本发明属于医药领域，具体涉及一种三取代吡唑衍生物及其在制备预防或治疗抑郁症药物中的应用。
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：抑郁症是一种以情绪低落，思维迟缓为主要特征的精神疾病。目前，全世界约有3.5亿抑郁症患者，每年约有85万抑郁症患者自杀，抑郁症已经成为全世界最大的致残性疾病。流行病学资料显示，中国人中有20％存在抑郁症状，其中7％为重度抑郁；抑郁症占中国疾病负担的第2位，其中仅有不足10％抑郁症患者得到正规治疗。随着社会经济的高速发展，抑郁症已然成为全球性的主要精神卫生问题，是危害全人类的常见病、多发病。抑郁症的预防和治疗具有非常重要的意义，而药物治疗是目前抑郁症治疗的主要手段。吡唑是一类五元环芳香杂环有机化合物，其在制药工业中具有广泛的应用。多取代吡唑类化合物是构成一些生物活性分子及天然产物的重要结构单元,被广泛应用于有机合成和生物化学等领域。如解热镇痛药安替比林、自由基清除剂依达拉奉和cox-2抑制剂塞来昔布等药物均含有吡唑母核。经过不断研究，人们发现吡唑类化合物具有多种生物活性，如抗菌、解热镇痛、神经保护、抗肿瘤以及抗炎等作用，因而引起了医药界人士的关注，相继有专利和文献报道多种具有良好生物活性的吡唑类化合物。技术实现要素：本发明的目的是提供一种三取代吡唑衍生物，可用于制备预防或治疗抑郁症的药物。本发明同时提供了此衍生物的制备方法，科学合理，简单易行。本发明所述的三取代吡唑衍生物，结构式如下：本发明另一目的在于提供所述的三取代吡唑衍生物的制备方法，步骤包括：(1)将3′,5′-二羟基苯乙酮与3,4-二氢-2h-吡喃在催化剂存在下发生加成反应，得中间体4；所述反应的溶剂优选二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯以及丙酮中的一种或几种。所述催化剂选自吡啶对甲苯磺酸盐(ppts)、对甲苯磺酸或三氟乙酸中的一种或几种。优选反应温度20-100℃，反应时间12-72小时。更优选反应温度40℃，反应时间24小时。(2)将对羟基苯甲醛与3,4-二氢-2h-吡喃在催化剂存在下发生加成反应，得中间体6；所述反应的溶剂优选二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷，乙酸乙酯以及丙酮中的一种或几种。所述催化剂选自吡啶对甲苯磺酸盐(ppts)、对甲苯磺酸或三氟乙酸中的一种或几种。优选反应温度20-100℃，反应时间12-72小时。更优选反应温度40℃，反应时间24小时。(3)将中间体4和6在碱存在下发生缩合反应，无需分离中间体，再在催化剂存在下发生脱保护反应，得中间体7；所述碱，可以为无机碱或有机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾，氢氧化钡，氨水以及三乙胺等，优选氢氧化钠和氢氧化钾。缩合反应优选无水甲醇、无水乙醇、丙酮或乙酸乙酯中的一种或者几种作为溶剂发生反应。优选加热回流，反应时间12-72小时，更优选反应时间24小时。优选催化剂选自吡啶对甲苯磺酸盐(ppts)、对甲苯磺酸及三氟乙酸等中的一种或几种，脱保护反应溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、丙酮或乙酸乙酯中的一种或者几种。优选反应温度20-100℃，反应时间12-72小时。更优选反应温度50℃，反应时间22小时。(4)将中间产物7与化合物8在催化剂存在下发生环化反应，得本发明所述三取代吡唑衍生物化合物1。所述反应的溶剂优选无水甲醇、无水乙醇或丙酮中的一种或几种，优选在催化剂存在下发生反应，所述催化剂为乙酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸中的一种或几种。优选加热回流，反应时间12-72小时，更优选反应时间40小时。本发明一个具体的方法如下：(1)将3′,5′-二羟基苯乙酮，3,4-二氢-2h-吡喃，吡啶对甲苯磺酸盐(ppts)，在二氯甲烷中混合，加热至40℃。反应24小时后，用10％氢氧化钠与二氯甲烷分层，取下层有机层。有几层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加压蒸去溶剂，得中间体4。(2)将对羟基苯甲醛，3,4-二氢-2h-吡喃，ppts在二氯甲烷中混合，加热至40℃。反应24小时后，用10％氢氧化钠与二氯甲烷分层，取下层有机层。有几层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加压蒸去溶剂，得中间体6。(3)取中间产物4和6，无水甲醇溶解，缓慢滴加4％氢氧化钠，产生白色固体。回流反应24小时后，过滤，得到固体，干燥。将该固体及ppts置入圆底烧瓶，加入无水乙醇溶解，回流反应22小时后，减压蒸去溶剂，用水与二氯甲烷分层，取有机层，减压蒸去溶剂，得中间体7。(4)将中间产物7和化合物8，混合，加入无水乙醇溶解，滴加乙酸几滴，搅拌，回流反应。待反应完毕。将反应液取出，减压蒸去溶剂，用水与乙酸乙酯分层，取有机层，旋蒸，经层析柱分离得化合物1。本发明另一目的在于提供本发明所述的三取代吡唑衍生物在制备预防或治疗抑郁症药物中的应用。动物实验表明，与已有的抗抑郁药物氟西汀及马尼法新相比，本发明所述三取代吡唑衍生物具有更好的抗抑郁症活性。本发明提供了一种安全且有效的抗抑郁症化合物，合成简单，易于工业化生产。具体实施方式以下通过实施例说明本发明的具体步骤，但不受实施例限制。在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。下面结合具体实例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。