安全有效治疗膝和/或髋疼痛的药物组合物的制作方法

本发明涉及治疗或预防患者关节(例如膝关节或髋关节)中的疼痛，所述患者具有疼痛缓解不充分的病史，或对标准镇痛疗法不耐受。更具体地，本发明涉及施用ngf拮抗剂，特别是施用神经生长因子(ngf)抗体，以减轻有此需要的患者中的膝和/或髋疼痛。
背景技术：
：尽管目前存在多种镇痛药物，但许多急性和慢性疼痛患者仍没有获得充分的疼痛缓解，或者因为这些药物并不是对所有患者有效，或者因为药物的使用受到毒性或不耐受性的限制。当前存在的镇痛疗法的限制包括不良的中枢神经系统作用、恶心和呕吐、便秘、胃肠道出血和溃疡、心血管事件、肾脏毒性和滥用的可能性。缓解疼痛不充分会对全世界数百万人的生活质量产生深远影响，并给社会带来与之相关的重大成本，包括医疗保健成本和生产力损失。神经营养因子是肽生长因子家族，在神经元和非神经元细胞的发育、分化、生存和死亡中发挥作用(chao,m.等人,(2006),clinsci(lond)；110:167)。在成年中，ngf不是必需的生存因子，而是充当使神经元敏感的疼痛介质(pezet,s.等人,(2006),annrevneurosci29:507-518)。神经生长因子活性是通过2种不同的膜结合受体介导的：高亲和力1型酪氨酸激酶(trka)和低亲和力p75神经营养因子受体。已显示施用ngf在啮齿动物(lewin,g.r.,等人,(1994),eur.j.neurosci6:1903-1912)和人(mcarthur,j.c.等人,(2000),neurology54:1080-1088)中都引起疼痛，已证明ngf拮抗剂在神经性疼痛和慢性炎性疼痛动物模型中预防痛觉过敏和触诱发痛(ramer,m.s.等人,(1999)eurjneurosci11:837-846)。已经鉴定出在trka(遗传性感觉和自主神经病iv)或ngf(遗传性感觉和自主神经病v)中具有突变的人丧失了深痛感(indo,y.等人,(1996),naturegenetics,13:485-488),einarsdottir,e.,等人,(2004),humanmoleculargenetics13:799-805)。此外，已知ngf在类风湿性关节炎和其他类型的关节炎患者的滑液中升高(aloe,l.等人,(1992),arthritisrheum35:351-355；halliday,d.a.,(1998),neurochemres.23:919-922)，在膀胱炎、前列腺炎和慢性头痛等病症的受损和炎症组织中上调(lowe,e.m.,等人,br.j.urol.79:572-577；miller,l.j.,等人,(2002),urology59:603-608；sarchielli,p.等人,(2001),neurology57:132-134)。对于具有疼痛缓解不充分的病史、或对标准镇痛疗法不耐受的个体，减轻疼痛的药物仍未得到满足。fasinumab是针对ngf的全人高亲和力单克隆抗体(参见美国专利7,988,967和pct公开号wo2009/023540和whodruginformation，第26卷,第2号，(2012)，其通过整体引用全部并入本文)。通过选择性地阻断ngf，fasinumab具有有效地调节ngf相关疼痛的潜能，而没有其他镇痛药物(如阿片样物质和非甾体抗炎药(nsaids))的某些不良副作用。技术实现要素：公开了一种药物组合物和方法，其用于治疗对标准镇痛疗法无反应或不耐受的患者中的膝和/或髋疼痛。公开了一种药物组合物和方法，其用于降低受试者发生关节病的风险，所述受试者接受治疗膝和/或髋疼痛的抗ngf抗体。本文还提供了用于监测膝和/或髋疼痛的治疗的安全性的方法，所述方法包括施用抗ngf抗体。在某些方面，所述受试者患有膝和/或髋的骨关节炎，并且所述抗ngf抗体是fasinumab。在某些方面，公开了药物组合物用于治疗患有膝关节或髋关节疼痛的受试者的用途，其中所述受试者对镇痛治疗无反应或遭受镇痛治疗的副作用。该组合物包含治疗有效量的特异性结合神经生长因子(ngf)的抗体或其抗原结合片段。该组合物在没有镇痛治疗的情况下使用以减轻疼痛。在本发明的另一方面，用途包括上述用途中的任一种，其中以约1mg至约9mg的剂量向患者施用与ngf特异性结合的抗体或其抗原结合片段。施用频率为约每4周一次。在本发明的另一方面，用途包括上述用途中的任何一种，其中镇痛治疗包括对乙酰氨基酚、阿片样物质、非甾体类抗炎药(nsaid)或其组合。公开了一种用于避免关节病的药物组合物，所述关节病与使用与ngf特异性结合的抗神经生长因子(ngf)抗体或其抗原结合片段治疗相关。在某些方面，所述组合物被配制成抗ngf抗体或其抗原结合片段的剂量小于9mg。在某些方面，所述组合物被配制成抗ngf抗体或其抗原结合片段的剂量小于6mg。在某些方面，降低发生关节病风险的药物组合物的初始剂量和一个或多个次级剂量各包含约1mg、约2mg、约3mg、约4mg或约5mg的抗ngf抗体或其抗原结合片段。在某些方面，降低发生关节病风险的药物组合物的初始剂量和一个或多个次级剂量各包含约1mg或约3mg的抗ngf抗体或其抗原结合片段。在某些方面，关节病包括超过预定阈值的关节间隙变窄。在某些方面，关节病包括在平片上明显的骨结构变化。在某些方面，关节病包括在平片上在膝关节中明显的骨结构变化，关节间隙变窄超过预定的阈值，或两者。在某些方面，关节病包括在平片上在髋关节中明显的骨结构变化，关节间隙变窄超过预定的阈值，或两者。在某些方面，降低发生至少一种关节病风险的抗ngf抗体剂量的施用频率为约每4周一次。在本发明的某些方面，用本文公开的组合物和方法治疗的受试者被诊断患有膝和/或髋的骨关节炎。在本发明的另一个方面，用途包括上述用途中的任一种，其中患者表现出对标准镇痛疗法的疼痛缓解不充分、或对标准镇痛疗法具有抗性、反应不充分或不耐受的病史。在本发明的另一方面，用途包括上述用途中的任一种，其中患者不愿意接受标准镇痛疗法或无法获得标准镇痛疗法。在本发明的另一方面，用途包括上述用途中的任一种，在其中的情形中，由于患者的安全和健康风险和/或伴随次佳疗效，不建议将标准镇痛疗法施用于患者。在本发明的另一方面，用途包括上述用途中的任一种，其中由于选自以下的情况，不建议将标准镇痛疗法施用于患者：医学禁忌症、对标准镇痛疗法或赋形剂超敏、同时使用的药物是标准镇痛疗法禁止的、增加的肾脏损害的风险、增加的肝脏损害的风险、增加的胃肠道出血的风险、增加的过敏反应的风险、和增加的发生药物依赖性的风险。在本发明的另一方面，用途包括上述用途中的任一种，其中标准镇痛疗法选自对乙酰氨基酚/扑热息痛、非甾体类抗炎药(nsaid)和阿片样物质。在本发明的另一方面，用途包括上述用途中的任一种，其中所述阿片样物质选自氢可酮、羟考酮、percocet、吗啡、哌替啶、氢吗啡酮、芬太尼和美沙酮。在本发明的另一方面，用途包括上述用途中的任一种，其中以约每4周一次的频率向患者施用与ngf特异性结合的抗体或其抗原结合片段。在本发明的另一方面，用途包括上述用途中的任一种，其中皮下(sc)或静脉内(iv)施用抗体或抗原结合片段。在本发明的另一方面，用途包括上述用途中的任一种，其中抗ngf抗体包含三个重链互补决定区(hcdr)序列(hcdr1、hcdr2、hcdr3)和三个轻链互补决定(lcdr)序列(lcdr1、lcdr2、lcdr3)，所述重链互补决定区序列分别包含seqidno：4、6和8，所述轻链互补决定区序列分别包含seqidno：12、14和16。在本发明的另一方面，用途包括上述用途中的任一种，其中抗体包含具有氨基酸序列seqidno：2的hcvr。在本发明的另一方面，用途包括上述用途中的任一种，其中抗体包含具有氨基酸序列seqidno：10的lcvr。在本发明的另一方面，用途包括上述用途中的任一种，其中所述抗体是fasinumab。在本发明的另一方面，用途包括上述用途中的任一种，其中皮下或静脉内施用初始剂量和一个或多个次级剂量。在本发明的另一方面，用途包括上述用途中的任一种，其中在初始剂量之后每四周、每八周或每十二周施用一个或多个次级剂量的抗ngf抗体。在本发明的另一方面，用途包括上述用途中的任一种，其中所述用途导致一个或多个疼痛相关参数的改善。最优选地，疼痛相关参数选自：(a)westernontario和mcmasteruniversities骨关节炎指数(womac)疼痛评分在第16周与基线相比的变化；(b)身体功能分量表评分在第16周与基线相比的变化；和(c)患者总体评估(pga)在第16周与基线相比的变化。在本发明的另一方面，用途包括上述用途中的任一种，其中所述用途导致数字评分量表(nrs；0-10的量表；0＝无疼痛；mcid：～1分)中每日和每周的步行指数关节疼痛评分(在前一周的平均日评分)改善。在本发明的另一方面，用途包括上述用途中的任一种，其中所述用途导致反应速率的改善，所述反应速率使用的结果测量指标为风湿病学委员会和骨关节炎研究协会国际常务委员会的临床试验反应标准倡议(rheumatologycommitteeandosteoarthritisresearchsocietyinternationalstandingcommitteeforclinicaltrialsresponsecriteriainitiative，omeract-oarsi)的反应者指数(一种测量膝或髋骨关节炎疼痛的11个项目的工具)。在本发明的另一方面，用途包括上述用途中的任一种，其中所述用途导致生活质量的改善，所述生活质量使用短式-36(sf-36)健康调查和euroqol-5维度-5水平(eq-5d-5l)量表效用指数评分评估。在本发明的另一方面，用途包括上述用途中的任一种，其中所述用途提供从使用开始到长达36周的时间的与膝或髋关节相关的疼痛的缓解。本发明的每个上述方面也作为相应的治疗方法在本文中公开和描述。在某些方面，提供了一种用于监测具有膝关节或髋关节疼痛的受试者的治疗的方法。该方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包含约9mg剂量的特异性结合ngf的抗ngf抗体或其抗原结合片段；监测受试者的膝关节或髋关节以确定受试者是否已发生关节病；其中如果受试者已发生关节病，则向所述受试者施用包含小于约9mg剂量的抗体或其抗原结合片段的药物组合物；或者如果受试者没有发生关节病，则向所述受试者施用包含约9mg剂量的抗体或其抗原结合片段的药物组合物。在监测方法的某些方面，如果受试者已发生关节病，则随后的治疗包括施用包含约1.0mg至约小于6mg的抗ngf抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其中治疗减少膝关节或髋关节的疼痛并减少关节病。在监测方法的某些方面，抗体包含三个重链互补决定区(hcdr)序列(hcdr1、hcdr2、hcdr3)和三个轻链互补决定(lcdr)序列(lcdr1、lcdr2、lcdr3)，所述重链互补决定区序列分别包含seqidno：4、6和8，所述轻链互补决定区序列分别包含seqidno：12、14和16。在监测方法的某些方面，抗体包含具有氨基酸序列seqidno：2的hcvr。在监测方法的某些方面，抗体包含具有氨基酸序列seqidno：10的lcvr。在监测方法的某些方面，抗体是fasinumab。附图说明图1提供了研究设计的示意图。