替罗非班及其纯化方法与流程

[0001]
本发明涉及高含量原料药的制备方法，具体涉及一种替罗非班及其纯化方法，尤其涉及一种杂质含量低的替罗非班产品及其纯化方法。


背景技术：

[0002]
盐酸替罗非班(tirofiban hydroehloride)，化学名为
ⅳ-
(丁基磺酰基)-o-[4-(4-吡啶基)丁基]-l酪氨酸盐酸盐，由merck公司开发，是第一个上市的非肽类血小板表面糖蛋白ii b/iii a受体拮抗剂，具有高效、高选择性、可逆等优点。1998年5月首次在美国上市，2004年8月在国内上市，临床用于治疗急性冠脉综合症，包括不稳定性心绞痛或无q波心肌梗死患者，以及行经皮腔内冠状动脉成形术或动脉粥样斑块切除术的患者。
[0003]
盐酸替罗非班的制备有多种路线，但所有路线的最后两步反应基本是氢化、成盐，路线如下：
[0004][0005]
由于涉及到氢化，成盐不同工艺，获得的盐酸替罗非班中杂质较多，为了获得纯度高的盐酸替罗非班通常还需要对成盐后的盐酸替罗非班进行精制，除杂等，以获得纯度高杂质少的盐酸替罗非班。
[0006]
申请号为201110148223.9，公开号为cn102267937a的中国专利申请公开了一种盐酸替罗非班的制备方法，其在制得盐酸替罗非班后需要加入活性炭进行脱色，减压过滤，冷却结晶，来提高盐酸替罗非班的纯度；该工艺相对复杂，也仅仅使得盐酸替罗非班的纯度提高到99％。
[0007]
针对盐酸替罗非班成品纯化，对于工艺的要求高，且效果不佳，而由于经过氢化后得到的替罗非班的质量，会直接影响到最终产品的质量，可以通过提升替罗非班的品质来
进一步提高盐酸替罗非班的品质。因此研发获得高纯度的替罗非班显得很有必要。


技术实现要素：

[0008]
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种第一杂质含量低、第二杂质含量低、替罗非班对映异构体含量低、替罗非班含量高的替罗非班产品的制备方法。
[0009]
在制备盐酸替罗非班的过程中，通常中间体替罗非班的纯度不高，而且常含有替罗非班对映异构体杂质以及其他杂质，从而影响到盐酸替罗非班产品的品质。如何获得高纯度的替罗非班产品，减少替罗非班产品中对映异构体杂质以及其他杂质的含量，对于盐酸替罗非班的生产制备以及临床用药等，均非常重要。本发明的发明人在研究过程中发现：利用含有醇和水的混合物作为混合溶剂，对替罗非班粗品进行加热，然后再进行降温，能够使得替罗非班晶体析出，这一过程能够有效去除替罗非班粗品中的杂质。例如可以使得所获得的替罗非班产品中替罗非班的纯度达到99.8％以上，甚至是99.9％以上，替罗非班产品中替罗非班对映异构体杂质的含量在0.025％以下，其他杂质例如第一杂质的含量在0.08％以下，第二杂质的含量在0.1％以下。
[0010]
在本发明的第一方面，本发明提供了一种替罗非班的纯化方法，包括：将替罗非班粗品和混合溶剂接触，加热升温溶解，降温，分离得到替罗非班产品，所述混合溶剂包括第一醇和水。利用含有第一醇和水的混合物作为混合溶剂，对替罗非班粗品进行加热升温，使得替罗非班溶解，然后再进行降温处理，能够析出替罗非班固体，替罗非班粗品中的杂质不会和替罗非班一同全部析出，从而可以有效降低替罗非班粗品中的杂质含量。其中，所析出的替罗非班固体可以是以替罗非班晶体的形式存在。通过该方法可以有效去除替罗非班粗品中的杂质，显著提高替罗非班产品的纯度。例如通过该方法对替罗非班粗品进行纯化，能够使得替罗非班产品中替罗非班的纯度至少达到99.8％，其含有的杂质含量非常少，以替罗非班对映异构体为例，其含量在0.025％以下。
[0011]
根据本发明的实施例，以上所述替罗非班的纯化方法可以进一步包括如下技术特征：
[0012]
