本发明涉及使用酸作为催化剂的马拉硫磷的新颖合成。由于较短的反应时间和较低水平的杂质，与常规方法相比，本文所述的合成显著降低了不良的环境影响。
背景技术：
文献中已经公开了制备和/纯化马拉硫磷的各种方法。马拉硫磷(cas编号：121-75-5)是一种在体内抑制胆碱酯酶活性的有机磷杀虫剂。然而，马拉硫磷的高效经济生产仍然是一个挑战。例如，在马拉硫磷制备中发现了许多杂质。这些杂质中的一些是在存储期间形成的，并且一些是在制备过程中产生的。已发现这些马拉硫磷杂质中的许多是有毒的。o,o,s-三甲基二硫代磷酸酯(meoosps)和o,s,s-三甲基硫代磷酸酯(meosspo)可能引起肝损伤。例如，马拉硫磷的物理性质使得难以通过常规手段除去杂质，因为马拉硫磷在环境温度下为液体(熔点：2.9℃)，并且难以结晶。
因此，存在对制备马拉硫磷的改进方法的需要。
技术实现要素：
本发明提供用于制备马拉硫磷的新方法，该方法具有好的收率和明显减少的杂质。
与文献中可用于药物用途的任何其他商业方法相比，通过该方法制备的马拉硫磷具有显著更低水平的毒性杂质和稳定的存储。
一般而言，该方法包括在酸的存在下使o,o-二甲基二硫代磷酸(o,o-dmdtpa)与马来酸二乙酯反应。
在一些实施方案中，该方法包括在使o,o-二甲基二硫代磷酸(o,o-dmdtpa)与马来酸酯反应之前，(a)将o,o-二甲基二硫代磷酸(o,o-dmdtpa)与酸混合以形成混合物，和(b)向所述混合物中加入马来酸二乙酯。在一些实施方案中，将步骤(a)的温度控制在约5至约20℃。在一些实施方案中，将步骤(b)的温度控制在约10和约25℃之间。在一些实施方案中，在完成将所述马来酸二乙酯添加到所述混合物之后，将温度控制在约20至约50℃。在一些实施方案中，在完成将所述马来酸二乙酯添加到所述混合物之后，将温度控制在约35至约45℃。
在一些实施方案中，所述酸为步骤(a)的混合物的约0.1重量％至约20重量％。在一些实施方案中，所述酸为步骤(a)的混合物的约1重量％至约10重量％。
在一些实施方案中，所述酸包括盐酸。在一些实施方案中，所述酸包括浓度为约20重量％至约37重量％的盐酸。在一些实施方案中，所述酸基本上由饱和盐酸组成。
在一些实施方案中，所述o,o-dmdtpa与所述马来酸二乙酯之间的摩尔比为，在一些实施方案中，约1∶1.2至约1∶1。在一些实施方案中，所述摩尔比为约1∶1.1至约1∶1.02。在一些实施方案中，所述马来酸二乙酯在添加到所述混合物中后开始与所述o,o-dmdtpa反应。
在一些实施方案中，使马来酸二乙酯与o,o-dmdtpa之间的反应持续少于约10小时的时间段。在一些实施方案中，使所述反应持续少于约8小时的时间段。
在一些实施方案中，该方法进一步包括在步骤(b)之后的步骤(c)用水溶液洗涤步骤(b)的所得混合物以分离马拉硫磷。在一些实施方案中，步骤(c)包括通过刮膜式蒸馏设备(wiped-filmstills)(wfs)去除副产物。
在一些实施方案中，分离的马拉硫磷所包含的杂质含有小于约0.55重量％的o,o-dmdtpa。在一些实施方案中，分离的马拉硫磷所包含的杂质含有小于约0.35重量％的o,o-dmdtpa。
在一些实施方案中，马拉硫磷的收率大于约90％。在一些实施方案中，在少于约7小时的时间段内，马拉硫磷的收率达到大于约90％。
具体实施方式
本发明涉及用于制备马拉硫磷的改进方法。与常规方法相比，本文所述的方法在较短的时间内实现了马拉硫磷的较高收率生产。进一步地，由于减少的杂质量，马拉硫磷的稳定性也得到提高。
尽管以下文本可以参考或举例说明反应的特定组分或反应条件，但无意将本发明的范围限制为此类特定参考或实例。鉴于实际和经济上的考虑，本领域技术人员可以进行各种修改，诸如反应物的量以及反应的温度和时间。
除非另外指出，否则本文中使用的英文冠词“a”和“an”是指“一个或多个”或“至少一个”。即，通过英文不定冠词“a”或“an”所指的本发明的任何元素或组分不排除存在多于一种元素或组分的可能性。
本文使用的术语“约”是指所提及的数字指示加上或减去该提及的数字指示的10％。
该方法通常包括在酸的存在下使o,o-二甲基二硫代磷酸(o,o-dmdtpa)与马来酸酯反应。因此，所述酸用作催化剂不仅用于在较短的反应时间内提高收率，而且用于减少杂质。这种有效的方法还以较低的生产成本对环境友好。反应物的初始混合可以控制在例如低于约25℃，低于约20℃或低于约15℃的温度。在所有反应物混合之后，可以将温度升高至例如约20至约50℃，约35至约45℃，以及35和约40℃。在一些实施方案中，总反应时间通常小于约15小时，小于约12小时，小于约10小时，小于约8小时，小于约7小时，小于约6小时或小于约5小时。
