本发明涉及药物化学技术领域，具体是12-喹啉取代-穿心莲内酯衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
天然产物穿心莲内酯为多手性中心的二萜内酯类化合物，具有广泛的生物活性，除经典抗炎作用外，还具有增强免疫、抗动脉硬化、抗病毒、抗肿瘤等活性。近五年来，国内外关于穿心莲内酯的研究更加深入、全面。据报道，穿心莲内酯能抑制前体脂肪细胞分化增殖，有望给超肥胖患者带来福音；具有抗心肌衰弱的活性，可减缓患者的心肌细胞凋亡；可通过抑制nf-κb途径，阻止人髓核细胞退化；能够诱导前列腺癌细胞dna损伤，具有治疗前列腺癌的潜力；具有抗登革热病毒活性，并且进行了蛋白质生物学分析。血栓是一种常见、多发心血管类疾病，该病病程较长，治疗费用较贵，且致死致残和复发率较高，严重危害人体健康，且随着社会老龄化、发病趋势明显年轻化，这必将给家庭及社会带来沉重的负担。目前治疗血栓的药物按照作用机制可分类三大类：抗凝血药、溶栓药和抗血小板药，其中抗血小板药物占整个抗血栓药物市场的60％。抗聚集药物通过抑制血栓的形成能明显降低急性心肌梗死发病率、死亡率，并且能较好预防急性冠状动脉综合征(acs)与经皮冠状动脉介入治疗引起的血栓等。由此，临床上抗血小板聚集已成为预防和治疗动脉系统血栓的重要方法，同时也作为不能服用抗凝药华法林预防静脉血栓患者的替代策略。近十年以来，多篇文献报道了清热抗炎机制与抗血栓机制配体m62i的表达密切相关。穿心莲内酯作为经典的清热抗炎化学成分，已被报道能使心肌梗死的死亡率下降13％以上，但关于抗血小板聚集活性的报道尚不多。
技术实现要素：
本发明目的在于克服现有技术的不足，基于脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯结构1，在c-12位引入活性基团，将五元内酯环替换成喹啉药效团，制备衍生物(iv)，设计并合成了一类新型穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯盐衍生物，并测定了衍生物的抗血小板聚集活性。
本发明所采用的技术方案如下：
一类12-喹啉取代-穿心莲内酯衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)以化合物(i)作为起始原料，在酸性高锰酸钾的氧化下，制备化合物(ii)；
(2)将化合物(ii)与2-甲基喹啉类化合物(iii)在碱性条件下制备目标衍生物(iv)；
其中，r2独立的选自c-6位或c-7位取代的氢、卤素、烷基、烷氧基或羟基中的一种。
对上述方案优选，步骤(1)，以化合物(i)作为起始原料，加入10％的酸性高锰酸钾水溶液、反应溶剂，在0～80℃下回流，搅拌反应1～24h，薄层色谱监测，待原料反应完全后，冷却至室温，浓缩除去反应溶剂，再加入饱和nacl水溶液，用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷层，无水na2so4干燥，浓缩，再用乙醇结晶，得化合物(ii)，冷藏备用。
对上述方案优选，步骤(1)，化合物(i)与高锰酸钾的摩尔比为1:(1～2)。
对上述方案优选，步骤(1)，反应溶剂独立的选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种。
对上述方案优选，步骤(2)，以化合物(ii)作为起始原料，依次加入2-甲基喹啉类化合物(iii)、碱和合成溶剂，在室温下回流，搅拌反应3～48h，薄层色谱监测，待原料反应完全后，冷却至室温，浓缩除去合成溶剂，加入饱和nacl水溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水na2so4干燥，浓缩，再用乙醇结晶，得目标衍生物(iv)。
对上述方案优选，步骤(2)，化合物(ii)、2-甲基喹啉类化合物(iii)和碱三者间的摩尔比为1:(1～4):(1～4)。
对上述方案优选，步骤(2)，所述碱独立的选自碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种；所述合成溶剂独立的选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷或水中的一种。
本发明的另一个目的在于保护上述方法制备的一类12-喹啉取代-穿心莲内酯衍生物(iv)。
上述的一类12-喹啉取代-穿心莲内酯衍生物，其特征在于，具体是指如下结构的化合物：
