一种稳定型卡巴他赛晶型及其制备方法与流程

本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及稳定型卡巴他赛的晶型、其制备方法及其应用等。

背景技术：

卡巴他赛，英文名为cabazitaxel，化学名为4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基醇的-(2r,3s)-3-叔丁氧羰基胺基-2-羟基-3-苯基丙酸酯，其结构式如下式（ӏ）所示：

卡巴他赛是一种微管抑制剂，通过与微管蛋白结合，促进微管双聚体装配成微管，同时通过防止去多聚化过程抑制微管分解而使微管稳定，阻滞细胞的有丝分裂和间期细胞功能的发挥，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。它被用于与波尼松联合治疗既往接受过含多西他赛治疗方案治疗的转移性激素-难治性前列腺癌患者。

晶型是影响药物质量、疗效和制剂加工性能的重要因素之一。近年来，卡巴他赛晶型的相关研究很多，大致分为溶剂化物、水合物、无水物和无定型物等。专利wo2005028462报道了晶型a，其为丙酮化物形式的晶型。随后中国专利cn101918385中报道了晶型b、c、d、e、f，均可以由晶型a在不同条件下转化而来，其中乙醇合物是在乙醇或乙醇/水中熟化处理而来，无水、无溶剂型的均是高温脱溶剂或油中熟化而来，水合物是在水中熟化处理。专利cn103814018a报道了晶型c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c8b、c9和c9p，其中最主要的是异丙醇、dmso和乙酸的溶剂合物形式或有水和溶剂合物形式。专利cn104011035a也报道了13种晶型，文中未对晶型说明是否是水合物或溶剂合物，但是对比文中晶型研究，未发现本发明的晶型种类。专利cn102746258a也报了三种晶型，其中有酯合物形式的j晶型，水合物形式的g和未详细说明的晶型i。专利cn103450119a报到了w晶型，也未说明是否是水合物或溶剂合物晶型，但是对比文中晶型研究，未发现本发明的晶型种类。另外，无定型的卡巴他赛晶型也在专利cn102659722a有了报道和研究。

综上所述，面对近年来大量的卡巴他赛晶型的报道，首先无法再预期能够获得新的晶型；其次，现有技术中有大量的晶型是水合物或溶剂化物，它们本身就存在着脱水和脱溶剂的风险；最后，也是更为重要的是，即使上述现有技术中报道的非水、非溶剂晶型（或未对晶型说明是否是水合物或溶剂合物），经本发明人研究，也含有一定量的结晶水或结晶溶剂，甚至本身就是混晶，实际应用中很难保证原料药批间晶型一致性，从而会直接影响原料药生产和稳定性。

技术实现要素：

在现有技术无法预期获得新的卡巴他赛晶型、尤其是无法预期获得能证明稳定性好的新的卡巴他赛晶型的情况下，本发明人通过长期在本领域深耕、精研所得的经验，并且凭借一些天道酬勤的运气，获得了新的卡巴他赛晶型，其稳定性被证明确实好，用于制剂加工时易于控制溶残，而且其本身制备容易，利于工业化生产，并且能够利用多种现有的卡巴他赛晶型作为制备其的原料，节约成本且避免有缺陷的现有晶型的浪费。本发明要解决的技术问题在于提供该新的卡巴他赛晶型。

具体而言，在第一方面，本发明提供了卡巴他赛晶型，其特征在于，所述的卡巴他赛晶型的x-射线粉末衍射图谱的特征峰2θ为：7.2±0.2°，8.1±0.2°，9.8±0.2°，11.1±0.2°，12.6±0.2°，12.9±0.2°，15.3±0.2°，15.8±0.2°，16.2±0.2°，17.1±0.2°，18.5±0.2°，19.7±0.2°，20.4±0.2°，21.9±0.2°，22.6±0.2°，23.9±0.2°，24.3±0.2°，25.4±0.2°，26.1±0.2°，26.6±0.2°。

优选本发明第一方面的卡巴他赛晶型的x-射线粉末衍射图谱的特征峰2θ为：7.2°，8.1°，9.8°，11.1°，12.6°，12.9°，15.3°，15.8°，16.2°，17.1°，18.5°，19.7°，20.4°，21.9°，22.6°，23.9°，24.3°，25.4°，26.1°，26.6°。

在第一方面，相应地，本发明也提供了卡巴他赛晶型，其特征在于，所述的卡巴他赛晶型具有基本上如图1所示的x-射线粉末衍射图谱。优选地，所述的卡巴他赛晶型具有如图1所示的x-射线粉末衍射图谱。

进一步地，更优选本发明第一方面的卡巴他赛晶型具有基本上如图2所示的热差分析图谱，优选具有如图2所示的热差分析图谱。图2显示了本发明第一方面的卡巴他赛晶型在120°至180°内为单一吸热峰。

也更优选本发明第一方面的卡巴他赛晶型具有基本上如图3所示的热重分析图谱，优选具有如图3所示的热重分析图谱。图3显示了本发明第一方面的卡巴他赛晶型不含结晶水或溶剂。

在第二方面，本发明提供了本发明第一方面的卡巴他赛晶型的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括按顺序进行下列的步骤：