图2显示了筛查和治疗期间事件时间表的表。wocbp＝有生育潜力的妇女1.仅用于为可选基因组学子研究提供书面知情同意的患者。应在基线就诊时收集样本，但可能在研究期间的任何就诊中均已收集。2.在筛选期间确定了患者的初始资格后，使用ivrs对患者进行培训。在20周就诊期间，患者使用ivrs报告每天的nrs步行指数关节疼痛评分和每天的对乙酰氨基酚的使用量。3.在每次给药就诊时，研究药物施用是最后步骤，并且在收集了所有实验室样本和进行了所有研究评估和步骤之后进行。施用研究药物后，在诊所观察患者1小时。4.通过片剂计数确认对乙酰氨基酚的使用。5.在预随机分配就诊时，站点将步行指数关节疼痛nrs评分记录在电子病例报告表(ecrf)中，患者每天(大约在6:00pm)使用ivrs，在预随机分配期开始直至第20周记录步行指数关节疼痛nrs评分。6.在筛查就诊时，评估了两膝和两髋关节的womac疼痛分量表。7.在预随机分配就诊时，为患者提供了活动监测器(活动记录仪)，并对其使用进行了培训。从预随机分配就诊日开始到第20周，患者在每次诊所就诊前都佩戴7天监测器。患者随身携带监测器进行每次诊所就诊，以便诊所工作人员下载信息。8.如果脉搏小于45bpm，则获得带有心律带的ecg，以确认心率和心律。9.除了预定的成像外，也应该考虑对尽管使用了镇痛剂治疗的恶化的关节疼痛进行射线照片，所述恶化的关节疼痛在研究者看来与oa的正常进展不一致，并且持续至少2周(或由研究者确定的更短时间)。10.除了预定的mri之外，也应该考虑对尽管使用了镇痛剂治疗的恶化的关节疼痛进行mri，所述恶化的关节疼痛在研究者看来与oa的正常进展不一致，并且持续至少2周(或由研究者确定的更短时间)，并且x-射线是无结果的。11.在筛查期间，患者达到评估的研究合格标准后，在预随机分配就诊之前，对指数关节、对侧关节以及基线k-l评分≥3的任何其他膝关节或髋关节进行mri。如果先前已通过tjr手术治疗过对侧关节，则无需mri。在预随机分配就诊之前，站点必须已经收到该影像已被接受的确认，以及已被中央阅读器确认的自由查询。在能够对患者进行随机分配前，必须已经从中央阅读器收到mri上没有排他性发现的确认。12.患者在研究期间必须进行tjr手术的情况下，患者应完成提前结束的就诊，并完成tjr随访事件时间表中列出的程序。如果可能的话，应在tjr手术之前完成提前结束的就诊。13.在尿液妊娠试验结果为阳性的情况下，应进行血清妊娠试验。如果血清妊娠试验为阴性，则患者继续参加研究。如果血清妊娠试验为阳性，则将患者从研究药物中撤出，并要求其按就诊时间表回到所有剩余的就诊研究。14.仅在必须评估≤59岁女性患者的绝经后状态时才进行测试。15.应该收集过夜禁食后第二天早上排泄的尿液。这或者在就诊前在家中完成、或者在就诊当天在研究站点完成。16.提前结束：仅在自上次关节成像>30天时，才重复进行成像评估(膝、髋和肩的x-射线以及mri)。如果自成像评估后≤30天，则由研究人员确定完成成像评估。图3显示了随访期间的事件时间表的表。1.通过片剂计数确认对乙酰氨基酚的使用。2.患者每天(大约在6:00pm)使用ivrs记录步行指数关节疼痛nrs评分，直至第20周。3.患者在每次诊所就诊前都佩戴7天监测器，直至第20周。在第20周，患者携带监测器进行诊所就诊，以便诊所工作人员下载信息。4.如果脉搏小于45bpm，则获得带有心律带的心电图，以确认心率和心律。5.单独的关节检查。6.患者在诊所就诊期间在站点完成问卷；对于电话就诊，站点在电话通话期间记录信息。7.除了预定的成像外，也应该考虑对尽管使用了镇痛剂治疗的恶化的关节疼痛进行射线照片，所述恶化的关节疼痛在研究者看来与oa的正常进展不一致，并且持续至少2周(或由研究者确定的更短时间)。8.对指数关节、对侧关节以及基线k-l评分≥3的任何其他膝或髋进行mri。如果先前已通过tjr手术治疗过对侧关节，则无需mri。9.患者在研究期间进行了tjr手术的情况下，患者完成提前结束的就诊，并完成tjr随访事件时间表中列出的程序。如果可能的话，应在tjr手术之前完成提前结束的就诊。10.提前结束：仅在自上次关节成像>30天时，才重复进行成像评估(膝、髋和肩的x-射线以及mri)。如果自成像评估后≤30天，则由研究人员确定完成成像评估。图4显示了在全关节置换手术和随访时遵循的事件时间表的表。1.在研究期间，任何接受过tjr手术的患者均被要求在手术日期后4周和20周返回站点，进行安全性评估。在第4周就诊时收集与手术有关的相关信息，包括假体的放置和手术伤口的愈合。手术后20周的随访包括评估oa进展(包括对膝、髋和肩重复射线照片)以及收集自上次诊所就诊以来可能发生的与关节相关疼痛或ae(包括tjr)相关的任何信息。2.关节置换的正式术后评估是通过完成膝关节置换的kneesocietyscore问卷或髋关节置换的harrishipscore问卷完成的。研究参考手册中提供了这些评估的全部详细信息。3.对指数关节、对侧关节以及基线k-l评分≥3的任何膝或髋关节进行mri。如果先前已通过tjr手术治疗过对侧关节，则无需mri。图5显示了患者处置的总结(完整的分析组)。saf＝安全性分析组，其包括在第1天接受任何研究药物的所有随机分配的受试者。fas＝完整的分析组，其包括所有随机分配的受试者。图6显示了方案偏差的总结(完整的分析组)。ivr＝交互式语音响应。图7显示了方案偏差的总结，该方案偏差导致从每个方案组(完整的分析组)的排除。ivr＝交互式语音响应；pps＝每个方案组。图8显示了研究人群的总结。fas＝完整分析的组；saf＝安全性分析的组；pps＝每个方案组。图9显示了基线人口特征的总结(完整分析的组)。bmi＝体重指数。图10提供了任何治疗组(完整的分析组)中≥10％的患者报告的病史和优选术语的表。注：该表中的数据已从源表中删节。应用了meddra(18.0版)编码字典。报告了2个或更多个具有相同优选术语的病史发现的受试者仅对该术语计数一次。在同一系统器官类别中报告2个或更多个具有不同优选术语的病史发现的受试者在该系统器官类别中仅计数一次。图11显示了治疗依从性的总结(完整的分析组)。图12显示了从基线到第16周womac疼痛评分变化的总结(完整的分析组)。n＝完整的分析组中的受试者数，n＝指定类别中的受试者数。sd＝标准偏差，min＝最小值，max＝最大值。ls均值＝最小二乘均值，se＝ls均值的标准误差，ci＝置信区间。分析基于mmrm模型，所述mmrm模型具有基线随机分层、基线、治疗、就诊和每次就诊治疗的互动。图13显示了从基线到第16周根据就诊的womac疼痛分量表评分的变化：最小二乘均值(+/-se)(完整的分析组)。图14显示了从基线到第36周根据就诊的womac疼痛分量表评分的变化：原始均值(+/-se)(完整的分析组)。图15显示了根据就诊的womac身体功能分量表评分相对于基线的变化：最小二乘均值(+/-se)(完整的分析组)。图16显示了根据就诊的womac身体功能分量表评分相对于基线的变化：平均值(+/-se)(完整的分析组)。图17显示从基线到第16周的患者总体评估评分的变化(评分范围：1至5)(完整的分析组)。n＝完整的分析组中的受试者数，n＝指定类别中的受试者数。sd＝标准偏差，min＝最小值，max＝最大值。ls均值＝最小二乘均值，se＝ls均值的标准误差，ci＝置信区间。分析基于mmrm模型，所述mmrm模型具有基线随机分层、基线、治疗、就诊和每次就诊治疗的互动。图18显示了从基线到第16周根据就诊的患者总体评估的变化：最小二乘均值(+/-se)(完整的分析组)。图19显示了根据就诊的患者总体评估相对于基线的变化：平均值(+/-se)(完整的分析组)。图20显示了使用救援药物的患者的百分比(完整的分析组)。[1]优势率是fasinumab相对于安慰剂。ci＝使用正态近似值计算的置信区间。[2]p值是通过cochran-mantel-haenszel(cmh)检验得出的，该检验按基线分层kellgren-lawrence类别(2-3vs4)和指数关节(indexjoint)(膝vs髋)进行分层。图21显示了研究药物暴露的持续时间(安全性分析组)。[1]上次给药日期-初次给药日期+28。图22显示了观察的持续时间(安全分析组)。[1]上次就诊日期(包括tjr的随访就诊)-初次给药日期+1。图23显示了治疗期间的治疗诱发的不良事件的概述(安全性分析组)。teae：治疗诱发的不良事件。[1]指永久停用研究药物的受试者(来自ae小组)。图24显示了随访期间的不良事件的概述(安全性分析组)。ae：不良事件。图25显示了根据系统器官类别和优选术语，在治疗期间任何治疗组中>3％的患者报告的治疗诱发的不良事件的总结(安全性分析组)。应用了meddra(18.0版)编码字典。teae：治疗诱发的不良事件。报告了2个或更多个具有相同优选术语的teae的受试者仅对该术语计数一次。在同一系统器官类别中报告2个或更多个具有不同优选术语的teae的受试者在该系统器官类别中仅计数一次。图26显示了根据优选术语，在随访期间任何治疗组中>3％的患者报告的不良事件的总结(安全性分析组)。ae＝不良事件应用了meddra(18.0版)编码字典。报告了2个或更多个具有相同优选术语的ae的受试者仅对该术语计数一次。在同一系统器官类别中报告2个或更多个具有不同优选术语的ae的受试者在该系统器官类别中仅计数一次。图27显示了根据系统器官类别和优选术语，在治疗期间>2％的患者报告的治疗相关的治疗诱发的不良事件的总结(安全性分析组)。应用了meddra(18.0版)编码字典。teae：治疗诱发的不良事件。报告了2个或更多个具有相同优选术语的teae的受试者仅对该术语计数一次。在同一系统器官类别中报告2个或更多个具有不同优选术语的teae的受试者在该系统器官类别中仅计数一次。图28显示了根据系统器官类别和优选术语，在随访期间>2％的患者报告的治疗相关的不良事件的总结(安全性分析组)。应用了meddra(18.0版)编码字典。ae：不良事件。报告了2个或更多个具有相同优选术语的ae的受试者仅对该术语计数一次。在同一系统器官类别中报告2个或更多个具有不同优选术语的ae的受试者在该系统器官类别中仅计数一次。图29显示了根据系统器官类别和优选术语，在治疗期间报告的治疗诱发的严重不良事件的总结(安全性分析组)。应用了meddra(18.0版)编码字典。teae：治疗诱发的不良事件。报告了2个或更多个具有相同优选术语的teae的受试者仅对该术语计数一次。在同一系统器官类别中报告2个或更多个具有不同优选术语的teae的受试者在该系统器官类别中仅计数一次。图30显示了根据系统器官类别和优选术语，在随访期间报告的不良事件的总结(安全性分析组)。应用了meddra(18.0版)编码字典。报告了2个或更多个具有相同优选术语的teae的受试者仅对该术语计数一次。在同一系统器官类别中报告2个或更多个具有不同优选术语的teae的受试者在该系统器官类别中仅计数一次。图31显示了根据系统器官类别和优选术语，导致研究药物停用的治疗诱发的不良事件的总结(安全性分析组)。应用了meddra(18.0版)编码字典。teae：治疗诱发的不良事件。报告了2个或更多个具有相同优选术语的teae的受试者仅对该术语计数一次。在同一系统器官类别中报告2个或更多个具有不同优选术语的teae的受试者在该系统器官类别中仅计数一次。