升高温度会导致硼氢化钠分解。

因此,在采用硼氢化钠作为还原剂将酯类还原为醇类时,目前仍存在以下几方面的问题:

(1)使用质子性溶剂,导致还原剂如硼氢化钠,或四氢铝锂分解,增大还原剂的使用量。

(2)批次(batch)反应中淬灭过程中,过量的还原剂会产生大量的氢气,工艺安全系数低。

(3)批次还原反应时会导致批次反应过程中产生氢气比较多,规模生产存在较高的工艺风险,批次加料还原剂操作繁琐。



技术实现要素:

本发明的主要目的在于提供一种硼氢化物还原稳定体系及酯类还原为醇类的方法,以解决现有技术中硼氢化钠/钾作为还原剂将酯类还原为醇类时容易分解的问题。

为了实现上述目的,根据本发明的一个方面,提供了一种硼氢化物还原稳定体系,该硼氢化物还原稳定体系包括:硼氢化物还原剂,硼氢化物还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾;以及稳定硼氢化物还原剂的稳定剂,稳定剂为醇的碱金属盐。

进一步地,稳定剂为醇的钠盐或钾盐;优选地,稳定剂选自如下任意一种或多种醇的钠盐或钾盐:甲醇、乙醇、丁醇及戊醇;更优选地,丁醇为叔丁醇,戊醇为叔戊醇。

进一步地,硼氢化物还原剂与稳定剂的摩尔比为1.0~5.0:0.001~0.3,优选为1.0~2.0:0.01~0.15,更优选为1.5~2.0:0.01~0.05。

进一步地,硼氢化物还原稳定体系还包括醇溶剂;优选地,醇溶剂选自碳原子数为c1-c5的醇溶剂,更优选醇溶剂为c1-c3的醇溶剂,进一步优选为甲醇溶剂、乙醇溶剂或异丙醇溶剂。

为了实现上述目的,根据本发明的一个方面,提供了一种酯类还原为醇类的方法,该方法包括采用上述任一种硼氢化物还原稳定体系将酯类还原为醇类。

进一步地,酯类具有式(i)所示结构:

其中,r1或r各自独立地为如下任一基团或者取代的基团:烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、环烷基杂烷基、芳烷基及芳基杂烷基,基团的碳原子个数为1~50,优选为1~20;或者r1与r形成环状结构。

进一步地,r1或r各自独立地为c1~c18的芳烷基、c1~c18的杂芳烷基、c1~c18的烷基、c1~c18的杂烷基、c1~c18的环烷基杂烷基,其中,杂芳烷基、杂烷基及环烷基杂烷基中的杂原子为n、o和/或s。

进一步地,r1为c1~c12的烷基,r为

进一步地,硼氢化物还原稳定体系中,硼氢化物还原剂与酯类的摩尔比为1.0~5.0:1,优选为1.0~2.0:1,更优选为1.5~2.0:1,优选地,稳定剂与酯类的摩尔比为0.001~0.3:1,优选为0.01~0.15:1,更优选为0.01~0.05:1。

进一步地,方法为连续化的生产方法;优选地,连续化的生产方法包括:将酯类与硼氢化物还原稳定体系并行连续地加入反应器中进行反应,反应器的温度为20~65℃,优选为40~60℃,反应的保留时间为15~120min,优选为20~60min。

进一步地,将酯类连续地加入反应器的步骤之前,连续化的生产方法还包括:将酯类溶于醇溶剂中;优选地,醇溶剂选自碳原子数为c1-c5的醇溶剂,更优选醇溶剂为c1-c3的醇溶剂,进一步优选为甲醇溶剂、乙醇溶剂或异丙醇溶剂。

应用本发明的技术方案,通过在现有的硼氢化钠/钾还原剂的基础上增加醇的碱金属盐(比如醇钠或醇钾),能够使硼氢化钠/钾还原剂在升温情况下保持稳定不分解,一方面使得还原活性维持在较高的状态,减少过量使用的情况;另一方面减少氢气的产生,降低工艺风险。

