本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种新概念的替诺福韦衍生物盐及其制备方法和一种药物组合物。
背景技术：
替诺福韦二吡呋酯(tenofovirdisoproxil)、替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamide)原研公司为吉利德科学(gileadsciences)，该两种药是替诺福韦(tenofovir)的新颖前体药物，主要用于治疗艾滋病毒(hiv)感染和乙肝病毒(hbv)感染。
目前，原研公司吉利德科学已经在全球上市了富马酸替诺福韦二吡呋酯(300mg)、富马酸替诺福韦艾拉酚胺(25mg)的制剂产品，在治疗效果上呈现出较好的一面，但其临床用药剂量较大，特别是富马酸替诺福韦二吡呋酯，可能产生较大副作用，存在临床用药安全性问题。
但是目前还没有文献报道新概念的替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺的制药学上可接受的盐，从而来解决用药剂量与用药安全的问题。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明目的在于提供一种替诺福韦衍生物盐及其制备方法和一种药物组合物。本发明提供的替诺福韦衍生物盐可能在用药剂量与用药安全方面表现出较好的临床用药价值。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种新概念的替诺福韦衍生物盐，具有式ⅰ或式ⅱ所示结构：
式ⅰ和式ⅱ中，a具有式ⅲ或式ⅳ所示结构：
本发明提供了以上方案所述替诺福韦衍生物盐的制备方法，当替诺福韦衍生物盐具有式ⅰ所示结构时，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将十二烷基硫酸钠进行酸化，得到十二烷基硫酸；
(2)将替诺福韦衍生物与所述十二烷基硫酸混合进行成盐反应，得到具有式ⅰ所示结构的替诺福韦衍生物盐；
当所述替诺福韦衍生物盐具有式ⅱ所示结构时，所述制备方法包括以下步骤：
(a)将十二烷基磺酸钠进行酸化，得到十二烷基磺酸；
(b)将替诺福韦衍生物与所述十二烷基磺酸混合进行成盐反应，得到具有式ⅱ所示结构的替诺福韦衍生物盐；
所述替诺福韦衍生物为替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦艾拉酚胺。
优选地，所述步骤(1)和步骤(a)中酸化用试剂为盐酸；所述盐酸的质量浓度为30～36％；所述盐酸与十二烷基硫酸钠或十二烷基磺酸钠的质量比1:1～1.5。
优选地，所述步骤(1)和步骤(a)中酸化的温度为35～45℃。
优选地，当替诺福韦衍生物为替诺福韦二吡呋酯时，所述步骤(2)和步骤(b)中成盐反应的溶剂为异丙醇；当替诺福韦衍生物为替诺福韦艾拉酚胺时，所述步骤(2)和步骤(b)中成盐反应的溶剂为乙腈；
所述步骤(2)和步骤(b)中成盐反应的温度为40～50℃，时间为45～80min。
优选地，所述替诺福韦衍生物与十二烷基硫酸或十二烷基磺酸的摩尔比为1:1。
优选地，所述步骤(2)和步骤(b)中成盐反应后，还包括对所得成盐反应液依次进行脱色、结晶、过滤和干燥。
优选地，所述结晶的温度为0～10℃。
本发明提供了一种药物组合物，包含以上方案所述的替诺福韦衍生物盐。
优选地，所述药物组合物为固体制剂，所述固体制剂包括片剂或胶囊。
本发明提供了一种替诺福韦衍生物盐，具有式ⅰ或式ⅱ所示结构。本发明提供的替诺福韦衍生物盐为替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦艾拉酚胺与十二烷基硫酸或十二烷基磺酸的成盐化合物。
本发明提供了所述替诺福韦衍生物盐的制备方法，本发明提供的制备方法过程简单，条件易控，易于规模化生产。
具体实施方式
本发明提供了一种新概念的替诺福韦衍生物盐，具有式ⅰ或式ⅱ所示结构：
式ⅰ和式ⅱ中，a具有式ⅲ或式ⅳ所示结构：