图32显示了根据优选术语，在治疗期间检测到的特别感兴趣的治疗诱发的不良事件的总结。aesi＝特别感兴趣的不良事件。应用了meddra(18.0版)编码字典。teae：治疗诱发的不良事件。报告了2个或更多个具有相同优选术语的teae的受试者仅对该术语计数一次。在同一系统器官类别中报告2个或更多个具有不同优选术语的teae的受试者在该系统器官类别中仅计数一次。图33显示了根据优选术语，在随访期间检测到的特别感兴趣的不良事件的总结(安全性分析组)。aesi＝特别感兴趣的不良事件。应用了meddra(18.0版)编码字典。报告了2个或更多个具有相同优选术语的ae的受试者仅对该术语计数一次。在同一系统器官类别中报告2个或更多个具有不同优选术语的ae的受试者在该系统器官类别中仅计数一次。在2名受试者中,双侧快速进行性骨关节炎被报告为一个事件。图34显示了根据优选术语,在治疗和随访期间所有特别感兴趣的不良事件的总结(安全性分析组)。aesi＝特别感兴趣的不良事件。应用了meddra(18.0版)编码字典。报告了2个或更多个具有相同优选术语的ae的受试者仅对该术语计数一次。在同一系统器官类别中报告2个或更多个具有不同优选术语的ae的受试者在该系统器官类别中仅计数一次。在2名受试者中,双侧快速进行性骨关节炎被报告为一个事件。图35显示了关节病判定数据的总结(安全性分析组)。rpoa-1:快速进行性1型oa；rpoa-2：快速进行性2型oa；sif：软骨下不全骨折，伴有应力性骨折的pt。在第36周的成像中解析。图36显示了治疗期间和随访期间的全关节置换的总结(安全性分析组)。tjr＝全关节置换。图37显示了碱性磷酸酶随时间变化的总结(安全性分析组)。图38显示了根据就诊的碱性磷酸酶(u/l)相对于基线的变化：平均值(+/-se)(安全性分析组)。图39显示了根据临床研究日和多次sc注射fasinumab后治疗组的功能性fasinumab浓度的总结。n＝患者人数；sd＝标准偏差；q＝四分位数；pre＝给药前；q4w＝每4周一次；sc＝皮下。图40显示了平均(+/-sd)功能性fasinumab浓度vs多次sc注射fasinumab后的周数。低于lloq(水平虚线＝0.0780mg/l)的浓度被估算为0。排除安慰剂患者。图41显示了平均(+/-sd)对数分量的功能性fasinumab浓度vs多次sc注射fasinumab后的周数。低于lloq(水平虚线＝0.0780mg/l)的浓度被估算为lloq/2＝0.0390mg/l。排除安慰剂患者。图42显示了患者的人口学和基线特征。bmi，体重指数；sd，标准偏差。图43显示了从基线到第16周womac疼痛分量表评分的变化。a分析是基于混合效应模型的重复测量方法。ci，置信区间；ls，最小二乘；sd，标准偏差；se，标准误差；womac，westernontario和mcmasteruniversities骨关节炎指数。图44显示了根据系统器官类别，在治疗和随访期间>2％的患者报道的治疗相关的不良事件。将meddra(18.0版)编码字典用于系统器官类别的优选术语。报告了≥2个具有相同优选术语的teae的患者仅对该术语计数一次。在同一系统器官类别中报告≥2个具有不同优选术语的teae的患者在该系统器官类别中仅计数一次。ae，不良事件；teae，治疗诱发的不良事件。图45显示了关节病和全关节置换。在治疗和随访期间组合。在2名患者中，双侧快速进行性oa被报告为1个事件。图46显示了患者的处置。82名患者接受了≥1个剂量的安慰剂。b337名患者接受了≥1个剂量的fasinumab。图47显示了根据就诊，womac疼痛(a)和身体(b)分量表评分相对于基线的变化，以及在取消之前的镇痛剂时表现出(c)和未表现出疼痛发作(d)的患者在womac疼痛分量表评分中相对于基线的变化。se，标准误差；womac，westernontario和mcmasteruniversities骨关节炎指数。图48显示了从基线到第16周womac身体功能分量表评分的变化。分析是基于混合效应模型的重复测量方法。ci，置信区间；ls，最小二乘；sd，标准偏差；se，标准误差；womac，westernontario和mcmasteruniversities骨关节炎指数。图49显示了从基线到第16周eq-5d-5l效用指数评分的变化。a分析是基于混合效应模型的重复测量方法。使用英国时间权衡值集计算eq-5d-5l效用指数评分。ci，置信区间；eq-5d-5l，euroqol-5维度-5水平量表；ls，最小二乘；sd，标准偏差；se，标准误差。图50显示了从基线到第16周，根据年龄(a)、性别(b)、种族(c)、k-l评分(d)、指数关节(e)、体重(f)和bmi(g)的womac疼痛分量表评分的变化。bmi，体重指数；ls，最小二乘；se，标准误差；womac，westernontario和mcmasteruniversities骨关节炎指数。图51显示了在治疗期间，数字评分量表中步行疼痛相对于基线的变化。ls均值是基于混合效应模型的重复测量方法，其具有基线随机分层，包括基线、治疗、就诊和每次就诊治疗的互动。ls，最小二乘；se，标准误差。图52提供了从基线到第16周，womac身体功能分量表评分变化的总结(完整的分析组)。n＝完整的分析组中的受试者数，n＝指定类别中的受试者数。sd＝标准偏差，min＝最小值，max＝最大值。ls均值＝最小二乘均值，se＝ls均值的标准误差，ci＝置信区间。分析基于mmrm模型，所述mmrm模型具有基线随机分层、基线、治疗、就诊和每次就诊治疗的互动。具体实施方式在描述本发明之前，应当理解，本发明不限于所描述的具体方法和实验条件，因为这样的方法和条件可以变化。还应理解，本文中使用的术语仅出于描述具体实施方案的目的，而不旨在进行限制，因为本发明的范围仅由所附权利要求书限制。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。如本文所用，术语“约”在涉及具体的所列举数值时，意指该值与所列举的值相差不超过1％。例如，如本文所使用的，表述“约100”包括99和101以及介于其之间的所有值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。如本文所用，术语“治疗”、“治疗”等意指缓解症状、在临时或永久的基础上消除症状的原因、或预防或减慢所述疾患或病症症状的出现。尽管与本文描述的那些方法或材料相似或等同的任何方法和材料都可以用于本发明的实践中，但是现在描述了优选的方法和材料。本文提及的所有专利、专利申请和非专利出版物均通过引用全文并入本文。在选定的患者群体中治疗膝和/或髋疼痛的方法本发明包括用于治疗中度至重度膝和/或髋疼痛的患者的方法和组合物，所述患者对标准疗法(包括对乙酰氨基酚/扑热息痛、口服nsaids和阿片样物质疗法)具有不耐受的病史或疼痛缓解不充分。该患者亚组代表具有未得到满足的医疗需求的患者群体，其可能受益于ngf拮抗剂(如fasinumab)的治疗，该ngf拮抗剂可能被证明是有效的，并且可以提供比其他标准疗法更好的安全性。如本文所述，短语“中度至重度膝和/或髋疼痛”是指指数关节中的中度至重度疼痛，其定义为≥4的westernontario和mcmasteruniversities骨关节炎指数(womac)疼痛分量表量表评分。在某些情况下，骨关节炎可导致中度至重度膝和/或髋疼痛。因此，根据美国风湿病学学会对放射学证实的oa的标准，具有中度至重度膝和/或髋疼痛的受试者可能已经被诊断为膝和/或髋的骨关节炎(在0–4量表中，kellgren-lawrence[k–l]分级≥2)。kellgren-lawrence[k-l]分级系统使用射线平片(plainradiographs)，并提供以下等级：0级，无骨关节炎影像学特征；1级，可能的关节间隙变窄(上髋臼正常关节间隙为至少2mm)和骨赘形成；2级，明确的骨赘形成，伴随可能的关节间隙变窄；3级，多发骨赘，明确的关节间隙变窄，硬化，可能有骨畸形；4级，大骨赘，明显的关节间隙变窄，严重的硬化和明确的骨畸形。根据本发明的某些实施方案，可以基于对膝和/或髋的骨关节炎(oa)的临床诊断来选择患者，以用于本文所公开的治疗。根据某些实施方案，受试者具有常规镇痛药物的使用史，例如nsaids、cox-2抑制剂、阿片样物质、对乙酰氨基酚或其组合。根据某些实施方案，患者对于治疗疼痛的镇痛剂具有疼痛缓解不充分或不耐受的病史，其定义为：对对乙酰氨基酚不耐受或疼痛缓解不充分、以及对至少一种口服nsaid不耐受或疼痛缓解不充分、以及对至少一种阿片样物质不耐受或疼痛缓解不充分、不愿接受阿片样物质疗法或无法获得阿片样物质疗法。本发明包括方法，其包括向有此需要的受试者施用包含ngf拮抗剂的治疗组合物。如本文所用，表述“有此需要的受试者”是指表现出膝和/或髋疼痛的人。在某些实施方案中，“有此需要的受试者”是指被诊断患有髋oa、膝oa或两者的患者。在某些实施方案中，“有此需要的受试者”是指患有膝和/或髋疼痛的患者，其具有标准镇痛疗法疼痛缓解不充分的病史(例如，在4周的每周平均4天施用标准镇痛疗法之后没有显著的疼痛减轻)，或对标准镇痛疗法不耐受。在某些实施方案中，本发明的方法可用于治疗患有膝和/或髋oa的患者，所述患者在0–4量表中，kellgren-lawrence[k–l]分级≥2，和/或指数关节中度至重度疼痛，定义为womac疼痛分量表评分≥4。在本发明的上下文中，“有此需要的受试者”还可以包括，例如在治疗之前表现出(或已经表现出)一种或多种疼痛相关参数的受试者，这些症状在用本发明的抗ngf抗体治疗后得到改善。在某些方面，治疗包括以一定剂量施用本文公开的药物组合物，所述剂量包括约1mg至约9mg抗ngf抗体或其抗原结合片段。如本申请的实施例部分所证明的，1mg、3mg、6mg和9mg的剂量为具有中度至重度膝疼痛的受试者提供了膝疼痛的改善，并为具有中度至重度髋疼痛的受试者提供了髋疼痛的改善，该受试者对标准镇痛疗法无反应或不耐受。在某些方面，本文公开的治疗所证实的改善包括从基线到第16周womac疼痛分量表评分的改善(5个在步行、使用楼梯、在床上休息、坐着或躺着和站立时与关节疼痛相关的问题的综合指数)(bellamyn.womacosteoarthritisindex:auser’sguide.london,ontario,canada:victoriahospital；1995)。在某些方面，本文公开的治疗所证实的改善包括从基线到第16周womac身体功能分量表评分的改善(量表，0-68分；以算术方式转换为0-10量表)。在某些方面，本文公开的治疗所证实的改善包括从基线到第16周患者总体评估(pga)评分的改善(1-5的量表中的单个问题，最差评估为最高评分(strandv,kellmana.currrheumatolrep2004:6:20-30)。在某些方面，本文公开的治疗所证实的改善包括数字评分量表(nrs；0-10的量表；0＝无疼痛；mcid：～1分)中每日和每周的步行指数关节疼痛评分(在前一周的平均日评分)的改善(salaffif,等人eurjpain2004；8:283–91)。