专利名称：制备螺[顺－4－(β－羟乙基氧基)环己烷－[3H]吲哚]－2′[1′H]－酮衍生物的方法
技术领域：
本发明的主题是一种制备通式I的螺[顺-4-(β-羟乙基氧基)环己烷-[3H]吲哚]-2’[1’H]-酮衍生物的方法。
螺[顺-4-(β-羟乙基氧基)环己烷-1，3’-(5’-乙氧基)-[3H]吲哚]-2’[1’H]-酮是血管加压素V2拮抗剂SR 121463的一种重要的中间体。在专利申请WO 9715556中描述了后一种化合物及其式I中间体的制备。
根据上述专利申请中描述的方法，通式I化合物是在三甲基氯硅烷存在下，在二氯甲烷和乙醚的混合物中，采用硼氢化锌还原剂从通式II化合物制得的。使用该方法可以以50-54％的产率制得所要的顺式异构体。反应时间很长，大约为20小时，硼氢化锌试剂必须就地制备(这也需要大约20小时)，而且不能用其它溶剂代替乙醚。
出人意料地，我们发现反应可以在更简单的条件下完成。
本发明的主题是一种制备式(I)的螺[顺-4-(β-羟乙基氧基)环己烷-[3H]吲哚]-2’[1’H]-酮衍生物的方法，-其中R1和R2各自独立地代表氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4多氟烷基、C1-4多氟烷氧基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基硫基、苯氧基、苄氧基或硝基-该方法包括a)在一种路易士酸存在下用氰基硼氢化钠，或b)在一种强酸存在下用硼氢化钠还原具通式II的双螺[(1，3-二氧戊环)-2，4’-环己烷-1’，3”-[3H]吲哚]-2”[1”H]-酮衍生物，其中R1和R2如上所定义(参见
图1)。
还原剂氰基硼氢化钠和硼氢化钠可以从市场上购得。
在本发明的方法中，作为路易士酸，可以使用氯化铝、氯化锌、氯化铁(III)，优选三氟化硼的乙醚化物；作为强有机酸，可以使用三氟乙酸、二氯乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸，优选三氯乙酸。
本发明方法的另一个优点是可以取消使用乙醚作为溶剂，可以使用卤代烃优选二氯甲烷作为溶剂。
使用本发明方法，可以以67-75％的产率制得顺式异构体的纯品。
通过下列实施例进一步详细说明本发明，权利要求不受实施例限定。
实施例1.)在惰性气氛下，向121.3g双螺[(1，3-二氧戊环)-2，4’-环己烷-1’，3”-(5”-乙氧基)-[3H]吲哚]-2”[1”H]-酮在1000ml二氯甲烷中的溶液中加入37.2g氰基硼氢化钠，然后在-5℃下滴加170.3g三氟化硼乙醚化物，然后把反应混合物温热到室温(大约45分钟)，在室温下搅拌1.5小时。向该稀悬浮液中滴加500ml 10％氢氧化钠溶液，搅拌30分钟后，蒸除二氯甲烷。重新冷却到室温后，向水性混合物中缓慢加入500ml乙醇，然后使混合物在回流温度下搅拌加热1小时。在真空下蒸除乙醇，残留物用300ml水稀释，用4×100ml二氯甲烷萃取，用2×250ml水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。在回流下，把残留的棕色油状物溶于350ml甲苯中，用活性炭澄清，过滤。过滤沉淀出来的结晶，所得的100.6g(82％)产品用300ml甲苯重结晶。
得到91g具有合适纯度的产物，产率为74.5％。
异构体的比例(HPLC)顺式95.5％；反式1.8％。2.)把9.1g双螺[(1，3-二氧戊环)-2，4’-环己烷-1’，3”-(5”-乙氧基)-[3H]吲哚]-2”[1”H]-酮溶于100ml二氯甲烷中，向溶液中加入3.4g硼氢化钠和0.6g苄基三乙基氯化铵。在室温下用1小时的时间，向混合物中加入29.4g三氯乙酸在50ml二氯甲烷中的溶液，将混合物再搅拌1小时，然后加入130ml 1N氢氧化钠溶液。搅拌30分钟后，在真空下蒸除乙醇，用100ml水稀释残留物，用二氯甲烷萃取。蒸发有机相，残留的油状物在50ml甲苯中结晶，得到6.25g产品。熔点123-124℃；产率68％。
异构体的比例(HPLC)顺式98.7％；反式1％。
权利要求
1.制备式I的螺[顺-4-(β-羟乙基氧基)环己烷-[3H]吲哚]-2’[1’H]-酮衍生物的方法，-其中R1和R2各自独立地代表氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4多氟烷基、C1-4多氟烷氧基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基硫基、苯氧基、苄氧基或硝基-该方法包括a)在一种路易士酸存在下用氰基硼氢化钠，或b)在一种强酸存在下用硼氢化钠还原通式II双螺[(1，3-二氧戊环)-2，4’-环己烷-1’，3”-[3H]吲哚]-2”[1”H]-酮衍生物，其中R1和R2如上所定义。
2.权利要求1所述的方法，其包括使用氯化铝、氯化锌、氯化铁(III)、优选三氟化硼乙醚化物作为路易士酸。
3.权利要求1所述的方法，其包括使用三氟乙酸、二氯乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、优选三氯乙酸作为强有机酸。
4.权利要求1所述的方法，其包括使用卤代烃、优选二氯甲烷作为溶剂。
全文摘要
本发明涉及一种制备式(I)的螺[顺－4－(β－羟乙基氧基)环己烷－[3H]吲哚]－2’[1’H]－酮衍生物的方法,其中R
文档编号C07B61/00GK1360575SQ00810299
公开日2002年7月24日 申请日期2000年7月13日 优先权日1999年7月15日
发明者G·海加, E·克希考司, C·冈克兹, J·哈拉斯兹, F·哈杜, I·赫梅克兹, L·奇斯, L·纳吉, A·桑塔尼科苏托, K·西蒙, T·斯佐默, G·斯兹沃伯达 申请人:萨诺费合成实验室