具体实施方式

需要说明的是,在不冲突的情况下,本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。

烷基:指饱和的直链或支链烃基,1~50个碳原子的烃基、特别是1~20个碳原子的烃基,更优选为1~12个碳原子的烃基,进一步优选为1~8或1~6个碳原子的烃基,具体可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、正己基、正辛基等。

杂烷基:指一个或多个(优选1、2或3个)碳原子被杂原子(包括氧、氮、磷、硅或硫)取代的烷基。

芳基:指含有苯环的基团。

杂芳基:指苯环上的碳原子被杂原子取代的基团。

环烷基:指环状的饱和烃基,碳原子数为1~50个,特别是1~20个。

杂环烷基:指环烷基上的碳原子被杂原子取代的基团。

烷基环烷基:指环烷基上的氢被烷基取代的基团。

环烷基杂烷基:指杂烷基上的氢被环烷基取代的基团。

芳烷基:指烷基上的氢被芳基取代的基团。

芳基杂烷基:指杂烷基上的氢被芳基取代的基团。

上述各种基团的碳原子数为1~50个,特别是1~20个。

上述各种基团可以是取代的基团,指上述基团中的一个或多个氢原子被其他原子或基团所取代,如被卤素、-oh、-sh、-nh2、-no2、=o、=s、=nh所取代的基团。具体地,如三氯乙基。

如背景技术所提到的,现有技术中的硼氢化钠/钾作为还原剂将酯类还原为醇类时容易发生分解,发明人对此类还原剂进行了改进,使得硼氢化钠/钾作为还原剂在质子性溶剂中的稳定性增加,能够实现对各种酯类还原为相应的醇类。并且为了进一步提高工艺安全性,本申请利用稳定性增强的还原剂应用于连续化还原酯类为醇类的生产中,不仅提高了生产效率,而且工艺安全性高。

在上述研究结果的基础上,申请人提出了本申请的技术方案。在一种典型的实施方式中,提供了一种硼氢化物还原稳定体系,该硼氢化物还原稳定体系包括:硼氢化物还原剂以及稳定硼氢化物还原剂的稳定剂,硼氢化物还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾,稳定剂为醇的碱金属盐。

通过在现有的硼氢化钠/钾还原剂的基础上增加醇的碱金属盐(比如醇钠或醇钾),能够使硼氢化钠/钾还原剂在升温情况下保持稳定不分解,一方面使得还原活性维持在较高的状态,减少过量使用的情况;另一方面减少氢气的产生,降低工艺风险。

上述硼氢化物还原稳定体系中的稳定剂优选为醇的钠盐或钾盐,醇的钠盐或钾盐在工业上应用广泛且廉价。

具体地,上述醇的钠盐或钾盐中对醇的种类无特殊限定。在本申请一种优选的实施例中,稳定剂选自如下任意一种或多种醇的钠盐或钾盐:甲醇、乙醇、丁醇及戊醇;更优选地,丁醇为叔丁醇,戊醇为叔戊醇。这些种类的醇的碱金属盐能够增加硼氢化物在质子性醇类溶剂中的稳定性,从而有利于降低硼氢化物的使用量提高反应的转化率。

为了更有效地稳定硼氢化物还原剂,发明人还根据硼氢化物还原剂与底物的用量比,以及稳定剂与底物的用量比,对硼氢化物还原剂与稳定剂用量的配比进行了优化。在本申请一种优选的实施例中,硼氢化物还原剂与稳定剂的摩尔比为1.0~5.0:0.001~0.3,优选为1.0~2.0:0.01~0.15,更优选为1.5~2.0:0.01~0.05。稳定剂与硼氢化物还原剂的摩尔比在上述优选范围内时,稳定效果更优。