在本发明的一些实施例中，所述分离包括：将所述降温后的产物利用第二醇洗涤，干燥，以便获得所述替罗非班产品。利用醇对降温后的产物(该产物中含有替罗非班固体)进行洗涤，干燥获得纯度非常高的替罗非班产品。
[0013]
在本发明的一些实施例中，所述第一醇与所述水的体积比为0.5：1～3：1，优选为0.7：1～2.5：1，更优选地为1:1～1.85:1。由此可以有效去除替罗非班粗品中混有的杂质，获得纯度非常高的替罗非班产品。
[0014]
在本发明的一些实施例中，所述第一醇和第二醇各自独立地选自c1～c5低级醇，即第一醇和第二醇均可以为碳原子数为1～5的任意醇。在本发明的一些实施例中，所述第一醇和所述第二醇各自独立地选自异丙醇、甲醇、乙醇、正丙醇中的至少一种。由此，利用含有这些醇和水的混合溶剂对替罗非班粗品进行处理，通过升温再降温，使得替罗非班晶体析出，有效去除替罗非班粗品中的杂质，然后再利用醇进行洗涤，干燥获得替罗非班产品。在干燥时，可以通过自然干燥去除用于洗涤的多余的醇，也可以通过外加手段进行干燥，例如通过吹干去除多余的醇。
[0015]
在本发明的一些实施例中，所述替罗非班粗品与所述混合溶剂的质量体积比为1克：10-30毫升。由此可以有效去除替罗非班粗品中混有的杂质，获得纯度非常高的替罗非班产品。
[0016]
在本发明的一些实施例中，所述混合溶剂还包括冰乙酸，所述冰乙酸与所述替罗非班粗品的体积质量比小于等于2毫升：1克。由此可以有效去除替罗非班粗品中混有的杂质，获得纯度非常高的替罗非班产品。
[0017]
在本发明的一些实施例中，所述加热升温至温度为60～85摄氏度，优选为65～75摄氏度，所述降温至温度为0～30摄氏度，优选为0～5摄氏度。通过加热升温到60～85摄氏度，例如65～85摄氏度，65～80摄氏度，尤其是65～75摄氏度，使得替罗非班在混合溶剂中充分溶解，然后降温到0～30摄氏度，例如0～20摄氏度，0～15摄氏度，0～10摄氏度，尤其是0～5摄氏度，温度骤降，能够使得替罗非班完全析出，析出的替罗非班不带有杂质或者杂质含量极低。加热的温度过高时，可能会使得经过加热的溶液接近沸腾，影响到替罗非班产品的收率。而降温的温度若是不够低，一定程度上会影响到替罗非班的纯度；若是过于低，也可能会影响到替罗非班产品的品质，而且会增加纯化的成本。
[0018]
在本发明的一些实施例中，所述纯化方法进一步包括：将得到的替罗非班产品作为替罗非班粗品，重复上述方法一次至三次。由此，对于替罗非班粗品，将其和混合溶剂接触，加热升温溶解，降温，分离得到纯度提高的替罗非班粗品，可以根据粗品品质的不同，重复进行两次，三次，或者四次等多次以上，以获得杂质含量少的替罗非班产品。
[0019]
在本发明的一些实施例中，所述替罗非班产品中替罗非班对映异构体的含量在0.025wt％以下，优选在0.01wt％以下。
[0020]
在本发明的一些实施例中，所述替罗非班产品中第一杂质的含量在0.08wt％以下，优选在0.05wt％以下，更优选在0.03wt％以下，第二杂质的含量在0.1wt％以下，优选在0.06％以下，更优先在0.04wt％以下，其中所述第一杂质和所述第二杂质如果通过如下高效液相色谱检测，其保留时间分别为30.2～31.45分钟，和31.5～32.7分钟；所述高效液相色谱检测条件为：色谱柱c18 4.6
×
250mm，5μm，检测波长uv 226纳米，柱温30摄氏度，流速1ml/min，流动相a相：乙腈和0.025mol/l的磷酸二氢钾的混合液，磷酸二氢钾和乙腈的体积比为80:20，流动相b相：乙腈，
[0021]
利用流动相a相和流动相b相进行梯度洗脱，所述梯度洗脱条件为
[0022]
时间(分钟)a相(体积％)b相(体积％)01000201000308119508119607030701000
[0023]
。
[0024]