在某些方面，本文公开的治疗所证实的改善包括使用风湿病学委员会和骨关节炎研究协会国际常务委员会的临床试验反应标准倡议(omeract-oarsi)的反应者指数(一种测量膝或髋oa疼痛的11个项目的工具)的结果测量指标的反应速率的改善(phamt等人,jrheumatol2003；30:1648–54)。在某些方面，本文公开的治疗所证实的改善包括使用短式-36(sf-36)健康调查(warejejr,sherbournecd.medcare1992；30:473–83)和euroqol-5维度-5水平(eq-5d-5l)量表效用指数评分(vanreenenm,janssenb.eq-5d-5luserguide.第2.1版。rotterdam,thenetherlands:europeanqualityofliferesearchfoundation；april2015)评估的生活质量的改善。一方面，在施用本文公开的药物组合物之后，患者表现出以下一种或多种的改善：(a)westernontario和mcmasteruniversitiesosteoarthritisindex(womac)疼痛评分；(b)womac身体功能分量表评分；(c)患者总体评估(pga)评分。在一个实施方案中，在施用包含fasinumab的药物组合物后，患者表现出选自以下的一种或多种疼痛相关参数的改善：(a)在第16周与基线相比通过数字评分量表(nrs)评分评估的平均每日疼痛强度的变化；(b)在第16周与基线相比rolandmorris致残问卷(rmdq)的总评分的变化；(c)在第16周与基线相比疼痛评分的患者总体评估(pga)的变化；(d)在第2、4、8和12周与基线相比通过nrs评分评估的平均每日疼痛强度的变化；e)在第16周与基线相比作为反应者的患者百分比的变化，其由以下定义：(i)平均每日疼痛强度nrs评分；(ii)rmdq总评分；和(iii)疼痛评分的pga降低30％和降低50％；f)在第16周与基线相比医学结果研究(mop)睡眠分量表评分的变化；g)在第16周与基线相比短式健康调查(sf-36)分量表评分的变化；h)在第16周与基线相比eq-5d-5l的变化；和i)在第16周与基线相比，使用用于疼痛的救援药物的患者百分比的变化。使用本领域技术人员已知的标准方法评估疼痛的严重程度。例如，使用包括本文所述的那些方法，例如疼痛强度数字评分量表(nrs)评分；rolandmorris致残问卷(rmdq)总评分；或疼痛评分的患者总体评估(pga)(参见mannion,af,等人natureclinicalpracticerheumatology(2007)3:610-618)。已经开发了各种工具来评估疼痛强度(一个人有多痛)和疼痛影响(一个人忍受了多少)。传统上已使用三种方法来测量疼痛强度：视觉模拟量表(vas)、语言评分量表(vrs)和数字评分量表(nrs)。参见vonkorffm等人(2000),spine25:3140–3151；zanolig等人(2000),spine25:3178–3185；haefelimandelferinga(2006),eurspinej15(suppl1):s17–s24；mcguiredb(1999),instrumentsforhealth-careresearch528–561(edsfrank-stromborgmandolsens)boston:jonesandbartlett；ogonm等人(1996),pain64:425–428；o等人(2003),eurspinej12:12–20；jensenmp等人(1986),pain27:117–126)。视觉模拟量表(vas)由一条通常100mm长的线组成，其末端被标记为极端(“无疼痛”和“可能是最糟糕的疼痛”)；该线的其余部分为空白。要求患者在线上做一个标记，表明其(在当前、过去一周、或过去2周等)疼痛的强度。测量该标记与原点之间的距离以获得患者的评分。有时在量表上提供描述性术语，例如“轻度”、“中度”和“重度”，或数字，以作为指导，其中“中度”落在量表的中间范围内，因此该量表称为图形评分量表。语言评分量表(vrs)由描述不同疼痛强度水平的形容词列表组成。疼痛的vrs包括反映极端情况的形容词(例如“无疼痛”和“可能是最糟糕的疼痛”)，以及足够的形容词以捕捉两者之间的层次。vrs通常是五分或六分量表。要求患者在问卷中选择或口头陈述最能描述其疼痛强度水平的形容词。在行为评分量表中，不同的疼痛水平由包含行为参数的句子描述。数字评分量表(nrs)包括要求患者通过填写问卷或口头陈述一个数字水平，从0-10(11分量表)、0-20(21分量表)、或0-100(101分量表)的量表中选择一个数字来评分其疼痛强度。例如，零(0)表示“无疼痛”，一百(100)则表示“可能是最糟糕的疼痛”。要求患者只写一个数字。例如，使用0-10nrs，表现为“中度lbp”的患者输入4-6之间的数字表示“中度疼痛”，输入7-10之间的数字表示“重度疼痛”。参见以下的示例表。评分疼痛水平0无疼痛1–3轻度疼痛(使人不安、烦躁，对日常生活活动的干扰很小)4–6中度疼痛(显著干扰adl)7–10重度疼痛(致残；不能进行adl)当患者对用于治疗膝和/或髋疼痛的标准镇痛剂(例如对乙酰氨基酚或nsaid,或本领域已知的任何其他常用治疗剂)具有抗性或是难治性时，也可以说该患者患有中度至重度膝和/或髋疼痛。如上所述，本发明包括用于治疗患者的膝和/或髋疼痛的方法，所述患者表现出对标准镇痛疗法疼痛缓解不充分、或不耐受的病史，或所述患者对使用标准镇痛剂的治疗具有抗性、无反应或反应不充分。术语“疼痛缓解不充分”是指受试者在标准镇痛剂治疗后所经历的疼痛缓解是不能接受的水平，他们可能会发现由于疼痛水平指数而无法继续进行正常的日常活动。术语“对标准镇痛疗法不耐受”是指，例如受试者或患者对标准镇痛剂过敏，或在用标准镇痛剂治疗后表现出不良事件。如本文所用，术语“对标准镇痛剂具有抗性、无反应或反应不充分”是指已经用例如nsaid治疗的患有膝和/或髋疼痛的受试者或患者，其中nsaid没有治疗作用。在一些实施方案中，该术语是指所施用的用于减轻、改善或降低膝和/或髋疼痛症状的镇痛剂的降低的患者顺应性和/或毒性和副作用和/或无效性。在一些实施方案中，该术语是指患有中度至重度膝和/或髋疼痛的患者，其对标准镇痛剂的治疗是难治性的。在一些实施方案中，“对标准镇痛剂具有抗性、无反应或反应不充分”的患者可能在一种或多种疼痛相关参数上没有改善。疼痛相关参数的示例在本文其他地方描述。例如，使用标准镇痛剂的治疗可能不导致膝和/或髋疼痛nrs评分或rolandmorris残疾问卷(rmdq)总评分的变化。在一些实施方案中，本发明包括用于治疗先前已使用镇痛剂治疗的患者的中度至重度膝和/或髋疼痛的方法，例如，先前已使用镇痛剂治疗≥1个月，并且未表现出一个或多个疼痛相关参数的变化(例如减少)。尽管与本文描述的那些方法或材料相似或等同的任何方法和材料都可以用于本发明的实践中，但是现在描述了优选的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用并入本文，以完整描述。与使用抗ngf抗体相关的降低关节病发生风险的方法在某些方面，本公开的方法和组合物用于在接受较高剂量的抗ngf抗体或其片段以治疗髋和/或膝疼痛的患者亚组中避免关节病的发生。从本申请实施例部分中提供的数据可以明显看出，约7％接受6mg或9mg剂量的抗ngf抗体的患者发生关节病。因此，在某些方面，用于治疗髋和/或膝疼痛的方法和组合物可以包括以小于9mg的剂量或小于6mg的剂量使用抗ngf抗体。在某些方面，用于治疗髋和/或膝疼痛的方法和组合物可以包括以小于5mg的剂量，例如1mg-4mg,例如,1mg或3mg，使用抗ngf抗体。在某些方面，通过所公开的组合物和治疗方法避免的关节病是确定的关节病。在某些方面，关节病包括快速进行性oa。oa可以是1型，其中发生超过预定阈值的关节间隙变窄。在某些方面，oa可以是2型，其中在平片上可观察到骨结构的变化。平片是指x射线照片，不需要计算机断层扫描(ct)、超声成像或磁共振成像(mri)。在某些方面，所公开的组合物和治疗方法避免的关节病是超过预定阈值的关节间隙变窄，平片上的骨结构变化，或两者。适用于避免关节病的抗ngf抗体的剂量可以每4周一次的频率静脉内或皮下施用，持续长达16周的期间。在某些方面，与接受较高剂量抗ngf抗体的受试者(例如接受至少6mg或至少9mg抗ngf抗体剂量的受试者)中关节病的发病率相比，本文公开的方法和组合物可以将接受治疗的受试者中关节病的发病率降低至少50％(例如，至少55％、至少60％、至少70％)。在某些方面，与接受较高剂量抗ngf抗体的受试者(例如接受至少6mg或至少9mg抗ngf抗体剂量的受试者)相比，本文公开的方法和组合物可以将接受治疗的受试者中快速进行性骨关节炎的发生率降低至少50％(例如，至少55％、至少60％、至少70％)。可以从所公开的用于降低发生关节病风险的方法和组合物中受益的受试者可以与之前部分中所公开的受试者相同。例如，受试者对镇痛治疗无反应或遭受镇痛治疗的副作用，受试者被诊断为膝和/或髋的oa，受试者被诊断为在膝和/或髋的指数关节具有中度至重度疼痛，定义为westernontario和mcmasteruniversities骨关节炎指数(womac)疼痛分量表评分≥4，在开始治疗之前在0–4量表中受试者的kellgren-lawrence[k-l]分级为≥2，在0–4量表中受试者的kellgren-lawrence[k-l]分级为3或4，和/或在开始使用抗ngf抗体治疗之前，受试者在4周期间内平均每周4天接受镇痛疗法。监测使用ngf拮抗剂治疗安全性的方法如本申请的实施例部分所示，与3mg和1mg抗ngf抗体剂量相比，约9mg和约6mg的剂量在治疗髋和/或膝疼痛中可能具有某些益处。例如，与较低剂量相比，较高剂量可以较高的速率导致膝或髋的疼痛减轻和/或功能增强。然而，在接受较高剂量的一小亚组的患者中(例如，约9mg、约6mg的fasinumab)，可能出现治疗诱发的不良事件(teae)，例如关节病。本文公开的用于治疗髋和/或膝疼痛的方法组合了与较高剂量抗ngf抗体相关的优异结果与较低剂量(例如少于6mg的抗ngf抗体)中观察到的降低的治疗诱发的不良事件(teae)风险，所述不良事件例如是关节病。在某些方面，该方法可以包括施用较高剂量的抗ngf抗体；监测受试者的关节(例如，膝关节或髋关节)以确定受试者是否已发生关节病；其中如果受试者已发生关节病，则向所述受试者施用包含小于约9mg剂量的抗体或其抗原结合片段的药物组合物；或者如果受试者没有发生关节病，则向所述受试者施用包含约9mg剂量的抗体或其抗原结合片段的药物组合物。如果受试者已发生关节病，则随后的治疗包括施用包含约1.0mg至约小于6mg的抗ngf抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其中治疗减少膝关节或髋关节的疼痛并减少关节病。可以从所公开的监测抗ngf抗体治疗安全性的方法中受益的受试者可以与之前部分中所公开的受试者相同。例如，受试者对镇痛治疗无反应或遭受镇痛治疗的副作用，受试者被诊断为膝和/或髋的oa，受试者被诊断为在膝和/或髋的指数关节具有中度至重度疼痛，定义为westernontario和mcmasteruniversities骨关节炎指数(womac)疼痛分量表评分≥4，在开始治疗之前在0–4量表中受试者的kellgren-lawrence[k-l]分级为≥2，在0–4量表中受试者的kellgren-lawrence[k-l]分级为3或4，和/或在开始使用抗ngf抗体治疗之前，受试者在4周期间内平均每周4天接受镇痛疗法。