一种二丙酸咪唑苯脲杂质A及其杂质A制备方法与流程

技术特征：

1.一种二丙酸咪唑苯脲杂质A，所述的二丙酸咪唑苯脲杂质A结构式如下式Ⅰ所示：

2.根据权利要求1所述的二丙酸咪唑苯脲杂质A，其特征在于，所述的二丙酸咪唑苯脲杂质A以其碱式和/或以其盐的形式存在；优选的，所述盐为：丙酸盐、乙酸盐、盐酸盐或者能够与碱式二丙酸咪唑苯脲杂质A成盐中的一种或两种以上混合。

3.一种二丙酸咪唑苯脲杂质A的制备方法，按如下方法a、b中的其中一种进行：

方法a包括步骤如下：

(1)将2-(3-硝基苯基)咪唑啉加入到有机溶剂和水的混合溶液中，得混合液，搅拌状态下向混合液中加入碱反应，反应完成后，析出固体、抽滤得到中间体1；

(2)将步骤(1)得到的中间体1溶解在溶剂a中，加入Pb/C，控制反应温度为30-50℃，开始通入氢气，控制反应压力，检测反应完毕，停止反应，过滤除去Pb/C，浓缩溶剂，析晶，得中间体2；

(3)将中间体2溶解在溶剂b中，加入三光气、碱，搅拌反应，反应完成后向体系中缓慢滴加2-(3-氨基苯基)咪唑啉溶液，滴加完成后反应一段时间后进行分离纯化，得到杂质A；

方法b包括步骤如下：

将咪唑苯脲溶解在有机溶剂与水的混合溶液中，加入碱，在35-45℃下反应，控制温度、碱量以及反应时间，然后用洗脱剂进行柱分离，分离得到杂质A。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，方法a，步骤(1)中所述的有机溶剂为醇类、乙腈、丙酮或者四氢呋喃中的一种或者两种以上以任意比混合；

优选的，所述的有机溶剂为醇类，进一步优选的，所述的有机溶剂为甲醇。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，方法a，步骤(1)中，混合液中2-(3-硝基苯基)咪唑啉：甲醇：水的质量比为1:(5-15)：(0.1-5)；

所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或者有机碱，碱的加入量为2-(3-硝基苯基)咪唑啉摩尔质量的0.5-5倍；优选的，所述的碱选自氢氧化钠；反应温度为25-50℃，反应时间为2-12h。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，方法a，步骤(2)中所述的溶剂a为醇类、酯类或酮类溶剂，溶剂a的加入量为中间体1质量的3-30倍；优选的，所述溶剂a为醇类溶剂，所述醇类溶剂为甲醇；

步骤(2)中Pb/C加入量为中间体1质量的2-50％，反应压力为0.2-0.4Mpa，反应时间为20-60min；Pb/C加入量为中间体1质量的5-10％。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，方法a，步骤(3)中所述的溶剂b为丙酮、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、1,4-二氧六环中一种或者两种以上以任意比混合；所述的碱为三乙胺、吡啶或N，N-二异丙基乙胺；溶剂b的加入量为中间体2质量的3-10倍，碱的加入量为中间体2摩尔质量的0.3-3倍，加入三光气的量为中间体2摩尔质量的0.35-2.5倍，反应时间为1-3h；

2-(3-氨基苯基)咪唑啉溶液中2-(3-氨基苯基)咪唑啉为中间体2摩尔量的0.5-2倍，溶解2-(3-氨基苯基)咪唑啉的溶剂为甲苯，甲苯用量为2-(3-氨基苯基)咪唑啉质量的2-5倍；

优选的，加入三光气的量为中间体2摩尔质量的1-1.5倍，反应时间为1.5h；

优选的，2-(3-氨基苯基)咪唑啉溶液中2-(3-氨基苯基)咪唑啉为中间体2摩尔量的1-1.2倍。

8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，方法b中，所用有机溶剂与方法a步骤(1)中的有机溶剂相同，有机溶剂的用量为咪唑苯脲质量的5-15倍，水的用量为咪唑苯脲质量的0.1-5倍，所述的碱与方法a步骤(1)中的碱相同；碱的用量为咪唑苯脲摩尔质量的0.5-5倍，反应时间为2-6h。

9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，方法b中，所述的洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚的混合物或者甲醇与二氯甲烷的混合物。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚的混合物，乙酸乙酯：石油醚的质量比为1:1-5。