根据本发明的第二方面，本发明提供了一种替罗非班产品，所述替罗非班产品通过本发明第一方面任一实施例所述的纯化方法获得。通过上述方法所获得的替罗非班产品，能够显著降低替罗非班产品中杂质的含量，获得纯度高的替罗非班产品。
[0025]
根据本发明的第三方面，本发明提供了一种替罗非班产品，所述替罗非班产品中替罗非班对映异构体的含量在0.03wt％以下，优选在0.01wt％以下，第一杂质的含量在0.08wt％以下，优选在0.05wt％以下，更优选在0.03wt％以下，第二杂质的含量在0.1wt％以下，优选在0.06wt％以下，更优选在0.04wt％以下，其中，所述第一杂质和所述第二杂质如果利用如下高效液相色谱检测条件检测，其保留时间分别为30.2～31.45分钟，和31.5～32.7分钟；所述高效液相色谱检测条件为：色谱柱c18 4.6
×
250mm，5μm，检测波长uv 226纳米，柱温30摄氏度，流速1ml/min，流动相a相：乙腈和0.025mol/l的磷酸二氢钾的混合液，磷酸二氢钾和乙腈的体积比为80:20，
[0026]
利用流动相a相和流动相b相进行梯度洗脱，所述梯度洗脱条件为
[0027]
时间(分钟)a相(体积％)b相(体积％)01000201000308119508119607030701000
[0028]
。
[0029]
根据本发明的第四方面，本发明提供了一种降低替罗非班产品中杂质含量的方法，包括利用本发明第一方面任一实施例所述的方法降低替罗非班产品中杂质含量，所述杂质为替罗非班对映异构体、第一杂质或者第二杂质；
[0030]
其中，所述第一杂质和所述第二杂质如果利用如下高效液相色谱检测条件检测，其保留时间分别为30.2～31.45分钟，或者31.5～32.7分钟；
[0031]
所述高效液相色谱检测条件为：色谱柱c18 4.6
×
250mm，5μm，检测波长uv 226纳米，柱温30摄氏度，流速1ml/min，
[0032]
流动相a相：乙腈和0.025mol/l的磷酸二氢钾的混合液，磷酸二氢钾和乙腈的体积比为80:20，流动相b相：乙腈，
[0033]
利用流动相a相和流动相b相进行梯度洗脱，所述梯度洗脱条件为：
[0034][0035]
根据本发明的第五方面，本发明还提供了一种替罗非班药物组合物，替罗非班药物组合物包括上述纯化方法得到的替罗非班或其盐与药用辅料。
[0036]
优选地，替罗非班药物组合物中替罗非班或其盐对映异构体的含量在0.03wt％以下，优选在0.01wt％以下。
[0037]
本发明所取得的有益效果为：应用本发明的纯化方法能够显著提高替罗非班产品的纯度，使得所提供的替罗非班产品中杂质含量非常低，替罗非班对映异构体的含量在0.03％以下。所提供的替罗非班产品能够满足生产和用药的需求。
附图说明
[0038]
图1为根据本发明的实施例1提供的替罗非班精品的xrd图谱。
[0039]
图2为根据本发明的实施例1提供的替罗非班粗品的高效液相色谱图。
[0040]
图3为根据本发明的实施例1提供的替罗非班精品的高效液相色谱图。
具体实施方式
[0041]
下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
[0042]
本文中，如无特别说明，在表示某种物质的含量时，指的是该种物质的质量含量(wt)。
[0043]
在本发明的一个方面，本发明提供了一种替罗非班产品，该替罗非班产品中替罗非班异构体杂质含量在0.03wt％以下，例如在0.02wt％以下，或者在0.01wt％以下。
[0044]
由替罗非班的结构可知，其含有一个手性中心，因此存在对映异构体(即d构型替罗非班)，在生产的过程中必须严格控制替罗非班对映异构体的含量，本发明所提供的替罗非班产品，其中替罗非班异构体杂质含量在0.03wt％以下，能够有效地保证替罗非班产品的光学纯度，从而保证终产物盐酸替罗非班的光学纯度，进而满足生产和安全用药的需求。本发明中替罗非班对映异构体杂质可以依据文献尹燕杰，乔蕾，张启明.手性流动相高效液相色谱法分析盐酸替罗非班[j].药物分析杂志，2013,33(6)：1012-1015.中提到的的检测方法进行检测。