关节病可能与之前部分中公开的相同。监测关节病的存在可以包括对髋和/或膝关节进行放射学检查。在某些方面，可以评估在其他部位(例如肩、手指、脚趾)发生的关节病。关节病的评估还可以包括进行ct扫描、mri或关节(例如髋、膝、肩、手指和/或脚趾关节)超声检查。在某些方面，可以在施用一个剂量的抗ngf之后但在施用次级剂量之前监测关节病。例如，可以在施用抗ngf后2周、3周或4周监测关节病的存在。如果检测到关节病，则可相对于之前的剂量降低次级剂量。在某些方面，在施用了较低的剂量后，可以再次监测受试者关节病的解决。如果在施用较低剂量后约4周关节病减轻，则可以增加下一个剂量，依此类推。在某些方面，该方法可以包括施用9mg剂量的抗ngf抗体；监测受试者的关节(例如，膝关节或髋关节)以确定受试者是否已发生关节病；其中如果受试者已发生关节病，则向所述受试者施用包含小于约9mg剂量的抗体或其抗原结合片段的药物组合物；或者如果受试者没有发生关节病，则向所述受试者施用包含约9mg剂量的抗体或其抗原结合片段的药物组合物。在某些方面，该方法可以包括施用6mg剂量的抗ngf抗体；监测受试者的关节(例如，膝关节或髋关节)以确定受试者是否已发生关节病；其中如果受试者已发生关节病，则向所述受试者施用包含小于约6mg剂量的抗体或其抗原结合片段的药物组合物；或者如果受试者没有发生关节病，则向所述受试者施用包含约6mg剂量的抗体或其抗原结合片段的药物组合物。在某些方面，如果受试者已经发生关节病，则一个或多个次级剂量可以为1mg，直到关节病减轻或检测不到。检测不到关节病后，后续剂量可以与初始剂量相同。如果关节病减轻，则后续剂量可以为3mg，直到检测不到关节病。检测不到关节病后，后续剂量可以与初始剂量相同。用于改善疼痛相关参数的方法：治疗疗效测量本发明包括用于在有此需要的受试者中改善一种或多种疼痛相关参数的方法，其中所述方法包括向受试者施用包含ngf拮抗剂(例如本发明的抗ngf抗体或其抗原结合片段)的药物组合物。“疼痛相关参数”的示例包括：(a)westernontario和mcmasteruniversities骨关节炎指数(womac)疼痛评分；(b)身体功能分量表评分；和(c)患者总体评估(pga)评分膝和/或髋疼痛数字评分量表(nrs)评分；(d)rolandmorris致残问卷(rmdq)总评分；(e)医学结果研究(mop)睡眠分量表评分；(f)短式健康调查(sf-36)分量表评分；(g)eq-5d-5l；和(h)使用用于膝和/或髋疼痛的救援药物的患者百分比。“疼痛相关参数的改善”是指以下一项或多项相对于基线的显著变化：(a)在第16周与基线相比平均每日膝和/或髋疼痛强度数字评分量表(nrs)评分的变化；(b)在第16周与基线相比rolandmorris致残问卷(rmdq)总评分的变化；(c)在第16周与基线相比膝和/或髋疼痛评分的患者总体评估(pga)的变化；或(d)在第2、4、8和12周与基线相比平均每日膝和/或髋疼痛nrs评分的变化。此外，“疼痛相关参数的改善”是指以下一项或多项相对于基线的显著变化：(e)在第16周与基线相比作为反应者的患者百分比的变化，其由以下定义：(i)平均每日膝和/或髋疼痛nrs评分；(ii)rmdq总评分；和(iii)膝和/或髋疼痛评分的pga降低30％和降低50％；(f)在第16周与基线相比医学结果研究(mop)睡眠分量表评分的变化；(g)在第16周与基线相比短式健康调查(sf-36)分量表评分的变化；或(h)在第16周与基线相比eq-5d-5l的变化；或i)在第16周与基线相比使用用于膝和/或髋疼痛的救援药物的患者百分比的变化。如本文所用，关于疼痛相关参数的术语“基线”是指在施用本发明的药物组合物之前或之时，受试者的疼痛相关参数的数值。为了确定疼痛相关参数是否已经“改善”，在基线和施用本发明的药物组合物后的一个或多个时间点对参数进行定量。例如，可以在施用fasinumab后的多个时间点测量与疼痛相关的参数，例如在使用本发明的药物组合物进行初始治疗后的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第12天、第18天、第22天、第36天、第50天、第57天、第64天、第78天、第85天、第92天、第106天、第113天、第120天；或在第1周、第2周、第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第11周、第12周、第13周、第14周、第15周、第16周或更长时间结束时。在开始治疗后的具体时间点的参数值与在基线的参数值之间的差用于确定与疼痛相关的参数是否存在“改善”(例如，减少)。westernontario和mcmasteruniversities骨关节炎指数(womac)疼痛分量表评分：womac疼痛分量表评分是5个在步行、使用楼梯、在床上休息、坐着或躺着和站立时与关节疼痛相关的问题的综合指数，其描述于bellamyn.womacosteoarthritisindex:auser’sguide.london,ontario,canada:victoriahospital；1995中。单个womac问题在0-10的量表上评分。对5个问题中每个问题的评分取平均。womac身体功能量表评分：womac身体功能分量表评分测量了17项功能限制(量表，0-68；以算术方式转换为0-10量表)。身体功能性问题涵盖了日常活动，例如楼梯使用、从坐姿或躺姿站起来、站立、弯腰、步行、进出汽车、购物、穿或脱袜子、躺在床上、进出浴室、坐、和重和轻的家务劳动。膝和/或髋疼痛强度数值评分量表：膝和/或髋疼痛强度数字评分量表(nrs)包括要求患者通过填写问卷或口头陈述一个数字水平，从0-10(11分量表)、0-20(21分量表)、或0-100(101分量表)的量表中选择一个数字来评分其疼痛强度。例如：“请在下面的线上指出最能描述您的疼痛的0到100之间的数字。零(0)表示“无疼痛”，一百(100)则表示“可能是最糟糕的疼痛”。请只写一个数字。”提供了一个空框或线用于输入相应的数字。nrs的细微变化是框量表，其中每个数字(例如0-10)都写在一个框中，并询问患者：“在该0-10量表上，如果零(0)表示“无疼痛”，十(10)表示“是最糟糕的疼痛”，那么您的疼痛水平是多少？在该数字输入“x”。根据本发明的某些实施方案，向患者施用ngf拮抗剂导致nrs评分的降低。例如，本发明包括治疗方法，其导致在施用ngf拮抗剂后(例如，在施用约1mg、约2mg、约6mg或9mg抗ngf抗体或其抗原结合片段后)第2、4、8、12和16周、或更长时间之后，nrs评分从基线降低至少约10％、20％、30％、40％、50％或更多。rolandmorris致残问卷：rmdq是一个广泛使用的自我管理的健康状态测量，用于膝和/或髋疼痛(rolandmo,morrisrw,spine1983；8:141-144)。其使用描述可能由膝和/或髋疼痛引起的日常生活限制的24个项目，测量疼痛和功能。rmdq评分是检查项目的总数–即，从最小0到最大24。从疾病影响概况(sip)中选择陈述来构建roland-morris致残问卷，该sip是一个136个项目的健康状况测量，涵盖了日常生活中有关身心功能的各个方面。量表由具体涉及身体功能的24个是/否项目组成，以具体评估膝和/或髋疼痛引起的残疾。所考虑的身体功能包括步行、弯腰、坐、躺、穿衣、睡觉、自我照顾和日常活动。询问患者的陈述是否适用于当天(即最近24小时)。在量表中，每个项目给一分。可以通过将检查项目的数相加得出rdq评分。最终评分范围从0(无致残)到24(严重致残)。根据本发明的某些实施方案，向患者施用ngf拮抗剂导致rmdq评分的降低。例如，本发明包括治疗方法，其导致在施用ngf拮抗剂后(例如，在施用约6mg或9mg抗ngf抗体或其抗原结合片段后)第2、4、8、12和16周、或更长时间之后，rmdq评分从基线降低至少约2至5分(中度改善)，大于5分(被认为是大的实质性改善)。膝和/或髋疼痛的患者总体评估：膝和/或髋疼痛的pga是在5分likert量表上对患者当前疾病状态进行的患者评分评估(1＝很好；2＝好；3＝还好；4＝不好；5＝非常不好)。根据本发明的某些实施方案，向患者施用ngf拮抗剂导致膝和/或髋疼痛评分的pga降低。例如，本发明包括治疗方法，其导致在施用ngf拮抗剂后(例如，在施用约6mg或9mg抗ngf抗体或其抗原结合片段后)第2、4、8、12和16周、或更长时间之后，膝和/或髋疼痛评分的pga从基线降低至少约1分、或2分、或3分或更多。短式(36)健康调查：sf-36是一项自我管理的总体健康调查。它测量8个健康领域：身体功能、由于身体健康造成的作用限制、身体疼痛、一般健康认知、活力、社会功能、由于情绪问题造成的作用限制和心理健康。它针对这8个健康领域中的每一个得出量表评分，并且得出2个身心健康的总结测量：身体部分总结和心里部分总结。假设每个问题的权重相等，将每个量表直接转换为0-100的量表。评分越低，致残越严重。评分越高，致残越轻，即零评分等于最大致残，而100评分则等于无致残。根据本发明的某些实施方案，向患者施用ngf拮抗剂导致sf-36评分的增加。例如，本发明包括治疗方法，其导致在施用ngf拮抗剂后(例如，在施用约6mg或9mg抗ngf抗体或其抗原结合片段后)第2、4、8、12和16周、或更长时间之后，sf-36评分从基线增加至少约10％、20％、30％、40％、50％或更多。医学结果研究睡眠调查：mos睡眠调查是一项自我管理的12项睡眠习惯调查(haysrd，stewartal(1992)。sleepmeasures.ina.l.stewart&j.e.ware(编著),measuringfunctioningandwell-being:themedicaloutcomesstudyapproach(pp235-259),durham,nc:dukeuniversitypress)。根据本发明的某些实施方案，向患者施用ngf拮抗剂导致mos睡眠调查从基线改善。例如，本发明包括治疗方法，其导致在施用ngf拮抗剂后(例如，在施用约6mg或9mg抗ngf抗体或其抗原结合片段后)第2、4、8、12和16周、或更长时间之后，mos睡眠调查相对于基线变化。eq-5d-5l:eq-5d-5l是由euroqol集团开发的健康状况的标准测量，为临床和经济评估提供简单、通用的健康测量。作为健康相关的生活质量的测量，eq-5d-5l在以下五个维度对健康进行了定义：活动性、自我照顾、日常活动、疼痛/不适、焦虑/抑郁。每个维度都有3个顺序的严重水平：“没有问题”(1)，“一些问题”(2)，“严重问题”(3)。总体健康状况定义为5位数字。可以将由5维度分类定义的健康状况转换为相应的指数评分，其定量健康状态，其中-0.594代表“严重问题”，1代表“没有问题”。根据本发明的某些实施方案，向患者施用ngf拮抗剂导致eq-5d-5l从基线改善。例如，本发明包括治疗方法，其导致在施用ngf拮抗剂后(例如，在施用约6mg或9mg抗ngf抗体或其抗原结合片段后)第2、4、8、12和16周、或更长时间之后，eq-5d-5l相对于基线变化。