在本发明中，式ⅲ所示结构为替诺福韦二吡呋酯，式ⅳ所示结构为替诺福韦艾拉酚胺，即本发明提供的替诺福韦衍生物盐为替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦艾拉酚胺与十二烷基硫酸或十二烷基磺酸的成盐化合物(在本发明具体实施例中，将不同结构的替诺福韦衍生物盐分别称为十二烷基硫酸替诺福韦二吡呋酯、十二烷基磺酸替诺福韦二吡呋酯、十二烷基硫酸替诺福韦艾拉酚胺和十二烷基磺酸替诺福韦艾拉酚胺)。
本发明提供了以上方案所述替诺福韦衍生物盐的制备方法，当替诺福韦衍生物盐具有式ⅰ所示结构时，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将十二烷基硫酸钠进行酸化，得到十二烷基硫酸；
(2)将替诺福韦衍生物与所述十二烷基硫酸混合进行成盐反应，得到具有式ⅰ所示结构的替诺福韦衍生物盐；
所述替诺福韦衍生物为替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦艾拉酚胺。
当替诺福韦衍生物盐具有式ⅰ所示结构时，本发明将十二烷基硫酸钠进行酸化，得到十二烷基硫酸。在本发明中，所述酸化用试剂优选为盐酸，所述盐酸的质量浓度优选为30～36％，更优选为33～35％；所述盐酸与十二烷基硫酸钠的质量比优选为1:1～1.5，更优选为1:1.2～1.3。在本发明中，所述酸化的温度优选为35～45℃，更优选为40～42℃。在本发明中，所述酸化的过程具体优选为：将十二烷基硫酸钠与水混合升温至35～45℃，然后在搅拌的条件下向所得水溶液中滴加盐酸进行酸化；所述十二烷基硫酸钠与水的质量比优选为1:7～9。在酸化的过程中，十二烷基硫酸钠与盐酸反应生成十二烷基硫酸和氯化钠。本发明还优选对所得酸化反应液进行后处理，所述后处理的过程优选包括以下步骤：
(a)对所得酸化反应液进行减压蒸馏，得到十二烷基硫酸和氯化钠的混合物；
(b)在步骤(a)所得混合物中加入溶剂，过滤后得到十二烷基硫酸。
本发明通过减压蒸馏去除酸化反应液中的水和未反应的盐酸，从而得到十二烷基硫酸和氯化钠的混合物。在本发明中，所述减压蒸馏完成后，优选将十二烷基硫酸和氯化钠的混合物冷却至室温。在本发明中，当替诺福韦衍生物为替诺福韦二吡呋酯时，所述溶剂优选为异丙醇；当所述替诺福韦衍生物为替诺福韦艾拉酚胺时，所述溶剂优选为乙腈。加入溶剂后，本发明优选将所得混合物升温至40℃，经过搅拌后，在此温度下进行过滤。在本发明中，十二烷基硫酸溶于所述溶剂，而氯化钠为不溶物，过滤后所得滤液即为十二烷基硫酸。
得到十二烷基硫酸后，本发明将替诺福韦衍生物与所述十二烷基硫酸混合进行成盐反应，得到具有式ⅰ所示结构的替诺福韦衍生物盐。在本发明中，所述替诺福韦衍生物与十二烷基硫酸的摩尔比优选为1:1。在本发明中，所述成盐反应的溶剂为上述步骤(b)中加入存在在滤液中的溶剂，即当替诺福韦衍生物为替诺福韦二吡呋酯时，所述成盐反应的溶剂为异丙醇；当替诺福韦衍生物为替诺福韦艾拉酚胺时，所述成盐反应的溶剂为乙腈。在本发明中，所述成盐反应的温度优选为40～50℃，更优选为45～46℃，时间优选为45～80min，更优选为60～70min。在本发明中，替诺福韦衍生物中的氨基的氮原子与十二烷基硫酸的质子形成配位键，使替诺福韦衍生物与十二烷基硫酸成盐。
成盐反应后，本发明还优选对所得成盐反应液依次进行脱色、结晶、过滤和干燥。在本发明中，所述脱色用脱色剂优选为活性炭，本发明对所述活性炭的用量没有特别的要求，能够保证充分脱色即可；脱色后过滤，得到滤液。在本发明中，所述结晶的温度优选为0～10℃，更优选为5～6℃。在本发明中，所述结晶的具体过程优选为：将所述滤液降温至0～10℃，然后依次进行搅拌和静置，得到结晶液；所述搅拌的时间优选为1h，所述静置的时间优选为2～6h。得到结晶液后，本发明优选对所得结晶液进行过滤和干燥，得到具有式ⅰ所示结构的替诺福韦衍生物盐。在本发明中，所述过滤优选为抽滤，所述干燥优选为真空干燥，所述干燥的温度优选小于60℃。