本发明的再一个目的在于保护上述方法制备的一类12-喹啉取代-穿心莲内酯衍生物(iv)在抗血小板聚集方面的应用。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果如下：
对天然产物穿心莲内酯进行结构修饰，获得新型血小板聚集抑制剂，且合成路线简短，操作简单易行，产物结构新颖，且抗血小板聚集效果与氯吡格雷相当，值得进一步深入研究。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施例做详细说明。
实施例1
化合物(ii)的制备：在反应瓶内，投入10g(0.0188mol)化合物(i)、加入10％的酸性高锰酸钾溶液29.7ml，摩尔比为1:1，再加入40ml二氯甲烷，在室温下，搅拌反应1h。薄层色谱监测，待原料反应完全后，浓缩除去溶剂，再加入饱和nacl水溶液，用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷，无水na2so4干燥，浓缩，得到白色固体6.644g，收率78.2％。
化合物(ii)：1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝8.79(s,1h),6.13(s,1h),5.19(m,2h),4.67-4.57(m,1h),4.39–4.17(m,2h),2.77–2.56(m,7h),2.48(d,j＝2hz,1h),2.47(d,j＝12hz,1h),2.34(d,j＝10hz,1h),1.83(dd,j1＝1.2hz,j2＝10hz,1h),1.67-1.55(m,2h),1.55-1.42(m,2h),1.32(dd,j1＝2hz,j2＝12hz,1h),1.22-1.08(m,2h),1.01(s,3h),0.87(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ＝205.1,173.6,172.6,171.9,147.1,121.4,80.4,64.9,63.8,61.6,60.8,54.8,38.6,38.2,36.6,29.5,29.3,29.1,28.9,24.1,23.7,22.4,15.2ppm；ms(esi):m/z(％)＝451.2([m-h]-,100％)；hrms(esi)calcdforc23h31o9[m-h]-:451.2046；found451.2063.
实施例2
化合物(ii)的制备：在反应瓶内，投入10g(0.0188mol)化合物(i)、加入10％的酸性高锰酸钾溶液59.4ml，摩尔比为1.0:2.0，再加入40ml甲醇，在50℃下，搅拌反应24h。薄层色谱监测，待原料反应完全后，冷却至室温，浓缩除去溶剂，再加入饱和nacl水溶液，用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷，无水na2so4干燥，浓缩，得到白色固体6.440g，收率75.8％。
实施例3
化合物(ii)的制备：在反应瓶内，投入10g(0.0188mol)化合物(i)、加入10％的酸性高锰酸钾溶液38.6ml，摩尔比为1.0:1.3，再加入40ml二甲基亚砜，在80℃条件下，搅拌反应10h。薄层色谱监测，待原料反应完全后，冷却至室温，加入20ml水，用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷，再加入饱和nacl水溶液，分液，取二氯甲烷层，无水na2so4干燥，浓缩，得到白色固体6.126g，收率72.1％。
实施例4
化合物(ii)的制备：在反应瓶内，投入10g(0.0188mol)化合物(i)、加入10％的酸性高锰酸钾溶液38.6ml，摩尔比为1.0:1.3，再加入40ml四氢呋喃，在室温条件下，搅拌反应10h。薄层色谱监测，待原料反应完全后，冷却至室温，浓缩除去溶剂，再加入饱和nacl水溶液，用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷，无水na2so4干燥，浓缩，得到白色固体7.239g，收率85.2％。
实施例5
化合物(ii)的制备：在反应瓶内，投入10g(0.0188mol)化合物(i)、加入10％的酸性高锰酸钾溶液59.4ml，摩尔比1.0:2.0，再加入40ml四氢呋喃，在室温条件下，搅拌反应5h。薄层色谱监测，待原料反应完全后，冷却至室温，浓缩除去溶剂，再加入饱和nacl水溶液，用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷，无水na2so4干燥，浓缩，得到白色固体7.188g，收率84.6％。