在us20180147280中公开了用于评估疼痛、对镇痛剂无反应或不耐受的各种方法的其他细节，其通过引用整体并入本文。ngf拮抗剂如以上细节中所公开的，本发明包括方法，其包括向有此需要的受试者施用包含ngf拮抗剂的治疗组合物。如本文所用，“ngf拮抗剂”是任何试剂，当ngf在体外或体内的细胞上表达时，其与ngf结合或相互作用并且抑制ngf的正常生物学功能。ngf拮抗剂类别的非限制性示例包括小分子ngf拮抗剂、抗ngf适体、基于肽的ngf拮抗剂(例如，“肽体”分子)、以及特异性结合人ngf的抗体或抗体的抗原结合片段。本文使用的术语“ngf”、“hngf”等是指神经生长因子，尤其是人神经生长因子，其氨基酸序列如seqidno：18所示，并且由seqidno：17所示的核酸序列编码。除非具体指定来自非人物种，否则本文所用的术语“ngf”应理解为是指人ngf。如本文所用，术语“抗体”旨在指免疫球蛋白分子，其包含四条多肽链，所述多肽链通过二硫键相互连接两条重(h)链和两条轻(l)链；以及其多聚体(例如，igm)。每条重链包含重链可变区(本文缩写为hcvr或vh)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域，ch1、ch2和ch3。每条轻链包含轻链可变区(本文缩写为lcvr或vl)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(cl1)。vh和vl区可以进一步细分为高变区，称为互补决定区(cdr)，其间散布着更为保守的区，称为框架区(fr)。每个vh和vl由三个cdr和四个fr组成，从氨基末端到羧基末端按以下顺序排列：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3、fr4。在本发明不同的实施方案中，抗ngf抗体(或其抗原结合部分)的fr可以与人种系序列相同，或者可以是天然或人工修饰的。可以基于两个或更多个cdr的并排分析来限定氨基酸共有序列。如本文所用，术语“抗体”还包括完整抗体分子的抗原结合片段。如本文所用，术语抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”等包括与抗原特异性结合的任何天然存在的，可酶促获得的、合成的或基因工程化的多肽或糖蛋白，以形成复合物。使用任何合适的标准技术，抗体的抗原结合片段可以衍生自例如完整抗体分子，所述标准技术例如蛋白水解消化或重组基因工程技术，包括编码抗体可变和任选地恒定结构域的dna的操作和表达。这样的dna是已知的和/或可容易地从例如商业来源、dna文库(包括例如噬菌体-抗体文库)获得，或者可以被合成。可以通过化学方法或通过使用分子生物学技术对dna进行测序和操作，例如，将一个或多个可变和/或恒定结构域排列成合适的构型、或引入密码子、产生半胱氨酸残基、修饰、添加或删除氨基酸等。抗原结合片段的非限制性示例包括：(i)fab片段；(ii)f(ab')2片段；(iii)fd片段；(iv)fv片段；(v)单链fv(scfv)分子；(vi)dab片段；和(vii)最小识别单元，其由模拟抗体的高变区的氨基酸残基(例如，分离的互补决定区(cdr)，如cdr3肽)或受约束的fr3-cdr3-fr4肽组成。其他工程化的分子，例如结构域特异性抗体、单结构域抗体、结构域缺失的抗体、嵌合抗体、cdr接枝抗体、双抗体、三抗体、四抗体、迷你抗体、纳米抗体(例如单价纳米抗体、二价纳米抗体等)、小模块免疫药物(smip)和鲨鱼可变ignar结构域，也涵盖在本文所用的表述“抗原结合片段”中。抗体的抗原结合片段通常包含至少一个可变结构域。可变结构域可以具有任何大小或氨基酸组成，并且通常包含至少一个cdr，其与一个或多个框架序列相邻或在阅读框内。在具有与vl结构域结合的vh结构域的抗原结合片段中，vh和vl结构域可以以任何合适的排列相对于彼此定位。例如，可变区可以是二聚化的并且包含vh-vh、vh-vl或vl-vl二聚体。或者，抗体的抗原结合片段可以包含单体的vh或vl结构域。在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可包含共价连接到至少一个恒定结构域的至少一个可变结构域。可以在本发明的抗体的抗原结合片段内存在的可变和恒定结构域的非限制性示例性构型包括：(i)vh-ch1；(ii)vh-ch2；(iii)vh-ch3；(iv)vh-ch1-ch2；(v)vh-ch1-ch2-ch3；(vi)vh-ch2-ch3；(vii)vh-cl；(viii)vl-ch1；(ix)vl-ch2；(x)vl-ch3；(xi)vl-ch1-ch2；(xii)vl-ch1-ch2-ch3；(xiii)vl-ch2-ch3；和(xiv)vl-cl。在可变结构域和恒定结构域的任何构型中，包括在上面列出的任何示例性构型中，可变结构域和恒定结构域可以彼此直接连接，或者可以通过全部或部分铰链或接头区连接。铰链区可以由至少2个(例如5、10、15、20、40、60或更多个)氨基酸组成，其导致在单个多肽分子的相邻可变结构域和/或恒定结构域之间的柔性或半柔性连接。此外，本发明抗体的抗原结合片段可以包含以上列出的任何可变和恒定结构域构型的同二聚体或异二聚体(或其他多聚体)，所述可变和恒定结构域彼此非共价结合和/或与一个或多个单体vh或vl结构域结合(例如，通过一个或多个二硫键)。与完整抗体分子一样，抗原结合片段可以是单特异性或多特异性的(例如，双特异性的)。抗体的多特异性抗原结合片段通常包含至少两个不同的可变结构域，其中每个可变结构域都能够特异性结合单独的抗原或相同抗原上的不同表位。使用本领域可用的常规技术，任何多特异性抗体形式均可适用于本发明抗体的抗原结合片段的上下文中。抗体的恒定区对于抗体固定补体和介导细胞依赖性细胞毒性的能力很重要。因此，可以根据是否期望抗体介导细胞毒性来选择抗体的同种型。如本文所用，术语“人抗体”旨在包括具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。但是，本发明的人抗体可以，例如在cdr中，特别是在cdr3中包括不是由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外的随机或位点特异性诱变或通过体内的体细胞突变引入的突变)。但是，如本文所用的术语“人抗体”不旨在包括此类抗体，其中，衍生自另一哺乳动物物种(例如小鼠)的种系的cdr序列已接枝到人框架序列上。如本文所用，术语“人抗体”旨在包括非天然存在的人抗体。该术语包括在非人哺乳动物或非人哺乳动物的细胞中重组产生的抗体。该术语不旨在包括从人受试者中分离或产生的抗体。如本文所用，术语“重组人抗体”旨在包括通过重组方式制备、表达、产生或分离的所有人抗体，例如使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体(下文进一步描述)、从重组的组合人抗体文库中分离的抗体(下文进一步描述)、从人免疫球蛋白基因的转基因动物(例如小鼠)中分离的抗体(参见，例如taylor等人(1992)nucl.acidsres.20:6287-6295)或通过任何其他方法(包括将人免疫球蛋白基因序列剪接至其他dna序列)制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在某些实施方案中，将此类重组人抗体进行体外诱变(或，当使用人ig序列的转基因动物时，进行体内体细胞诱变)，因此重组抗体的vh和vl区的氨基酸序列是源自人种系vh和vl序列并与之相关的序列，但可能不是在体内人抗体种系库中天然存在的。人抗体可以两种形式存在，它们与铰链异质性相关。在一种形式中，免疫球蛋白分子包含约150-160kda的稳定的四链构建体，其中二聚体通过链间重链二硫键结合在一起。在第二种形式中，二聚体不通过链间二硫键连接，而是形成一个约75-80kda的分子，其由共价偶联的轻链和重链组成(半抗体)。即使亲和纯化后，也很难分离这些形式。多种完整的igg同种型中第二种形式出现的频率是由于，但不限于与抗体铰链区同种型相关的结构差异。人igg4铰链的铰链区中单个氨基酸取代可使第二种形式的出现(angal等人(1993)molecularimmunology30:105)显著减少至通常使用人igg1铰链观察到的水平。本发明包括在铰链、ch2或ch3区中具有一个或多个突变的抗体，例如，在生产中，这对于改善所需抗体形式的产量可能是理想的。如本文所用，“分离的抗体”是指已经从其天然环境的至少一种组分中鉴定、分离和/或回收的抗体。例如，对于本发明的目的而言，已经从生物体的至少一种组分、或从天然存在或天然产生抗体的组织或细胞中分离或移除的抗体是“分离的抗体”。分离的抗体还包括重组细胞内的原位抗体。分离的抗体是已经经历了至少一个纯化或分离步骤的抗体。根据某些实施方案，分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学物质。术语“特异性结合”等是指抗体或其抗原结合片段在生理条件下与抗原形成相对稳定的复合物。确定抗体是否特异性结合抗原的方法是本领域众所周知的，并且包括例如平衡透析、表面等离子体共振等。例如，如在本发明的上下文中使用的，“特异性结合”ngf的抗体包括结合ngf或其部分的抗体，如在表面等离子体共振测定法中所测量的，其kd小于约1000nm，小于约500nm，小于约300nm，小于约200nm，小于约100nm，小于约90nm，小于约80nm，小于约70nm，小于约60nm，小于约50nm，小于约40nm，小于约30nm，小于约20nm，小于约10nm，小于约5nm，小于约4nm，小于约3nm，小于约2nm，小于约1nm，小于约0.5nm，小于0.1nm，小于1.0pm或小于0.5pm。但是，特异性结合人ngf的分离抗体可能与其他抗原(例如来自其他(非人)物种的ngf分子)具有交叉反应性。与抗体所来源的相应种系序列相比，可用于本发明方法的抗ngf抗体可在重链和轻链可变结构域的框架和/或cdr区中包含一个或多个氨基酸取代、插入和/或缺失。通过将本文公开的氨基酸序列与可从例如公共抗体序列数据库获得的种系序列进行比较，可以容易地确定此类突变。本发明包括方法，所述方法涉及使用源自本文公开的任何氨基酸序列的抗体及其抗原结合片段，其中一个或多个框架和/或cdr区内的一个或多个氨基酸被突变为该抗体所来源的种系序列的相应残基，或突变为另一人种系序列的相应残基，或突变为相应种系残基的保守氨基酸取代(此类序列变化在本文中统称为“种系突变”)。从本文公开的重链和轻链可变区序列开始，本领域普通技术人员可以容易地产生包含一种或多种个体种系突变或其组合的多种抗体和抗原结合片段。在某些实施方案中，将vh和/或vl结构域内的所有框架和/或cdr残基突变回抗体所来源的原始种系序列中存在的残基。在其他实施方案中，仅某些残基被突变回到原始种系序列，例如，仅在fr1的前8个氨基酸内或在fr4的后8个氨基酸内存在突变残基，或仅在cdr1、cdr2或cdr3内存在突变残基。在其他实施方案中，一个或多个框架和/或cdr残基被突变为不同种系序列的相应残基(即，不同于抗体初始来源的种系序列的种系序列)。