（1）将卡巴他赛溶于氯代烷烃中；

（2）向步骤（1）获得的溶液中滴加入或分步加入醚类有机溶剂或烷烃类有机溶剂；和，

（3）收集步骤（2）中溶液析出的白色固体。

优选在本发明第二方面的制备方法中，步骤（1）中的卡巴他赛是无定型粉末或是其它任意晶型。

也优选在本发明第二方面的制备方法中，步骤（1）中的氯代烷烃是二氯甲烷。

更优选在本发明第二方面的制备方法中，卡巴他赛与二氯甲烷的用量比为1g：1-20ml，优选1g：2-7ml，更优选1g：3-5ml。

优选在本发明第二方面的制备方法中，步骤（2）中的醚类有机溶剂是甲基叔丁基醚。

或优选在本发明第二方面的制备方法中，步骤（2）中的烷烃类有机溶剂是正庚烷。

更优选在本发明第二方面的制备方法中，步骤（1）中的卡巴他赛与步骤（2）中的甲基叔丁基醚或正庚烷的用量比为1g：5-50ml，优选1g：15-30ml，更优选1g：20-25ml。

优选在本发明第二方面的制备方法中，步骤（3）中的收集包括过滤、洗涤和干燥。优选其中，洗涤所用的溶剂是步骤（2）中的醚类有机溶剂或烷烃类有机溶剂。也优选其中，干燥是60℃-100℃鼓风干燥12-48小时。

在第三方面，本发明提供了本发明第一方面的卡巴他赛晶型在长期稳定保存卡巴他赛中的应用。其中，“稳定”指的是经过长期保存，卡巴他赛仍旧处于卡巴他赛原料药质量标准内，未产生超标的有关物质。另外其中，保存的条件可以参照实施例的条件，但是通常原料药的保存条件要优于该条件。

优选在本发明第三方面的应用中，长期是3-36个月，优选12-36个月，更有选18-36个月，如3、6、9、12、18、24或36个月。

本发明的有益效果在于，获得了新的卡巴他赛晶型，其被确认不含结晶水和结晶溶剂，不可能有脱水和脱溶剂的风险，用于制剂加工时易于控制溶残；其稳定性、尤其是长期稳定性被证明确实好；其本身制备过程比较简单，对环境和设备无苛刻要求，利于工业化生产，并且能够利用多种现有的卡巴他赛晶型作为制备其的原料，节约成本且避免有缺陷的现有晶型的浪费。

为了便于理解，本发明引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本发明，其全文内容均纳入本文进行参考，就好像它们全文在本文中完整记载过一遍了。

以下将通过具体的实施例和附图对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见了。

附图说明

图1为本发明的卡巴他赛晶型的x-射线粉末衍射图谱。

图2为本发明的卡巴他赛晶型的dsc图谱。

图3为本发明的卡巴他赛晶型的tga图谱。

具体实施方式

以下将结合实例详细的解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明技术方案，并非限定本发明的实质和范围。

实验所用的测试仪器：

1，x-射线粉末衍射图谱

仪器：日本rigalcu全自动d/max-3cx－射线衍射仪

射线：cu/k-α1(λ=1.54056)

扫描方式：2θ=3-60°，0.02/1sec

电压：40kv，30ma

2，热差分析图谱（dsc）

仪器：siinano，exstar，dsc6220

升温速度：10℃/min

温度范围：60～180℃

载气：高纯氮气

3，热重分析图谱（tga）

仪器：siinano，exstar，tg/dta6200

升温速度：10℃/min

温度范围：22～350℃

载气：高纯氮气

实施例1称取卡巴他赛无定型粉末10.0g，加入50ml二氯甲烷中搅拌溶解，使之完全溶清。在搅拌情况下，向该溶液滴加甲基叔丁基醚250ml，滴加过程中有白色固体产品析出，滴加完成后，搅拌2~3h，过滤，滤饼用150ml甲基叔丁基醚淋洗，得到白色固体，80℃鼓风干燥24h，得9.2g卡巴他赛白色固体产品，收率92%。对其进行x-射线粉末衍射、dsc和tga测试，相应图谱如图1-3所示，确定为一种不同于现有技术的新晶型。

实施例2称取卡巴他赛无定型粉末10.0g，加入40ml二氯甲烷中搅拌溶解，使之完全溶清。在搅拌情况下，该溶液滴加于含有200ml正庚烷反应瓶中，滴加一开始就有白色固体产品析出，滴加完成后，搅拌2~3h，过滤，滤饼用150ml正庚烷淋洗，得到白色固体，80℃鼓风干燥36h，得8.9g卡巴他赛白色固体产品，收率89%。对其进行x-射线粉末衍射、dsc和tga测试，与实施例1制备的相同。

实施例3称取按背景技术的文献制备的各种卡巴他赛晶型（或报道为晶型）粉末10.0g，按照实施例1或2的方法进行结晶，得卡巴他赛白色固体产品，各收率为86-92%。对各自进行x-射线粉末衍射、dsc和tga测试，除了用cn104011035a中的部分晶型制备的，其余原料制备的晶型均与实施例1制备的相同。

实施例4对本发明的卡巴他赛晶型进行稳定性研究，其结果如下表所示，其对温度、光照和湿度稳定性均十分优异，特别是经过36个月长期稳定性测试，质量依然远高于卡巴他赛原料药质量标准。