由于本申请所提供的硼氢化物还原稳定体系是针对硼氢化钠/钾作为还原剂在质子性溶剂中易分解的情况而改进的,因而该硼氢化物还原稳定体系还包括醇溶剂。此处的醇溶剂优选自碳原子数为c1-c5的醇溶剂,更优选醇溶剂为c1-c3的醇溶剂,进一步优选为甲醇溶剂、乙醇溶剂或异丙醇溶剂。选择碳原子数在该范围内的醇溶剂具有增加硼氢化物的溶解性,实现均相反应,便于进行连续化反应。

上述硼氢化物还原稳定体系中醇溶剂的量,根据该体系所欲还原的酯类底物的量进行合理设定。在一种优选的实施例中,底物与醇溶剂的浓度体积比为1g:3~10ml。当醇溶剂与底物的用量比在上述范围内时,具有提高原料转化率和收率。

在本申请另一种典型的实施方式中,提供了一种酯类还原为醇类的方法,该方法包括采用上述任一种硼氢化物还原稳定体系将酯类还原为醇类。采用本申请改进的硼氢化物还原稳定体系对酯类进行还原,廉价的醇钠能够增加硼氢化钠在甲醇等质子性溶剂中的稳定性,且后处理简单,醇溶剂可以回收,降低生产成本。

本申请改进的硼氢化物还原稳定体系使得硼氢化钠/钾作为还原剂在质子性溶剂中的还原性得以稳定,从而能够实现将现有各种酯类底物还原为相应的醇类。本申请中对上述酯类底物的具体种类并无特别限定,可以是任意的酯类物质。

在一种优选的实施例中,酯类具有式(i)所示结构:

其中,r1或r各自独立地为h,或者为如下任一基团或者取代的基团:烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、环烷基杂烷基、芳烷基及芳基杂烷基,基团的碳原子个数为1~50,优选为1~20;或者r1与r形成环状结构。

在一种优选的实施例中,r1或r各自独立地为c1~c18的芳烷基、c1~c18的杂芳烷基、c1~c18的烷基、c1~c18的杂烷基、c1~c18的环烷基杂烷基,其中,杂芳烷基、杂烷基及环烷基杂烷基中的杂原子为n、o和/或s。

在一种优选的实施例中,r1为c1~c12的烷基,r为

在另一些实施例中,r1为甲基,r为

在某些实施例中,r1为丙基,

在某些实施例中,r1为正丁基,

在某些实施例中,r1为叔丁基,r为

在某些实施例中,r1为戊基(尤其是叔戊基),r为

在某些实施例中,r1为己基ch3-(ch2)6-ch2-,r为

上述不同类别的酯类中r基团的变化与r1基团的变化之间并无关联性,且r基团的变化与r1基团的变化对还原过程并无影响。

为了进一步提高还原剂对酯类底物的还原效率,在一种优选的实施例中,硼氢化物还原稳定体系中,硼氢化物还原剂与酯类的摩尔比为1.0~5.0:1,优选为1.0~2.0:1,更优选为1.5~2.0:1,优选地,稳定剂与酯类的摩尔比为0.001~0.3:1,优选为0.01~0.15:1,更优选为0.01~0.05:1。在该用量比范围内,上述酯类还原为醇类的转化率和收率较高。

在一种优选的实施例中,该方法为连续化的生产方法,连续化生产能够缩短反应周期,提高生产效率。

在另一种优选的实施例中,连续化的生产方法包括:将酯类与硼氢化物还原稳定体系并行连续地加入反应器中进行反应,反应器的温度为20~65℃,优选为40~60℃,反应的保留时间为15~120min,优选为20~60min。

将两股原料通过连续地加入反应器中进行反应,并控制连续化反应器的反应器温度及反应的保留时间在上述优选的范围内,使得相同生产量所需的反应时间短,生产周期明显缩短,相对批次反应生产效率高(总收率达80-95%),提高操作的工艺风险。反应结束后进行连续的淬灭操作,避免了批次中产生较多的氢气,工艺安全性高,进而使得收率稳定,重复性好。此外,连续后处理操作简单,且甲醇可以回收,节约成本。