此外，本发明的抗体可以在框架和/或cdr区内包含两个或更多个种系突变的任何组合，例如，其中某些个体残基突变为特定种系序列的相应残基，而某些不同于初始种系序列的其他残基保留或突变为不同种系序列的相应残基。一旦获得，则可容易地测试包含一个或多个种系突变的抗体和抗原结合片段的一种或多种所需特性，例如，改善的结合特异性、增加的结合亲和力、改善的或增强的拮抗或激动性生物学特性(视情况而定)、降低的免疫原性等。以此通用方式获得的抗体和抗原结合片段的使用包括在本发明内。本发明还包括涉及使用抗ngf抗体的方法，所述抗ngf抗体包含具有一个或多个保守取代的本文公开的hcvr、lcvr、和/或cdr氨基酸序列中的任一个的变体。例如，本发明包括抗ngf抗体的使用，所述抗ngf抗体具有hcvr、lcvr和/或cdr氨基酸序列，其相对于本文公开的任何hcvr、lcvr和/或cdr氨基酸序列，具有例如10个或更少、8个或更少、6个或更少、4个或更少，等等的保守氨基酸取代。如本文所用，术语“表面等离子体共振”是指一种光学现象，其允许通过检测生物传感器基质中的蛋白质浓度的变化来分析实时相互作用，例如使用biacoretm系统(gehealthcare的biacorelifesciences部门，piscataway,nj)。如本文所用，术语“kd”是指特定抗体-抗原相互作用的平衡解离常数。术语“表位”是指抗原决定簇，其与称为互补位的抗体分子可变区中的特定抗原结合位点相互作用。单个抗原可以具有一个以上的表位。因此，不同抗体可以结合抗原上的不同区域并且可以具有不同的生物学作用。表位可以是构象的或线性的。构象表位由线性多肽链不同片段的在空间上并列的氨基酸产生。线性表位是由多肽链中相邻氨基酸残基产生的表位。在某些情况下，表位可以包括抗原上的糖、磷酰基或磺酰基部分。人抗体的制备在转基因小鼠中产生人抗体的方法是本领域已知的。任何这样的已知方法均可用于本发明中以制备与人ngf特异性结合的人抗体。使用velocimmunetm技术(参见，例如，us6,596,541，regeneronpharmaceuticals)或任何其他已知的产生单克隆抗体的方法，首先分离出具有人可变区和小鼠恒定区的针对ngf的高亲和力嵌合抗体。技术涉及产生具有基因组的转基因小鼠的，该基因组包含可操作地连接至内源小鼠恒定区基因座的人重链和轻链可变区，以使小鼠响应于抗原刺激产生包含人可变区和小鼠恒定区的抗体。分离编码抗体重链和轻链可变区的dna，并与编码人重链和轻链恒定区的dna可操作地连接。然后在能够表达完全人抗体的细胞中表达dna。通常，用目标抗原攻击小鼠，并且从表达抗体的小鼠中回收淋巴细胞(例如b细胞)。可将淋巴细胞与骨髓瘤细胞系融合，以制备永生的杂交瘤细胞系，筛选并选择此类杂交瘤细胞系以鉴定产生对目标抗原具有特异性的抗体的杂交瘤细胞系。可以分离编码重链和轻链可变区的dna，并将其连接至所需同种型的重链和轻链的恒定区。可以在例如cho细胞的细胞中产生这样的抗体蛋白。或者，可以直接从抗原特异性淋巴细胞中分离编码抗原特异性嵌合抗体或轻链和重链可变结构域的dna。首先，分离具有人可变区和小鼠恒定区的高亲和力的嵌合抗体。使用本领域技术人员已知的标准步骤对抗体进行表征并选择所需的特征，包括亲和力、选择性、表位等。用所需的人恒定区取代小鼠恒定区，以产生本发明的完全人抗体，例如野生型或修饰的igg1或igg4。虽然选择的恒定区可以根据特定用途而变化，但是高亲和力抗原结合和靶标特异性的特征存在于可变区中。通常，如上所述，当通过与固定在固相或溶液相上的抗原结合进行测量时，可用于本发明方法的抗体具有高亲和力。用所需的人恒定区取代小鼠恒定区，以产生本发明的完全人抗体。虽然选择的恒定区可以根据特定用途而变化，但是高亲和力抗原结合和靶标特异性的特征存在于可变区中。可以在本发明方法的上下文中使用的特异性结合ngf的人抗体或抗体的抗原结合片段的具体示例包括任何抗体或抗原结合片段，其包含三个重链cdr(hcdr1、hcdr2和hcdr3)，所述三个重链cdr包含在具有seqidno：2组成的氨基酸序列的重链可变区(hcvr)中。抗体或抗原结合片段可包含三个轻链cdr(lcvr1、lcvr2、lcvr3)，所述三个轻链cdr包含在具有由seqidno：10组成的氨基酸序列的轻链可变区(lhcvr)中。鉴定hcvr和lcvr氨基酸序列内的cdr的方法和技术是本领域众所周知的，并且可用于鉴定本文公开的具体的hcvr和/或lcvr氨基酸序列内的cdr。可用于鉴定cdr边界的示例性常规方法包括，例如kabat定义、chothia定义和abm定义。一般而言，kabat定义基于序列变异性，chothia定义基于结构性环区域的位置，而abm定义是kabat和chothia方法之间的折衷方案。参见，例如，kabat,"sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,"nationalinstitutesofhealth,bethesda,md.(1991)；al-lazikanietal.,j.mol.biol.273:927-948(1997)；和martin等人,proc.natl.acad.sci.usa86:9268-9272(1989)。公共数据库也可用于鉴定抗体内的cdr序列。在本发明的某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含来自seqidno：2/10的重链和轻链可变区氨基酸序列对(hcvr/lcvr)的六个cdr(hcdr1、hcdr2、hcdr3、lcdr1、lcdr2和lcdr3)。在本发明的某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含六个cdr(hcdr1/hcdr2/hcdr3/lcdr1/lcdr2/lcdr3)，其具有由seqidnos:4/6/8/12/14/16组成的氨基酸序列。在本发明的某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含由seqidno:2/10组成的hcvr/lcvr氨基酸序列对。如本文所用，术语“fasinumab”可互换使用以指抗ngf抗体。表1a和1b分别描述了fasinumab的重链和轻链可变区和cdr部分的氨基酸序列以及核苷酸序列。fasinumab的表征描述于pct公开号wo2009/023540和whodruginformation，第26卷，第2号,(2012)中，将其全部内容通过引用并入本文。表1a和1b列出了本文公开的抗ngf抗体的氨基酸seqidno和核酸seqidno：表1a：表1b：药物组合物本发明包括方法，其包括向患者施用ngf拮抗剂，其中ngf拮抗剂包含在药物组合物中。本发明的药物组合物与合适的载体、赋形剂和提供合适的转移、递送、耐受性等的其他试剂一起配制。可以在所有药物化学家已知的公式集中找到许多合适的制剂：remington'spharmaceuticalsciences,mackpublishingcompany,easton,pa。这些制剂包括例如粉剂、糊剂、软膏剂、胶冻剂、蜡、油、脂质、含脂质(阳离子或阴离子)的囊泡(例如lipofectintm)、dna缀合物、无水吸附性糊剂、水包油和油包水乳剂、carbowax(各种分子量的聚乙二醇)乳剂、半固体凝胶和含carbowax的半固体混合物。另参见powell等人"compendiumofexcipientsforparenteralformulations"pda(1998)jpharmscitechnol52:238-311。根据本发明的方法，向患者施用的抗体的剂量可以根据患者的年龄和尺寸、症状、病症、施用途径等而变化。通常根据体重或体表面积来计算剂量。根据病症的严重程度，可以调整治疗的频率和持续时间。可以凭经验确定用于施用包含抗ngf抗体的药物组合物的有效剂量和时间表；例如，可以通过定期评估来监测患者的进展，并相应地调整剂量。此外，可以使用本领域公知的方法(例如，mordenti等人,1991,pharmaceut.res.8:1351)进行种间剂量的缩放。可在本发明的上下文中使用的抗il4r抗体的具体示例性剂量及其涉及的施用方案在本文其他地方公开。各种递送系统是已知的并且可以用于施用本发明的药物组合物，例如包封在脂质体、微颗粒、微胶囊、能够表达突变病毒的重组细胞、受体介导的内吞作用(参见，例如，wu等人,1987,j.biol.chem.262:4429-4432)。施用方法包括但不限于皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。组合物可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或弹丸式注射、通过上皮或粘膜表面(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收，并且可以与其他生物活性剂一起施用。本发明的药物组合物可以用标准针头和注射器皮下或静脉内递送。另外，关于皮下递送，笔式递送装置容易在递送本发明的药物组合物中应用。这种笔式递送装置可以重复使用或是一次性的。可重复使用的笔式递送装置通常利用包含药物组合物的可替换药筒。一旦已经施用了药筒内的所有药物组合物并且药筒空了，就可以容易地丢弃空的药筒并用包含药物组合物的新药筒替换。然后可以重新使用笔式递送装置。在一次性笔式递送装置中，没有可更换的药筒。而是，一次性笔式递送装置预先填充有保持在装置内储存器中的药物组合物。一旦储存器中的药物组合物清空，则丢弃整个装置。许多可重复使用的笔和自动注射器递送装置在皮下递送本发明的药物组合物中应用。示例包括但不限于autopentm(owenmumford,inc.,woodstock,uk)、disetronictm笔(disetronicmedicalsystems,bergdorf,switzerland)、humalogmix75/25tm笔、humalogtm笔、humalin70/30tm笔(elilillyandco.,indianapolis,in)、novopentmi、ii和iii(novonordisk,copenhagen,denmark)、novopenjuniortm(novonordisk,copenhagen,denmark)、bdtm笔(bectondickinson,franklinlakes,nj)、optipentm、optipenprotm、optipenstarlettm和opticliktm(sanofi-aventis,frankfurt,germany)，仅举几例。可用于皮下递送本发明药物组合物的一次性笔式递送装置的示例包括但不限于：solostartm笔(sanofi-aventis)、flexpentm(novonordisk)和kwikpentm(elililly)、sureclicktm自动注射器(amgen,thousandoaks,ca)、penlettm(haselmeier,stuttgart,germany)、epipen(dey,l.p.)、和humiratm笔(abbottlabs,abbottparkil),仅举几例。