[0045]
进一步地，所提供的替罗非班产品中第一杂质的含量在0.08wt％以下，优选在0.07wt％以下，0.06wt％以下，更优选在0.05wt％以下，例如在0.04wt％以下，0.03wt％以下，甚至是0.02wt％以下，第二杂质的含量在0.1wt％以下，优选在0.09wt％以下，0.08wt％以下，0.07wt％以下，更优选在0.06wt％以下，例如在0.05wt％以下，0.04wt％以下，甚至是在0.03wt％以下。采用本申请的方法对替罗非班粗品进行处理，能够使得第一杂质和第二杂质的含量显著降低，所获得的替罗非班产品(在以下实施例中也称为替罗非班精品)中第一杂质和第二杂质的含量极少，该极低含量的第一杂质和第二杂质，其不会影响替罗非班的品质。以实施例中所提供的稳定性评价结果为例，随着放置时间的延长，该极低含量的杂质不会增多，导致影响到替罗非班的品质。本申请中针对第一杂质和第二杂质是采用的高效液相色谱的方法进行检测的，在不考虑检测成本和时间情况下，本领域技术人员也可以根据其他的方法，例如质谱、核磁等分析出第一杂质和第二杂质的结构，然后采用液质联用、核磁等方法对替罗非班产品中的第一杂质和第二杂质进行检测。当然，第一杂质和第二杂质如果通过高效液相色谱检测，可参考如下条件：经过流动相a相和流动相b相进行梯度洗脱，保留时间分别为：第一杂质的保留时间大约在30.2～31.45分钟左右，例如为31.32分钟左右，第二杂质的保留时间大约在31.5～32.7分钟左右，例如为31.58分钟左右。其中高效液相色谱检测的具体条件为：
[0046]
色谱柱：c18 4.6
×
250mm，5μm，检测器类型：uv，检测波长：226nm
[0047]
柱温：30℃，流速：1ml/min，进样量：20μl
[0048]
流动相a相：0.025mol/l磷酸二氢钾和乙腈(其中磷酸二氢钾和乙腈的体积比为80:20)
[0049]
流动相b相：乙腈
[0050]
梯度洗脱条件为下表1所示：
[0051]
表1 梯度洗脱条件
[0052]
时间(分钟)a相(体积％)b相(体积％)01000201000308119508119607030701000
[0053]
。
[0054]
而且本领域技术人员可知的，无论任何通过其他方法对第一杂质和第二杂质进行检测，其测定出来的结果所表征的物质，与本申请通过高效液相色谱方法检测所表征的物质相同，就落在本申请的保护范围之内。
[0055]
应用本发明所提供的替罗非班产品，光学纯度高，杂质含量少，利用盐酸对该替罗非班产品成盐，能够获得高品质的盐酸替罗非班，该高品质的盐酸替罗非班中，d构型的盐酸替罗非班非常少，其他杂质含量也很少，符合用药的需求。而且该纯化方法工艺简单，满足生产的需要。
[0056]
在本发明的另一个方面，本发明提供了一种替罗非班的纯化方法，该纯化方法适用于利用替罗非班粗品作为原料，进行纯化获得杂质含量少的替罗非班产品。也可以将该纯化方法直接适用于制备替罗非班产品或者制备盐酸替罗非班产品中，即在利用原料合成制备盐酸替罗非班的过程中，直接将该纯化方法作为氢化获得替罗非班的后续工艺，以通过原料合成制备的替罗非班作为原料，纯化获得杂质含量少的替罗非班产品。在至少一些实施方式中，该替罗非班纯化方法包括：将替罗非班粗品和混合溶剂接触，加热升温溶解，降温，分离获得替罗非班产品，所述混合溶剂包括第一醇和水。在本发明的至少一些实施方式中，该纯化方法包括：将所述替罗非班粗品和所述混合溶剂接触，加热升温溶解，降温，以便获得含有替罗非班固体的产物；将所述含有替罗非班固体的产物利用第二醇洗涤，干燥，以便获得所述替罗非班产品。在至少一些实施方式中，替罗非班粗品中替罗非班的纯度在99.5％以下，其中含有较多的替罗非班对映异构体，第一杂质和第二杂质。
