本发明涉及药物化学及医药技术领域，具体是一种高纯度塞来昔布的制备方法。
背景技术：
塞来昔布，化学名4-[5-(4-甲基苯)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]苯磺酰胺，是新一代非甾体抗炎药(nsaid)，通过选择性抑制环氧化酶-2(cox-2)来达到抗炎、镇痛的效果，主要治疗包括骨关节炎、类风湿关节炎、急性疼痛、痛经在内的一些疾病。
塞来昔布现有制备方法主要是对甲基苯乙酮和三氟乙酸酯经克莱森缩合反应得到β-二酮中间体，然后再与对氨基磺酰基苯肼盐酸盐环合制备得到塞来昔布，化学反应方程式如下所示。
文献[jmedchem,1997,40(9):1347-1365]，专利cn1699347、us5466823、wo2005019014等均采用此种合成方法制备塞来昔布，但该方法存在收率低，产品难分离纯化，杂质较多等缺点。
技术实现要素：
针对上述技术问题，本发明旨在提供一种通过中间体4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮制备高度纯度塞来昔布的制备方法。
一种高纯度塞来昔布的制备方法，利用对甲基苯甲酰卤与三氟丙酮在碱的作用下反应生成4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮，4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮再与对氨基磺酰基苯肼/盐酸盐在酸性水溶液中反应，得到高纯度塞来昔布，具体包括以下步骤：1、将对甲基苯甲酰卤和三氟丙酮溶解于有机溶剂中，在-25-150℃温度条件下，经过碱的作用，生成4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮，再蒸除有机溶剂；2、将4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮和对氨基磺酰基苯肼/盐酸盐，在酸性水溶液和20-120℃温度条件下，反应生成塞来昔布；3、将反应液降温至-25-25℃，塞来昔布析出，经固液分离、干燥后得到纯度不低于99％的塞来昔布。
进一步的，所述步骤1中对甲基苯甲酰卤为对甲基苯甲酰氯、对甲基苯甲酰溴、对甲基苯甲酰氟、对甲基苯甲酰碘中的任意一种，碱为碱金属醇化物或氢化物；对甲基苯甲酰卤、三氟丙酮、碱的摩尔比为1:1:1-1:5:6，优选1:1:1-1:2:2.4。
进一步的，所述步骤2中的酸性水溶液使用到的酸为c1-c10有机羧酸、盐酸或硫酸；4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮和对氨基磺酰基苯肼/盐酸盐的摩尔比为1:0.5-1:5，优选1:1-1:2。
进一步的，所述步骤1的反应温度控制在0-80℃，所述步骤2的反应温度控制在50-100℃。
本发明的有益效果：1、大幅减少了反应时间，反应周期仅为原来的20-30％；2、第一步反应条件温和，反应中产生的异构体杂质少；3、大幅减少了三废产生量，产生废水很容易处理；4、不经重结晶，可以有效控制反应中的各种杂质。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明的实施例是为了示例和描述起见而给出的，而并不是无遗漏的或者将本发明限于所公开的形式。很多修改和变化对于本领域的普通技术人员而言是显而易见的。选择和描述实施例是为了更好说明本发明的原理和实际应用，并且使本领域的普通技术人员能够理解本发明从而设计适于特定用途的带有各种修改的各种实施例。
实施例1
在1l三口烧瓶中加入750ml四氢呋喃，搅拌下加入甲醇钠(97.24g，1.80mol)，降温至0℃，缓慢滴加三氟丙酮(168.06g，1.50mol)，滴加完毕，升温至20℃搅拌1h；加入对甲基苯甲酰氯(154.61g，1.00mol)，升温至40℃，反应2h，反应液浓缩蒸除溶剂，残留物加入水500ml，溶解，再用10％盐酸调节ph值到2，500ml乙酸乙酯萃取两次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到215.25g淡黄色油状物为中间体4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮，纯度为98.152％，收率为93.5％。
在5l三口瓶中，加入4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮(200.02g，0.869mol)和对氨基磺酰基苯肼盐酸盐(194.38g，0.869mol)，再加入5％稀盐酸1200ml，加热至100℃，回流反应2h，接着将反应液降温至70℃，加入甲苯1500ml和甲醇25ml，保温反应1h，反应液降温至室温(20-25℃)，过滤，滤饼用200ml甲苯和400ml去离子水洗涤，抽干，收集滤饼，在减压干燥箱60℃下干燥，得到塞来昔布305.25g，收率为92.1％，纯度99.162％，最大单杂0.225％。
实施例2
在1l三口烧瓶中，加入750ml四氢呋喃，搅拌下加入乙醇钠(122.49g，1.80mol)，降温至0℃，缓慢滴加三氟丙酮(168.03g，1.50mol)，滴加完毕，升温至20℃搅拌1h，加入对甲基苯甲酰氯(154.54g，1.00mol)，升温至40℃，反应2h，反应液浓缩蒸除溶剂，残留物加入水500ml，溶解，再用10％盐酸调节ph值到2，500ml乙酸乙酯萃取两次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到210.36g淡黄色油状物为中间体4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮，纯度为97.331％，收率为91.4％。
在5l三口烧瓶中，加入4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮(200.01g，0.869mol)和对氨基磺酰基苯肼盐酸盐(194.42g，0.869mol)，再加入10％稀盐酸1200ml，加热至100℃，回流反应2h，接着将反应液降温至70℃，加入甲苯1500ml和甲醇25ml，保温反应1h，反应液降温至室温(20-25℃)，过滤，滤饼用200ml甲苯和400ml去离子水洗涤，抽干，收集滤饼，在减压干燥箱60℃下干燥，得到塞来昔布303.34g，收率为91.5％，纯度99.091％，最大单杂0.255％。
实施例3
在1l三口烧瓶中，加入750ml四氢呋喃，搅拌下加入氢化钠(43.21g，1.80mol)，降温至0℃，缓慢滴加三氟丙酮(168.12g，1.50mol)，滴加完毕，升温至20℃搅拌1h，加入对甲基苯甲酰氯(154.58g，1.00mol)，升温至40℃，反应2h，反应液浓缩蒸除溶剂，残留物加入水500ml，溶解，再用10％盐酸调节ph值到2，500ml乙酸乙酯萃取两次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到221.10g淡黄色油状物为中间体4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮，纯度为99.210％，收率为96.1％。
在5l三口烧瓶中，加入4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮(200.00g，0.869mol)和对氨基磺酰基苯肼盐酸盐(194.48g，0.869mol)，再加入15％稀盐酸1200ml，加热至100℃，回流反应2h，接着将反应液降温至70℃，加入甲苯1500ml和甲醇25ml，保温反应1h，反应液降温至室温(20-25℃)，过滤，滤饼用200ml甲苯和400ml去离子水洗涤，抽干，收集滤饼，在减压干燥箱60℃下干燥，得到塞来昔布309.16g，收率为93.3％，纯度99.362％，最大单杂0.125％。
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域及相关领域的普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应属于本发明保护的范围。