实施例6
化合物(v)的制备：在反应瓶内，投入10g(0.0221mol)化合物(ii)、2-甲基喹啉3.164g，甲醇钠1.195g，摩尔比1:1:1，再加入40ml甲醇，在室温条件下，搅拌反应5h。薄层色谱监测，待原料反应完全后，浓缩除去溶剂，再加入饱和nacl水溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水na2so4干燥，浓缩，再用乙醇结晶，得淡黄色固体9.178g，收率71.9％。
化合物(v)：1hnmr(400mhz,dmso-d6):7.98-7.79(m,6h),6.54-6.43(m,2h),6.13(s,1h),5.19(m,2h),4.67-4.57(m,1h),4.39–4.17(m,2h),2.77–2.56(m,7h),2.48(d,j＝2hz,1h),2.47(d,j＝12hz,1h),2.34(d,j＝10hz,1h),1.83(dd,j1＝1.2hz,j2＝10hz,1h),1.67-1.55(m,2h),1.55-1.42(m,2h),1.32(dd,j1＝2hz,j2＝12hz,1h),1.22-1.08(m,2h),1.01(s,3h),0.87(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ＝173.6,172.6,171.9,156.4,148.2,147.1,136.5,130.1,128.9,128.5,127.9,126.8,125.5,121.4,118.7,80.4,64.9,63.8,61.6,60.8,54.8,38.6,38.2,36.6,29.5,29.3,29.1,28.9,24.1,23.7,22.4,15.2ppm；ms(esi):m/z(％)＝577.3([m-h]-,100％)；hrms(esi)calcdforc33h38no8[m-h]-:577.2676；found577.2689.
实施例7
化合物(v)的制备：在反应瓶内，投入10g(0.0221mol)化合物(ii)、2-甲基喹啉6.327g，碳酸钾6.106g，摩尔比为1:2:2，再加入40ml乙醇，在回流条件下，搅拌反应12h。薄层色谱监测，待原料反应完全后，冷却至室温，浓缩除去溶剂，再加入饱和nacl水溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水na2so4干燥，浓缩，再用乙醇结晶，得淡黄色固体10.812g，收率84.7％。
实施例8
化合物(v)的制备：在反应瓶内，投入10g(0.0221mol)化合物(ii)、2-甲基喹啉6.355g，碳酸钠4.690g，摩尔比为1:2:2，再加入40ml甲醇，在回流条件下，搅拌反应12h。薄层色谱监测，待原料反应完全后，冷却至室温，浓缩除去溶剂，再加入饱和nacl水溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水na2so4干燥，浓缩，再用乙醇结晶，得淡黄色固体11.923g，收率93.4％。
实施例9
化合物(v)的制备：在反应瓶内，投入10g(0.0221mol)化合物(ii)、2-甲基喹啉12.655g，氢氧化钠3.539g，摩尔比为1:4:4，再加入40ml二氯甲烷，在回流条件下，搅拌反应24h。薄层色谱监测，待原料反应完全后，冷却至室温，浓缩除去溶剂，再加入饱和nacl水溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水na2so4干燥，浓缩，再用乙醇结晶，得淡黄色固体8.961g，收率70.2％。
实施例10
化合物(v)的制备：在反应瓶内，投入10g(0.0221mol)化合物(ii)、2-甲基喹啉12.655g，氢氧化钾4.956g，摩尔比为1:4:4，再加入40ml水，在室温条件下，搅拌反应24h。薄层色谱监测，待原料反应完全后，冷却至室温，浓缩除去溶剂，再加入饱和nacl水溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水na2so4干燥，浓缩，再用乙醇结晶，得淡黄色固体8.349g，收率为65.4％。
实施例11
化合物(vi)的制备：方法同实施例8，加入2,6-二甲基喹啉6.947g，得淡黄色固体12.134g，收率92.8％。