[0057]
在研究过程中发明人发现，如果单纯的利用醇(例如异丙醇)或者水，作为替罗非班粗品的溶剂，无法较好溶解替罗非班甚至是完全无法溶解替罗非班。发明人发现，可以将含有第一醇和水的混合物作为混合溶剂，其中第一醇可以是碳原子数为1～5个的低级醇，该低级醇和水可以以任意比例混合。作为混合溶剂时，对于第一醇和水的混合比例没有严格的限制，能够溶解替罗非班即可。并且，第一醇和水在一个合适的范围内，所获得的混合溶剂溶解替罗非班粗品，一方面能够完全溶解替罗非班，另一方面通过加热升温，降温，能
够获得纯度高杂质少的替罗非班产品。在本发明的一些实施方式中，混合溶剂中第一醇与水的体积比为0.5-3：1，优选为0.7-2.5：1，更优选地，1-1.85:1。所用到的第一醇或者第二醇优选为异丙醇。
[0058]
在至少一些实施方式中，混合溶剂与替罗非班粗品的体积质量比为10-30ml：1g；优选为15-24ml：1g。由此使得替罗非班粗品充分溶解于混合溶剂中，从而可以获得高品质的替罗非班。
[0059]
在本发明的一些实施方式中，所述混合溶剂还可以包括冰乙酸。冰乙酸与替罗非班粗品的体积质量比为2ml:1g以下。在研究过程中发明人也尝试利用乙酸和水作为混合溶剂进行处理，结果发现替罗非班无法结晶析出。
[0060]
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0061]
实施例1
[0062]
将替罗非班粗品(第一杂质含量为0.11％，第二杂质含量0.15％，对映异构体杂质含量为0.560％)20g，异丙醇170ml，纯化水130ml加入500ml三口烧瓶中，升温至70℃，搅拌至溶解，降温至5℃，继续搅拌约1h，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，鼓风干燥6-7小时，得到替罗非班精品16.8g。
[0063]
经计算替罗非班的收率为84.0％，第一杂质经检测，其含量为0.020％，第二杂质经检测其含量为0.023％，对映异构体杂质未检出。将所获得的替罗非班精品进行xrd衍射试验，所获得的替罗非班精品晶型特征为：其x-射线粉末衍射的主要特征峰在2θ值为4.84
°
、8.52
°
、8.99
°
、9.86
°
、11.91
°
、12.60
°
、14.66
°
、14.87
°
、15.23
°
、15.76
°
、15.98
°
、17.00
°
、17.30
°
、17.64
°
、18.86
°
、19.14
°
、19.93
°
、21.17
°
、21.69
°
、22.14
°
、22.50
°
、22.69
°
、23.03
°
、23.25
°
、24.69
°
、25.09
°
、25.53
°
、27.56
°
、29.67
°
、29.85
°
、30.90
°
、32.00
°
、33.33
°
。
[0064]
其中，将替罗非班粗品和替罗非班精品分别按照上述提到的高效液相色谱方法进行检测，其结果分别如图2和图3所示，其中图2中第一杂质的保留时间为31.320分钟，第二杂质的保留时间为31.580分钟，图3中第一杂质的保留时间为31.413分钟，第二杂质的保留时间为31.666分钟。
[0065]
实施例2
[0066]
将替罗非班粗品(第一杂质含量为0.11％，第二杂质含量为0.15％，对映异构体杂质含量为0.560％)20g，异丙醇170ml，纯化水240ml，加入500ml三口烧瓶中，升温至65℃，搅拌至溶解，降温至0℃，析出，继续搅拌约1h，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，鼓风干燥6-7小时，得到替罗非班精品15.6g。收率78.0％，第一杂质含量为0.023％，第二杂质含量为0.033％，对映异构体杂质含量为0.011％。