实施例1化合物1的制备(1)中间体4的制备在100ml圆底烧瓶中，加入3′,5′-二羟基苯乙酮(1.52g，10mmol)，3,4-二氢-2h-吡喃(1.68g，20mmol)，吡啶对甲苯磺酸(ppts，0.13g，0.5mmol)，混合，加入二氯甲烷(50ml)，溶解，磁力搅拌，40℃反应24h后停止。取反应液，用10％氢氧化钠(50ml)与二氯甲烷(50ml)分层，取下层有机层。再将萃取出的液体，用30ml饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得2.93g化合物4，收率91.6％。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.26(s，2h),6.93(s，1h),5.58(s,2h),3.81(q，3h),3.62(t,2h),2.55(s,3h),1.98-1.90(m,4h),1.60-1.52(m,4h),1.52-1.48(m,4h)。(2)中间体6的制备在100ml圆底烧瓶中，加入对羟基苯甲醛(1.22g，10mmol)，3,4-二氢-2h-吡喃(0.84g，10mmol)，吡啶对甲苯磺酸(ppts，0.13g，0.5mmol)，混合，加入二氯甲烷(50ml)，溶解，溶解，磁力搅拌，40℃反应24h后停止。取反应液，用10％氢氧化钠(50ml)与二氯甲烷(50ml)分层，取下层有机层。再将萃取出的液体，用30ml饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得1.95g化合物7，收率94.7％。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ9.87(s，1h),7.70(d，2h,j＝8.1hz),7.10(d,2h,j＝8.1hz),5.60(s，1h),3.78-3.60(m，2h)，1.98(t，2h),1.62-1.56(m，2h),1.72-1.65(m，2h)。(3)中间体7的制备在圆底烧瓶中，加入中间产物4(3.2g，10mmol)，中间产物6(2.1g，10mmol)，加入无水甲醇(100ml)，搅拌溶解，缓慢滴加4％氢氧化钠(8ml)，产生白色沉淀物。继续回流反应24h，过滤得固体。溶于无水乙醇(8ml)，ppts(0.13g，0.5mmol)，50℃搅拌反应，22h后反应结束。减压蒸去溶剂，用乙醚与水分层，取上层有机层，减压蒸干溶剂，得2.23g化合物7，收率87.1％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.10(s,1h),9.56(s,2h),7.80(d,2h,j＝8.7hz),7.79-7.49(m,2h)，6.70-7.02(m,4h),6.49(s,1h),3.87(m，4h)2.78(m，2h)，2.62(m，2h),2.26(m，4h)。(4)化合物1的制备在圆底烧瓶中，加入中间产物7(2.56g，10mmol)，化合物8(3.92g，20mmol)，混合，加入无水乙醇(100ml)，溶解，滴加乙酸3滴，搅拌，85℃冷凝回流，40h后反应停止。将反应液取出，减压蒸去溶剂，用乙酸乙酯与水分层，取上层有机层，旋蒸，经层析柱分离得4.20g化合物1，收率89.1％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.58(s,1h),9.29(s,2h),7.62(d,2h,j＝8.0hz),6.80(m,3h),6.66(m,2h),6.19(s,1h)。实施例2本发明所述三取代吡唑衍生物(化合物1)的抗抑郁活性考察本发明采用小鼠强迫游泳药理实验对新化合物1进行抗抑郁活性鉴定。因多数抗抑郁药在此模型中均能减少动物的不动时间(即处于行为绝望状态的时间)，且其在实验中的药效与临床上药效显著相关，因此本发明采用该模型判断其是否有抗抑郁活性。1、实验动物：体重20-24g昆明雄性小白鼠(80只)。饲养温度21-23℃。空白对照10组(每组2只、生理盐水)；阳性对照20组(每组2只、氟西汀，马尼法新)；测试组1分为10组(每组2只)。2、实验的药品：阳性对照组药：氟西汀；马尼法新；测试组：本发明化合物1。3、测试方法：所测试的化合物均按50mg·kg-1进药，实验前30min进行灌胃进药。实验前12h禁食，不禁水，自然光照，饲养温度(22±2)℃。6、实验方法：将给药后的小鼠放入高20cm，直径14cm的烧杯中，水深10cm，每个烧杯放一只小鼠，水温(25±1)℃，实验时，小鼠在杯中游泳约6min，记录后4min内小鼠累计不动时间，记录完需换水重新实验。小鼠在水中停止挣扎、呈漂浮在水中、或仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面上。最终得到的实验结果如下表所示：实验组实验样品给药剂量(mg/kg)不动时间(s)空白对照组生理盐水50160±13阳性对照组1氟西汀5072±9阳性对照组2马尼法新5048±8测试组1化合物15051±9本发明的化合物1与阳性药组及对照组比较，计量资料以表示，用t检验，经统计学处理后p＜0.05，差异有统计学意义。小鼠强迫游泳药理实验表明，化合物1进药量为50mg·kg-1小鼠强迫游泳静止时间为58±9秒，明显低于空白对照组小鼠强迫游泳静止时间160±13秒，也明显低于阳性药物氟西丁小鼠强迫游泳静止时间72±9秒，与抗抑郁阳性对照药物马尼法新小鼠强迫游泳静止时间48±8秒相当。上述实施例为本发明较佳的实现方案，除此之外，本发明还可以其它方式实现，在不脱离本技术方案构思的前提下任何显而易见的替换均在本发明的保护范围之内。当前第1页1 2 3