化合物(vi)：1hnmr(400mhz,dmso-d6):7.98-7.79(m,5h),6.54-6.43(m,2h),6.13(s,1h),5.19(m,2h),4.67-4.57(m,1h),4.39–4.17(m,2h),2.77–2.56(m,7h),2.55(s,3h),2.48(d,j＝2hz,1h),2.47(d,j＝12hz,1h),2.34(d,j＝10hz,1h),1.83(dd,j1＝1.2hz,j2＝10hz,1h),1.67-1.55(m,2h),1.55-1.42(m,2h),1.32(dd,j1＝2hz,j2＝12hz,1h),1.22-1.08(m,2h),1.01(s,3h),0.87(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ＝173.6,172.6,171.9,156.4,148.2,147.1,136.5,130.1,128.9,128.5,127.9,126.8,125.5,121.4,118.7,80.4,64.9,63.8,61.6,60.8,54.8,45.3,38.6,38.2,36.6,29.5,29.3,29.1,28.9,24.1,23.7,22.4,15.2ppm；ms(esi):m/z(％)＝590.3([m-h]-,100％)；hrms(esi)calcdforc34h40no8[m-h]-:590.2832；found590.2848.
实施例12
化合物(vii)的制备：方法同实施例8，加入2-甲基-6-氯-喹啉7.854g，得淡黄色固体12.501g，收率92.4％。
化合物(vii)：1hnmr(400mhz,dmso-d6):7.78-7.79(m,5h),6.54-6.43(m,2h),6.13(s,1h),5.19(m,2h),4.67-4.57(m,1h),4.39–4.17(m,2h),2.77–2.56(m,7h),2.48(d,j＝2hz,1h),2.47(d,j＝12hz,1h),2.34(d,j＝10hz,1h),1.83(dd,j1＝1.2hz,j2＝10hz,1h),1.67-1.55(m,2h),1.55-1.42(m,2h),1.32(dd,j1＝2hz,j2＝12hz,1h),1.22-1.08(m,2h),1.01(s,3h),0.87(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ＝173.6,172.6,171.9,156.4,148.2,147.1,136.5,130.1,128.9,128.5,127.9,126.8,125.5,121.4,118.7,80.4,64.9,63.8,61.6,60.8,54.8,38.6,38.2,36.6,29.5,29.3,29.1,28.9,24.1,23.7,22.4,15.2ppm；ms(esi):m/z(％)＝610.2([m-h]-,100％)；hrms(esi)calcdforc33h38clno8[m-h]-:610.2286；found610.2302.
实施例13
化合物(viii)的制备：方法同实施例8，加入2-甲基-6-溴-喹啉9.823g，得淡黄色固体13.512g，收率93.1％。
化合物(viii)：1hnmr(400mhz,dmso-d6):7.76-7.79(m,5h),6.54-6.43(m,2h),6.13(s,1h),5.19(m,2h),4.67-4.57(m,1h),4.39–4.17(m,2h),2.77–2.56(m,7h),2.48(d,j＝2hz,1h),2.47(d,j＝12hz,1h),2.34(d,j＝10hz,1h),1.83(dd,j1＝1.2hz,j2＝10hz,1h),1.67-1.55(m,2h),1.55-1.42(m,2h),1.32(dd,j1＝2hz,j2＝12hz,1h),1.22-1.08(m,2h),1.01(s,3h),0.87(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ＝173.6,172.6,171.9,156.4,148.2,147.1,136.5,130.1,128.9,128.5,127.9,126.8,125.5,121.4,118.7,80.4,64.9,63.8,61.6,60.8,54.8,38.6,38.2,36.6,29.5,29.3,29.1,28.9,24.1,23.7,22.4,15.2ppm；ms(esi):m/z(％)＝654.2([m-h]-,100％)；hrms(esi)calcdforc33h38brno8[m-h]-:654.1781；found654.1795.