[0067]
实施例3
[0068]
将替罗非班粗品(第一杂质含量为0.11％，第二杂质含量为0.15％，对映异构体杂质含量为0.560％)20g，异丙醇170ml，纯化水170ml，加入500ml三口烧瓶中，升温至60℃，搅拌至溶解，降温至10℃，析出，继续搅拌约1h，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，鼓风干燥6-7小时，得到替罗非班精品16.5g。收率82.5％，第一杂质含量为0.022％，第二杂质含量为0.035％，
对映异构体杂质未检出。
[0069]
实施例4
[0070]
将替罗非班粗品(第一杂质含量为0.11％，第二杂质含量为0.15％，对映异构体杂质含量为0.560％)20g，乙醇240ml，纯化水130ml，加入500ml三口烧瓶中，升温至75℃，搅拌至溶解，降温至5℃，析出，继续搅拌约1h，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，鼓风干燥6-7小时，得到替罗非班精品17.1g。收率85.5％，第一杂质含量为0.023％，第二杂质含量为0.034％，对映异构体杂质未检出。
[0071]
实施例5
[0072]
将替罗非班粗品(第一杂质含量为0.11％，第二杂质含量为0.15％，对映异构体杂质含量为0.560％)20g，异丙醇325ml，纯化水130ml，加入1l三口烧瓶中，升温至70℃，搅拌至溶解，降温至5℃，析出，继续搅拌约1h，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，鼓风干燥6-7小时，得到替罗非班精品17.3g。收率86.5％，第一杂质含量为0.042％，第二杂质含量为0.051％，对映异构体杂质含量为0.015％。
[0073]
实施例6
[0074]
将替罗非班粗品(第一杂质含量为0.11％，第二杂质含量为0.15％，对映异构体杂质含量为0.560％)20g，甲醇180ml，纯化水300ml，加入1l三口烧瓶中，升温至65℃，搅拌至溶解，降温至5℃，析出，继续搅拌约1h，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，鼓风干燥6-7小时，得到替罗非班精品15.3g。收率76.5％，第一杂质含量为0.032％，第二杂质含量为0.026％，对映异构体杂质含量为0.013％。
[0075]
实施例7
[0076]
将替罗非班粗品(第一杂质含量为0.11％，第二杂质含量0.15％，对映异构体杂质含量为0.560％)20g，异丙醇170ml，纯化水130ml，冰乙酸40ml，加入500ml三口烧瓶中，升温至70℃，搅拌至溶解，降温至5℃，析出，继续搅拌约1h，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，鼓风干燥6-7小时，得到替罗非班精品16.0g。收率80.0％，，第一杂质未检出，第二杂质含量为0.015％，对映异构体杂质未检出。
[0077]
实施例8
[0078]
将替罗非班粗品(第一杂质含量为0.11％，第二杂质含量为0.15％，对映异构体杂质含量为0.560％)20g，异丙醇170ml，纯化水130ml，冰乙酸20ml，加入500ml三口烧瓶中，升温至70℃，搅拌至溶解，降温至5℃，析出，继续搅拌约1h，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，鼓风干燥6-7小时，得到替罗非班精品16.6g。收率83.0％，，第一杂质含量未检出，第二杂质含量为0.013％，对映异构体杂质未检出。