当所述替诺福韦衍生物盐具有式ⅱ所示结构时，本发明提供的制备方法包括以下步骤：
(a)将十二烷基磺酸钠进行酸化，得到十二烷基磺酸；
(b)将替诺福韦衍生物与所述十二烷基磺酸混合进行成盐反应，得到具有式ⅱ所示结构的替诺福韦衍生物盐。
当所述替诺福韦衍生物盐具有式ⅱ所示结构时，本发明将十二烷基磺酸钠进行酸化，得到十二烷基磺酸。在本发明中，所述十二烷基磺酸钠进行酸化的过程及条件与上述方案所述酸化过程相同，在此不再赘述。
得到十二烷基磺酸后，本发明将替诺福韦衍生物与所述十二烷基磺酸混合进行成盐反应，得到具有式ⅱ所示结构的替诺福韦衍生物盐。在本发明中，所述替诺福韦衍生物为替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦艾拉酚胺。在本发明中，所述替诺福韦衍生物与十二烷基磺酸进行成盐反应的过程及条件与上述方案所述成盐过程相同，在此不再赘述。在本发明中，替诺福韦衍生物中的氨基的氮原子与十二烷基磺酸的质子形成配位键，使替诺福韦衍生物与十二烷基磺酸成盐。
本发明提供了所述替诺福韦衍生物盐的制备方法，本发明提供的制备方法过程简单，条件易控，易于规模化生产。
本发明还提供了一种药物组合物，包含以上方案所述的替诺福韦衍生物盐。在本发明中，所述药物组合物优选为固体制剂，所述固体制剂优选包括片剂或胶囊。本发明对所述药物组合物的制备方法没有特别的要求，采用本领域技术人员熟知的药物组合物的制备方法进行制备即可。
下面结合实施例对本发明提供的替诺福韦衍生物盐及其制备方法和一种药物组合物进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
十二烷基硫酸替诺福韦二吡呋酯
将6.1g十二烷基硫酸钠、50ml纯化水投入反应瓶中，升温至40℃，搅拌溶解，滴加浓盐酸溶液5g，完毕后，减压蒸馏去除水，冷却至室温，再加入异丙醇50ml，升温至40℃左右，搅拌45min，过滤不溶物，收集滤液。
将上述滤液、10g替诺福韦二吡呋酯投入反应瓶中，升温至45℃，搅拌溶解，加入1克活性炭脱色，过滤，收集滤液，将滤液缓慢冷却至0～10℃，保温搅拌1h，静止结晶2h。完毕后，抽滤，60℃以下真空干燥，得到目标产物11.8g。
实施例2
十二烷基磺酸替诺福韦二吡呋酯
将5.8g十二烷基磺酸钠、50ml纯化水投入反应瓶中，升温至40℃，搅拌溶解，滴加浓盐酸溶液5g，完毕后，减压蒸馏去除水，冷却至室温，再加入异丙醇50ml，升温至40℃左右，搅拌45min，过滤不溶物，收集滤液。
将上述滤液、10g替诺福韦二吡呋酯投入反应瓶中，升温至45℃，搅拌溶解，加入1克活性炭脱色，过滤，收集滤液，将滤液缓慢冷却至0～10℃，保温搅拌1h，静止结晶2h。完毕后，抽滤，60℃以下真空干燥，得到目标产物10.1g。
实施例3
十二烷基硫酸替诺福韦艾拉酚胺
将6.7g十二烷基硫酸钠、50ml纯化水投入反应瓶中，升温至40℃，搅拌溶解，滴加浓盐酸溶液5g，完毕后，减压蒸馏去除水，冷却至室温，再加入乙腈50ml，升温至40℃左右，搅拌45min，过滤不溶物，收集滤液。
将上述滤液、10g替诺福韦艾拉酚胺投入反应瓶中，升温至45℃，搅拌溶解，加入1克活性炭脱色，过滤，收集滤液，将滤液缓慢冷却至0～5℃，保温搅拌1h，静止结晶6h。完毕后，抽滤，60℃以下真空干燥，得到目标产物12.5g。
实施例4
十二烷基磺酸替诺福韦艾拉酚胺
将6.3g十二烷基磺酸钠、50ml纯化水投入反应瓶中，升温至40℃，搅拌溶解，滴加浓盐酸溶液5g，完毕后，减压蒸馏去除水，冷却至室温，再加入乙腈50ml，升温至40℃左右，搅拌45min，过滤不溶物，收集滤液。
将上述滤液、10g替诺福韦艾拉酚胺投入反应瓶中，升温至45℃，搅拌溶解，加入1克活性炭脱色，过滤，收集滤液，将滤液缓慢冷却至0～5℃，保温搅拌1h，静止结晶6h。完毕后，抽滤，60℃以下真空干燥，得到目标产物11.6g。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。