上述连续化反应过程中,反应体系在质子性溶剂中进行,具体种类采用现有的即可。在一种优选的实施例中,将酯类连续地加入反应器的步骤之前,连续化的生产方法还包括:将酯类溶于醇溶剂中;优选地,醇溶剂选自碳原子数为c1-c5的醇溶剂,更优选醇溶剂为c1-c3的醇溶剂,进一步优选为甲醇溶剂、乙醇溶剂或异丙醇溶剂。

需要说明的是,硼氢化物还原稳定体系中的醇溶剂的具体种类与溶解酯类底物的醇溶剂的具体种类可以相同,也可以不同。

下面将结合具体的实施例来进一步说明本申请的有益效果。

实施例1:

将对硝基苯甲酸甲酯(110g,0.61mol)溶在甲醇(440ml,4v)中搅拌后,用泵a以3.16g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(33.86g,0.92mol)、meona(0.98g,0.018mol)溶在甲醇(110ml,1v)用泵b以0.84g/min的速度将之泵到盘管中,盘管浸没在40℃油浴中,保留时间60min,出口取样hplc,流出的体系进入1l四口瓶中进行淬灭萃取后减压蒸馏得黄色液体馏分产品79.3g,收率85%。

实施例2:

将对硝基苯甲酸甲酯(110g,0.61mol)溶在甲醇(440ml,4v)中搅拌后,用泵a以4.74g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(33.86g,0.92mol)、meona(0.98g,0.018mol)溶在甲醇(110ml,1v)用泵b以1.26g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在50℃油浴中,保留时间40min,出口取样hplc,流出的体系进入1l四口瓶中进行淬灭萃取后减压蒸馏得黄色液体馏分产品84g,收率90.3%。

实施例3:

将对硝基苯甲酸甲酯(110g,0.61mol)溶在甲醇(440ml,4v)中搅拌后,用泵a以9.48g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(33.86g,0.92mol)、meona(0.98g,0.018mol)溶在甲醇(110ml,1v)用泵b以2.52g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在60℃油浴中,保留时间20min,出口取样hplc,流出的体系进入1l四口瓶中进行淬灭萃取后减压蒸馏得黄色液体馏分产品88.6g,收率95%。

实施例4:

将对硝基苯甲酸甲酯(110g,0.61mol)溶在甲醇(440ml,4v)中搅拌后,用泵a以9.48g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(33.86g,0.92mol)、etona(2.08g,0.018mol)溶在甲醇(110ml,1v)用泵b以2.52g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在60℃油浴中,保留时间20min,出口取样hplc,流出的体系进入1l四口瓶中进行淬灭萃取后减压蒸馏得黄色液体馏分产品85.8g,收率92%。

实施例5:

将对硝基苯甲酸甲酯(110g,0.61mol)溶在甲醇(440ml,4v)中搅拌后,用泵a以9.48g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(23.18g,0.61mol)、meona(0.98g,0.018mol)溶在甲醇(110ml,1v)用泵b以2.52g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在60℃油浴中,保留时间20min,出口取样hplc,流出的体系进入1l四口瓶中进行淬灭萃取后减压蒸馏得黄色液体馏分产品70g,收率75%。

实施例6:

将对硝基苯甲酸甲酯(110g,0.61mol)溶在甲醇(440ml,4v)中搅拌后,用泵a以9.48g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(115.29g,3.05mol)、meona(0.98g,0.018mol)溶在甲醇(110ml,1v)用泵b以2.52g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在60℃油浴中,保留时间20min,出口取样hplc,流出的体系进入1l四口瓶中进行淬灭萃取后减压蒸馏得黄色液体馏分产品60.6g,收率60.6%。

实施例7:

将对硝基苯甲酸甲酯(110g,0.61mol)溶在甲醇(440ml,4v)中搅拌后,用泵a以9.48g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(46.12g,1.22mol)、meona(0.98g,0.018mol)溶在甲醇(110ml,1v)用泵b以2.52g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在60℃油浴中,保留时间20min,出口取样hplc,流出的体系进入1l四口瓶中进行淬灭萃取后减压蒸馏得黄色液体馏分产品78.3g,收率84%。

实施例8:

将对硝基苯甲酸甲酯(110g,0.61mol)溶在甲醇(440ml,4v)中搅拌后,用泵a以9.48g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(33.86g,0.92mol)、meona(9.88g,0.183mol)溶在甲醇(110ml,1v)用泵b以2.52g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在60℃油浴中,保留时间20min,出口取样hplc,流出的体系进入1l四口瓶中进行淬灭萃取后减压蒸馏得黄色液体馏分产品57.8g,收率62%。

实施例9:

将对硝基苯甲酸甲酯(110g,0.61mol)溶在甲醇(440ml,4v)中搅拌后,用泵a以9.48g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(33.86g,0.92mol)、meona(4.94g,0.092mol)溶在甲醇(110ml,1v)用泵b以2.52g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在60℃油浴中,保留时间20min,出口取样hplc,流出的体系进入1l四口瓶中进行淬灭萃取后减压蒸馏得黄色液体馏分产品65.3g,收率70%。

实施例10:

将对硝基苯甲酸甲酯(110g,0.61mol)溶在甲醇(440ml,4v)中搅拌后,用泵a以9.48g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(33.86g,0.92mol)、meona(1.64g,0.03mol)溶在甲醇(110ml,1v)用泵b以2.52g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在60℃油浴中,保留时间20min,出口取样hplc,流出的体系进入1l四口瓶中进行淬灭萃取后减压蒸馏得黄色液体馏分产品74.6g,收率80%。

实施例11:

将对硝基苯甲酸甲酯(110g,0.61mol)溶在甲醇(440ml,4v)中搅拌后,用泵a以9.48g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(33.86g,0.92mol)、meona(0.033g,0.0006mol)溶在甲醇(110ml,1v)用泵b以2.52g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在60℃油浴中,保留时间20min,出口取样hplc,流出的体系进入1l四口瓶中进行淬灭萃取后减压蒸馏得黄色液体馏分产品46.6g,收率50%。

实施例12:

将对硝基苯甲酸甲酯(110g,0.61mol)溶在甲醇(440ml,4v)中搅拌后,用泵a以9.48g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(33.86g,0.92mol)、meona(0.329g,0.0061mol)溶在甲醇(110ml,1v)用泵b以2.52g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在60℃油浴中,保留时间20min,出口取样hplc,流出的体系进入1l四口瓶中进行淬灭萃取后减压蒸馏得黄色液体馏分产品72.8g,收率78%。

实施例13:

将对硝基苯甲酸甲酯(110g,0.61mol)溶在甲醇(440ml,4v)中搅拌后,用泵a以9.48g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(33.86g,0.92mol)、t-buona(1.72g,0.018mol)溶在甲醇(110ml,1v)用泵b以2.52g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在60℃油浴中,保留时间20min,出口取样hplc,流出的体系进入1l四口瓶中进行淬灭萃取后减压蒸馏得黄色液体馏分产品80.2g,收率86%。

实施例14:

将对硝基苯甲酸甲酯(110g,0.61mol)溶在甲醇(440ml,4v)中搅拌后,用泵a以9.48g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(33.86g,0.92mol)、叔戊醇钠(1.98g,0.018mol)溶在甲醇(110ml,1v)用泵b以2.52g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在60℃油浴中,保留时间20min,出口取样hplc,流出的体系进入1l四口瓶中进行淬灭萃取后减压蒸馏得黄色液体馏分产品79.3g,收率85%。

实施例15:

将对硝基苯甲酸甲酯(110g,0.61mol)溶在乙醇(440ml,4v)中搅拌后,用泵a以9.48g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(33.86g,0.92mol)、乙醇钠na(2.08g,0.018mol)溶在乙醇(110ml,1v)用泵b以2.52g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在60℃油浴中,保留时间20min,出口取样hplc,流出的体系进入1l四口瓶中进行淬灭萃取后柱层析得到产品88.6g,收率95%。

实施例16:

将2-氨基丁酸甲酯(100g,0.86mol)溶在甲醇(400ml,4v)中搅拌后,用泵a以8.7g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(47.36g,1.28mol)、meona(1.38g,0.026mol)溶在甲醇(100ml,1v)用泵b以2.3g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在60℃油浴中,保留时间20min,出口取样hplc,流出的体系进入1l四口瓶中进行淬灭萃取后后柱层析得到产品70g,收率92%。

实施例17:

将l1(100g,0.58mol)溶在甲醇(400ml,4v)中搅拌后,用泵a以8.7g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(32.45g,0.88mol)、meona(0.95g,0.018mol)溶在甲醇(100ml,1v)用泵b以2.3g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在60℃油浴中,保留时间20min,出口取样hplc,流出的体系进入1l四口瓶中进行淬灭萃取后后柱层析得到产品75.26g,收率90%。

实施例18:

将苯甘氨酸甲酯(100g,0.61mol)溶在甲醇(400ml,4v)中搅拌后,用泵a以8.7g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(33.86g,0.92mol)、etona(1.24g,0.018mol)溶在甲醇(100ml,1v)用泵b以2.3g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在60℃油浴中,保留时间20min,出口取样hplc,流出的体系进入1l四口瓶中进行淬灭萃取后柱层析得到产品71.03g,收率85%。

实施例19:

将烟酸甲酯(100g,0.73mol)溶在甲醇(400ml,4v)中搅拌后,用泵a以8.7g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(36.46g,0.87mol)、meona(1.88g,0.036mol)溶在甲醇(100ml,1v)用泵b以2.3g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在60℃油浴中,保留时间20min,出口取样hplc,流出的体系进入1l四口瓶中进行淬灭萃取后柱层析得到产品74g,收率93%。

实施例20:

将4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(n-甲基-n-甲磺酰胺基)-5-甲酸甲酯-1-嘧啶(224.1g,0.61mol)溶在甲醇(900ml,4v)中搅拌后,用泵a以6.5g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(33.86g,0.92mol)、etona(1.24g,0.018mol)溶在甲醇(224ml,1v)用泵b以1.5g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在40℃油浴中,出口取样hplc,流出的体系进入2l四口瓶中进行淬灭萃取后后柱层析得到产品175.8g,收率85%。

实施例21:

将2-(11-乙基-5-甲基-6-氧代-6,11-二氢-5h-二吡啶并[3,2-b:2',3'-e][1,4]二氮杂-8-基)乙酸乙酯(199g,0.61mol)溶在甲醇(796ml,4v)中搅拌后,用泵a以6.4g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(33.86g,0.92mol)、etona(1.24g,0.018mol)溶在甲醇(199ml,1v)用泵b以1.5g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在40℃油浴中,出口取样hplc,流出的体系进入2l四口瓶中进行淬灭萃取后柱层析得到产品149.1g,收率82%。

实施例22:

将2-(11-乙基-5-甲基-6-氧代-6,11-二氢-5h-二吡啶并[3,2-b:2',3'-e][1,4]二氮杂-8-基)乙酸己酯(242g,0.61mol)溶在甲醇(967ml,4v)中搅拌后,用泵a以5.8g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(33.86g,0.92mol)、etona(1.24g,0.018mol)溶在甲醇(242ml,1v)用泵b以1.3g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在40℃油浴中,出口取样hplc,流出的体系进入2l四口瓶中进行淬灭萃取后柱层析得到产品142g,收率78%。

实施例23:

将6-己内酯(70g,0.61mol)溶在甲醇(280ml,4v)中搅拌后,用泵a以5.9g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(33.86g,0.92mol)、etona(1.24g,0.018mol)溶在甲醇(70ml,1v)用泵b以1.7g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在40℃油浴中,,出口取样hplc,流出的体系进入2l四口瓶中进行淬灭萃取后柱层析得到产品54g,收率75%。

实施例24:

将辛酸乙酯(105g,0.61mol)溶在甲醇(420ml,4v)中搅拌后,用泵a以5.6g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(33.86g,0.92mol)、etona(1.24g,0.018mol)溶在甲醇(105ml,1v)用泵b以1.5g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在40℃油浴中,出口取样hplc,流出的体系进入2l四口瓶中进行淬灭萃取后柱层析得到产品70g,收率80%。

实施例25:

将嘌呤乙酸乙酯(126g,0.61mol)溶在甲醇(504ml,4v)中搅拌后,用泵a以5.6g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(33.86g,0.92mol)、etona(1.24g,0.018mol)溶在甲醇(126ml,1v)用泵b以1.5g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在40℃油浴中,,出口取样hplc,流出的体系进入2l四口瓶中进行淬灭萃取后柱层析得到产品86g,收率86%。

实施例26:

将十八酸乙酯(190.6g,0.61mol)溶在甲醇(762ml,4v)中搅拌后,用泵a以6.1g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钠(33.86g,0.92mol)、etona(1.24g,0.018mol)溶在甲醇(190.6ml,1v)用泵b以1.4g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在40℃油浴中,,出口取样hplc,流出的体系进入2l四口瓶中进行淬灭萃取后柱层析得到产品118.6g,收率72%。

实施例27:

将十八酸乙酯(190.6g,0.61mol)溶在甲醇(762ml,4v)中搅拌后,用泵a以6.1g/min的速度泵入盘管中,硼氢化钾(49.62g,0.92mol)、etona(1.24g,0.018mol)溶在甲醇(190.6ml,1v)用泵b以1.6g/min的速度将之泵到240ml的盘管中,盘管浸没在40℃油浴中,出口取样hplc,流出的体系进入2l四口瓶中进行淬灭萃取后柱层析得到产品115.3g,收率70%。

实施例28:

将对硝基苯甲酸甲酯(110g,0.61mol)溶在甲醇(550ml,4v)中搅拌后,加入甲醇钠(1.65g,0.031mol),搅拌均匀后,加热,在40℃下,分批加入硼氢化钠(34.6g,0.91mol),保温搅拌0.5h,体系会放出氢气,tcl原料消失后,加水淬灭后,浓缩出大部分甲醇后,用mtbe萃取后减压蒸馏得黄色液体馏分产品76.36g,收率83%。

对比例1:

将对硝基苯甲酸甲酯(110g,0.61mol)溶在甲醇(550ml,4v)中搅拌后,在40℃下,分批加入硼氢化钠(69.17g,1.83mol),保温搅拌3h,体系会放出氢气,tcl原料消失后,加水淬灭后,浓缩出大部分甲醇后,用mtbe萃取后减压蒸馏得黄色液体馏分产品69g,收率75%。

从以上的描述中,可以看出,本发明上述的实施例实现了如下技术效果:通过在现有的碱金属的硼氢化物还原剂的基础上增加醇的碱金属盐(比如醇钠或醇钾),能够使对应还原剂在保持稳定不易分解,一方面使得还原活性得以维持,减少过量使用的情况;另一方面减少氢气的产生,降低工艺风险。

而且将本申请的醇的碱金属盐稳定的碱金属的硼氢化物还原剂用于连续化的还原酯类为醇类的生产工艺中,相比批次反应,连续化的反应缩短了总体反应时间,加快了生产周期,提高了生产效率高。且连续化反应结束后可以对还原剂进行连续猝灭操作,后处理简单,且避免了批次反应中产生较多的氢气,通过一次性猝灭时容易爆炸的风险,工艺安全性高。此外,醇溶剂还可以回收,节约成本。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。

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