[0079]
实施例9
[0080]
将替罗非班粗品(第一杂质含量为0.11％，第二杂质含量为0.15％，对映异构体杂质含量为0.560％)20g，异丙醇170ml，纯化水340ml，加入1l三口烧瓶中，升温至70℃，搅拌至溶解，降温至5℃，析出，继续搅拌约1h，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，鼓风干燥6-7小时，得到替罗非班精品14.2g。收率73.0％，第一杂质含量为0.034％，第二杂质含量为0.033％，对映异构体杂质含量为0.021％。
[0081]
实施例10
[0082]
将替罗非班粗品(第一杂质含量为0.11％，第二杂质含量为0.15％，对映异构体杂
质含量为0.560％)20g，异丙醇360ml，纯化水130ml，加入1l三口烧瓶中，升温至70℃，搅拌至溶解，降温至5℃，析出，继续搅拌约1h，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，鼓风干燥6-7小时，得到替罗非班精品17.6g。收率88.0％，第一杂质含量为0.071％，第二杂质含量为0.092％，对映异构体杂质含量为0.024％。
[0083]
实施例11
[0084]
将替罗非班粗品(第一杂质含量为0.11％，第二杂质含量0.15％，对映异构体杂质含量为0.560％)20g，异丙醇170ml，纯化水130ml加入500ml三口烧瓶中，升温至85℃，搅拌至溶解，降温至30℃，析出，继续搅拌约1h，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，鼓风干燥6-7小时，得到替罗非班精品13.9g。
[0085]
经计算替罗非班的收率为69.5％，第一杂质经检测，其含量为0.020％，第二杂质经检测其含量为0.023％，对映异构体杂质未检出。
[0086]
稳定性实验
[0087]
以实施例1所制备获得的替罗非班精品以及替罗非班粗品为例，将实施例1制备的替罗非班精品和替罗非班粗品放大制备放置，分别于0、3、6个月取样，测第一杂质、第二杂质含量，结果如下表2所示：
[0088]
表2 稳定性试验结果
[0089][0090][0091]
其x-射线粉末衍射图谱的对照结果表明，替罗非班精品保存0天和6个月后几乎没有变化。对比替罗非班精品和替罗非班粗品放置相同时间的杂质含量的结果，不难看出，随着放置时间的延长，替罗非班粗品中第一杂质，第二杂质以及异构体杂质都有不同程度的增加，这种杂质含量的增加提示我们，杂质存在会一定程度上影响替罗非班粗品的品质。而经过纯化的替罗非班精品中杂质含量显著降低，而且随着放置时间的延长，替罗非班精品中的第一杂质，第二杂质以及异构体杂质的量几乎没有变化，说明低杂质含量的替罗非班产品品质更加稳定。
[0092]
以上替罗非班粗品和替罗非班精品检测说明，实施例1方法的处理方法除杂效果明显，且放置1个月、3个月，半年后检测，杂质含量基本稳定，说明经实施例1方法的处理后，替罗非班稳定性好。而且将实施例2～实施例11的替罗非班精品分别进行上述稳定性试验，其杂质含量结果也表现出与上述表2相同的趋势，即杂质含量稍微高些的替罗非班粗品随
着放置时间的延长，杂质含量稍稍有增加，而杂质含量低的替罗非班精品随着放置时间的延长，杂质含量稳定，说明越是低杂质含量的替罗非班产品品质越是稳定。
[0093]
本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
[0094]
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
[0095]
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。