实施例14
化合物(ix)的制备：方法同实施例8，加入2-甲基-6-甲氧基-喹啉7.655g，得淡黄色固体12.610g，收率93.9％。
化合物(ix)：1hnmr(400mhz,dmso-d6):7.98-7.79(m,5h),6.54-6.43(m,2h),6.13(s,1h),5.19(m,2h),4.67-4.57(m,1h),4.39–4.17(m,2h),3.35(s,3h),2.77–2.56(m,7h),2.48(d,j＝2hz,1h),2.47(d,j＝12hz,1h),2.34(d,j＝10hz,1h),1.83(dd,j1＝1.2hz,j2＝10hz,1h),1.67-1.55(m,2h),1.55-1.42(m,2h),1.32(dd,j1＝2hz,j2＝12hz,1h),1.22-1.08(m,2h),1.01(s,3h),0.87(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ＝173.6,172.6,171.9,156.4,148.2,147.1,136.5,130.1,128.9,128.5,127.9,126.8,125.5,121.4,118.7,80.4,64.9,63.8,61.6,60.8,58.3,54.8,38.6,38.2,36.6,29.5,29.3,29.1,28.9,24.1,23.7,22.4,15.2ppm；ms(esi):m/z(％)＝606.3([m-h]-,100％)；hrms(esi)calcdforc34h40no9[m-h]-:606.2781；found606.2795.
实施例15
化合物(x)的制备：方法同实施例8，加入2-甲基-6-羟基-喹啉7.035g，得淡黄色固体12.149g，收率92.6％。
化合物(x)：1hnmr(400mhz,dmso-d6):7.98-7.79(m,5h),6.54-6.43(m,2h),6.13(s,1h),5.19(m,2h),4.67-4.57(m,1h),4.39–4.17(m,3h),2.77–2.56(m,7h),2.48(d,j＝2hz,1h),2.47(d,j＝12hz,1h),2.34(d,j＝10hz,1h),1.83(dd,j1＝1.2hz,j2＝10hz,1h),1.67-1.55(m,2h),1.55-1.42(m,2h),1.32(dd,j1＝2hz,j2＝12hz,1h),1.22-1.08(m,2h),1.01(s,3h),0.87(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ＝173.6,172.6,171.9,156.4,148.2,147.1,136.5,130.1,128.9,128.5,127.9,126.8,125.5,121.4,118.7,80.4,64.9,63.8,61.6,60.8,54.8,38.6,38.2,36.6,29.5,29.3,29.1,28.9,24.1,23.7,22.4,15.2ppm；ms(esi):m/z(％)＝592.3([m-h]-,100％)；hrms(esi)calcdforc33h38no9[m-h]-:592.2625；found592.2641.
实施例16
本发明制备的衍生物抗血小板聚集活性测试如下：
选用健康雄性sd大鼠，随机分组，以氯吡格雷作为对照组，生理盐水作为空白对照组，各衍生物作为实验组，连续7天灌胃给药，第6天禁食过夜，第七天给药2h后用水合氯醛(400mg/kg)麻醉，腹主动脉取血流入含有3.8％枸橼酸钠溶液(1:9)的离心管中，1000r.min离心10min取上清液既得富血小板血浆(prp)，剩余部分以3000r.min离心10min，取上清液既得贫血小板血浆(prp)，加入二磷酸腺苷(终浓度为1.5μmol/l)诱导聚集，在37℃下，测定5min内血小板最大聚集率(pagmax％)，限2h内完成，并计算给药组血小板聚集的最大抑制率(ir％)，ir％＝(正常对照组pagmax-给药组pagmax)/正常对照组pagmax*100％。
综上所述，本发明提供了一类12-喹啉取代-穿心莲内酯衍生物及其制备方法和在抗血小板聚集方面的应用，由上表可见，我们合成的部分衍生物抗血小板聚集的效果优于氯吡格雷，值得进一步研究，并且有望开发成为新型抗聚集药物。
上述实施例仅是本发明的较优实施方式，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修饰、修改及替代变化，均属于本发明技术方案的范围内。