在一些实施方案中，该方法包括将o,o-二甲基二硫代磷酸(o,o-dmdtpa)与酸混合以形成混合物；向所述混合物中加入马来酸二乙酯。可以在受控温度下将马来酸二乙酯分批添加到所述混合物中，以使副产物的形成最小化，而不影响反应效率。例如，可以在10至25℃、15至20℃或1至20℃的温度下将马来酸二乙酯滴加到所述混合物中。应调节添加速率和温度，使得所述反应能够进行而不会过多积聚未反应的马来酸二乙酯。
加入马来酸二乙酯后，可将反应混合物温热至约50℃、约45℃、约40℃或约35℃的温度。使所述反应继续进行另外的约3至约12小时、约5至约12小时、约3至约10小时、约4至约6小时、约5至约10小时、约6至8小时、或约6至约7小时的时间段。在一些实施方案中，温度可以分阶段升高，例如，首先升高到约20或约25℃，然后保持在约40℃。
所述酸的量为步骤(a)的混合物的约0.1重量％至约20重量％。在一些实施方案中，所述混合物中的所述酸为约0.5％至约10％，约1％至约10％，约3％至约10％，约5％至约10％，约3％至约8％，或约4％至约8％。
所述酸可以是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸或其任何组合。在一些实施方案中，所述酸是浓度为约20重量％、约25重量％、约30重量％或约35重量％的盐酸。在一些实施方案中，所述酸是饱和盐酸。在一些实施方案中，所述酸是盐酸气体，其例如通过鼓泡被引入到所述混合物中。在一些实施方案中，所述酸基本上由饱和盐酸组成。在添加马来酸二乙酯之前，可以将所述混合物冷却至例如约10至约20℃或约10至约15℃的温度。
为了确保o,o-dmdtpa的完全反应，所述o,o-dmdtpa与所述马来酸二乙酯之间的摩尔比可以控制在例如约1∶1.2至约1∶1。在一些实施方案中，所述o,o-dmdtpa与所述马来酸二乙酯之间的摩尔比为约1∶1.1至约1∶1.01，约1∶1.05至约1∶1.01，或1∶1.03至约1∶1.01。
分离产物包括去除杂质和/或纯化马拉硫磷。例如，为了降低杂质水平，通过上述方法制备的马拉硫磷可以用水或水溶液洗涤。在一些实施方案中，将粗产物用硫溶液(sulfursolution)处理。在一些实施方案中，ph小于约7的硫溶液有效消除二聚体杂质形成。硫溶液的ph为约6.0至约7.0。在一些实施方案中，将马拉硫磷用合适的溶剂(例如甲醇)结晶以提高纯度。
有机相含有马拉硫磷产物。如果需要，可以使用另外的有机溶剂。可以对有机相进行蒸馏以除去一些杂质，包括mp-1-s(硫代膦酸，o,o-二甲酯)、mooops(硫代磷酸，o,o,o-三甲酯)、me(马来酸二乙酯)、fe(富马酸二乙酯)、mosspo和moosps(二硫代磷酸，o,o,s-三甲酯)。在一些实施例中，应用刮膜式蒸馏设备(wfs)以去除杂质。
与常规方法相比，通过本发明获得的马拉硫磷具有少得多的杂质。在一些实施方案中，o,o-dmdtpa杂质小于约0.65重量％，小于约0.55重量％，小于约0.5重量％，小于约0.45重量％，小于约0.4重量％，小于约0.35重量％，小于约0.3重量％，小于约0.25重量％，小于约0.15重量％或小于约0.1重量％。
本发明的方法获得比先前报道的方法高得多的马拉硫磷收率。在一些实施方案中，上述收率大于约80％，大于约85％，大于约90％或大于约95％。
因为马来酸二乙酯不溶于水相，所以需要混合反应物以促进反应。例如，可以应用机械摇动、搅拌或任何类型的搅动以促进反应物的混合。在一些实施方案中，可以将惰性有机溶剂添加到反应混合物中以促进反应物的混合。
实施例
马拉硫磷的绿色制备工艺
称出mp-1(45.1g)和浓盐酸(2.5g)，并依次加入0.5l夹套反应器中。将温度调节至10-15℃。滴加马来酸二乙酯(50.0g)，同时将温度保持在15至20℃，重要的是要确保从添加(dosing)开始就发生反应。添加之后，在恒定搅拌下将反应控制在20℃持续1.0小时。然后将温度升至40℃，并保持7小时。取样并定期检查转化率gc-fid(mp-1≦0.5a％)。在确定转化率可接受之后，将温度调节至30℃，并添加水(25.0g)。对有机相进行wfs蒸馏以除去一些杂质mp-1-s、mooops、me、fe、mosspo和moosps。马拉硫磷的收率为87.2g(98重量％)。
盐酸对反应的作用总结如下。
*“a％”是指面积百分比；基于马来酸二乙酯的重量，以5％的量使用催化剂36％hcl和98％h2so4，并加入hcl气体直至饱和；“ipc”是指在过程控制中。
本领域技术人员会理解，在不脱离本发明的精神的情况下，可以做出许多和各种修改。因此，应当理解，本文所述的本发明的各种实施方案仅是示例性的，并不意图限制本发明的范围。