在某些情况下，药物组合物可以在控释系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵(参见上文的langer；sefton,1987,crccrit.ref.biomed.eng.14:201)。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料；参见，medicalapplicationsofcontrolledrelease,langerandwise(eds.),1974,crcpres.,bocaraton,florida。在又一个实施方案中，可将控释系统置于组合物靶标附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见，例如goodson,1984,inmedicalapplicationsofcontrolledrelease,同上,第2卷,第115-138页)。langer,1990,science249:1527-1533的综述中讨论了其他控释系统。可注射制剂可包括用于静脉内、皮下、皮内和肌肉内注射、滴注等的剂型。这些可注射制剂可通过已知的方法制备。例如，可通过例如将上述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化在常规用于注射的无菌水性介质或油性介质中来制备可注射制剂。作为用于注射的水性介质，例如可以使用生理盐水、包含葡萄糖和其他辅助剂的等渗溶液等，其可以与适当的增溶剂组合使用，所述增溶剂例如醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非离子表面活性剂[例如聚山梨酯80、hco-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物))等。作为油性介质，例如使用芝麻油、大豆油等，其可以与增溶剂组合使用，所述增溶剂例如苯甲酸苄酯、苯甲醇等。可以将如此制备的注射剂填充到适当的安瓿瓶中。有利地，将上述用于口服或肠胃外用途的药物组合物制成单位剂量的剂型，以拟合一定剂量的活性成分。这种单位剂量的剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂(安瓿)、栓剂等。公开了可以在本发明的上下文中使用的包含抗ngf抗体的示例性药物组合物。有用的抗体的示例在国际公开号wo2018/102294、美国专利号7,988,967和美国专利申请公开号2012/0097565中公开。此外，在美国专利申请公开号us2012/0014968中公开了包含抗体的有用制剂。所有这些通过引用并入本文。剂量根据本发明的方法施用于受试者的ngf拮抗剂(例如抗ngf抗体)的量通常是治疗有效量。如本文所用，短语“治疗有效量”是指导致以下一种或多种的ngf拮抗剂的量：(a)改善一个或多个疼痛相关参数(如本文其他地方所定义)；和/或(b)可检测到地改善一种或多种疼痛症状或标记。“治疗有效量”还包括抑制、预防、减轻或延迟受试者中疼痛进展的ngf拮抗剂的量。在抗ngf抗体的情况下，治疗有效量可以为约0.05mg至约600mg，例如约0.05mg、约0.1mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约3.0mg、约6.0mg、约9.0mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg或约600mg抗ngf抗体。在某些实施方案中，向受试者施用约1mg-10mg的抗ngf抗体。在某些实施方案中，向受试者施用约1mg、3mg、6mg或9mg的抗ngf抗体。在某些情况下，抗ngf抗体包括本文公开的cdr。在某些方面，抗ngf抗体是fasinumab。各个剂量中所包含的ngf拮抗剂的量可以以每千克患者体重中抗体的毫克数(即，mg/kg)表示。例如，ngf拮抗剂可以约0.0001至约10mg/kg患者体重的剂量施用于患者。例如，ngf拮抗剂可以约0.03至约3mg/kg患者体重的剂量施用于患者。例如，ngf拮抗剂可以约0.03至约3mg/kg患者体重的剂量施用于患者。组合疗法根据某些实施方案，本发明的方法包括将一种或多种另外的治疗剂与ngf拮抗剂组合施用于受试者。如本文所用，表述“与...组合”是指在包含ngf拮抗剂的药物组合物之前、之后或同时施用另外的治疗剂。术语“与...组合”还包括相继或同时施用ngf拮抗剂和第二治疗剂。例如，当在包含ngf拮抗剂的药物组合物“之前”施用时，可以在施用包含ngf拮抗剂的药物组合物之前约72小时、约60小时、约48小时、约36小时、约24小时、约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟或约10分钟施用另外的治疗剂。当在包含ngf拮抗剂的药物组合物“之后”施用时，可以在施用包含ngf拮抗剂的药物组合物之后约10分钟、约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约60小时或约72小时施用另外的治疗剂。“同时”施用或与包含ngf拮抗剂的药物组合物一起施用是指在施用包含ngf拮抗剂的药物组合物少于5分钟以内(之前、之后或同时)向受试者施用单独剂型的另外的治疗剂，或向受试者施用包含另外的治疗剂和ngf拮抗剂的单一组合剂型。所述另外的治疗剂可以是，例如另一种ngf拮抗剂(例如，参见us7449616(tanezumab)；us7569364；us7655232；us8088384；wo2011049758(fulranumab)中所述的ngf抗体)、il-1拮抗剂(包括如us6,927,044中所述的il-1拮抗剂)、il-6拮抗剂、il-6r拮抗剂(包括如us7,582,298中所述的抗il-6r抗体)、阿片样物质、对乙酰氨基酚、局部麻醉剂、nmda调节剂、大麻素受体激动剂、p2x家族调节剂、vr1拮抗剂、p物质拮抗剂、nav1.7拮抗剂、细胞因子或细胞因子受体拮抗剂、抗癫痫药、类固醇、其他炎性抑制剂，例如caspase-1、p38、ikk1/2、ctla-4ig的抑制剂和皮质类固醇。施用方案本发明包括方法，所述方法包括以约每周四次、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每八周一次、每十二周一次、或更低的频繁向受试者施用包含ngf拮抗剂的药物组合物，只要达到治疗反应。在涉及施用包含抗ngf抗体(例如fasinumab)的药物组合物的某些实施方案中，可以每4周一次给药约1、3、6或9mg的量。在涉及施用包含抗ngf抗体(例如fasinumab)的药物组合物的某些实施方案中，可以每8周一次给药约1、3、6或9mg的量。在涉及施用包含抗ngf抗体(例如fasinumab)的药物组合物的某些实施方案中，可以每12周一次给药约1、3、6或9mg的量。根据本发明的某些实施方案，可以在限定的时间过程中向受试者施用多剂量的ngf拮抗剂。根据本发明该方面的方法包括向受试者相继施用多剂量的ngf拮抗剂。如本文所用，“相继施用”是指ngf拮抗剂的每个剂量在不同时间点施用给受试者，例如，在分割预定间隔(例如，数小时、数天、数周或数月)的不同日子施用。本发明包括方法，该方法包括相继向患者施用单个初始剂量的ngf拮抗剂，随后施用一个或多个次级剂量的ngf拮抗剂，以及任选地随后施用一个或多个三级剂量的ngf拮抗剂。术语“初始剂量”、“次级剂量”和“三级剂量”是指施用ngf拮抗剂的时间顺序。因此，“初始剂量”是在治疗方案开始时施用的剂量(也称为“基线剂量”)；“次级剂量”是在初始剂量之后施用的剂量；“三级剂量”是在次级剂量之后施用的剂量。初始剂量、次级剂量和三级剂量都可以包含相同量的ngf拮抗剂，但通常在施用频率方面可能彼此不同。然而，在某些实施方案中，在治疗过程中，初始剂量、次级剂量和/或三级剂量中所包含的ngf拮抗剂的量彼此不同(例如，适当地向上或向下调整)。在某些实施方案中，在治疗方案开始时作为“加载剂量”施用一个或多个(例如1、2、3、4或5)剂量，然后以较低频率基础施用随后的剂量(例如，“维持剂量”)。例如，可以将ngf拮抗剂以相当于维持剂量2倍的加载剂量施用于腰痛的患者。因此，如果维持剂量为3mg，则加载剂量将为6mg。如果维持剂量为6mg，则加载剂量为12mg。如果维持剂量为9mg，则加载剂量为18mg。因此，可以预见的是，约6mg、12mg或18mg的加载剂量，随后是分别约3mg、6mg或9mg的一个、两个或多个维持剂量，可能足以实现如本文所述的至少一个疼痛参数相对于基线的变化。在本发明的一个示例性实施方案中，在紧接的前一剂量后的1至16(例如1,11/2,2,21/2,3,31/2,4,41/2,5,51/2,6,61/2,7,71/2,8,81/2,9,91/2,10,101/2,11,111/2,12,121/2,13,131/2,14,141/2,15,151/2,16或更多)周施用每个次级和/或三级剂量。在本发明的一个示例性实施方案中，在紧接的前一剂量后的每4、8或12周施用每个次级和/或三级剂量。如本文所用，短语“紧接的前一剂量”是指在多次施用的顺序中，在施用该顺序中的紧接的下一剂量之前向患者施用的ngf拮抗剂的剂量，没有中间剂量。根据本发明该方面的方法可以包括向患者施用任何数量的次级和/或三级剂量的ngf拮抗剂。例如，在某些实施方案中，仅向患者施用单个次级剂量。在其他实施方案中，向患者施用两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8或更多个)次级剂量。同样地，在某些实施方案中，仅向患者施用单个三级剂量。在其他实施方案中，向患者施用两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8或更多个)三级剂量。在涉及多个次级剂量的实施方案中，可以以与其他次级剂量相同的频率施用每个次级剂量。例如，可以在紧接的前一剂量之后1至2周、或在紧接的前一剂量之后4至8周向患者施用每个次级剂量。类似地，在涉及多个三级剂量的实施方案中，可以以与其他三级剂量相同的频率施用每个三级剂量。例如，可以在紧接的前一剂量之后2至4周向患者施用每个三级剂量。备选地，向患者施用次级和/或三级剂量的频率可以在治疗方案的过程中变化。医生也可以在治疗过程中根据临床检查后各个患者的需要调整施用频率。本发明包括方法，该方法包括向患者相继施用ngf拮抗剂和第二治疗剂，以治疗骨关节炎疼痛。在一些实施方案中，本方法包括施用一个或多个剂量的ngf拮抗剂，随后施用一个或多个剂量的次级治疗剂。例如，可以施用一个或多个剂量的约1mg至约20mg的ngf拮抗剂，随后可以施用一个或多个剂量的次级治疗剂(例如，对乙酰氨基酚、或阿片样物质、或任何其他治疗剂，如本文其他地方所述)，以治疗、减轻、降低或改善一种或多种骨关节炎疼痛的症状。在一些实施方案中，施用一个或多个剂量的ngf拮抗剂，以导致一种或多种疼痛相关参数改善，随后施用第二治疗剂，以防止至少一种骨关节炎疼痛的症状的复发。本发明的替代实施方案涉及ngf拮抗剂和第二治疗剂的同时施用。例如，施用一个或多个剂量的ngf拮抗剂，并以与ngf拮抗剂相似或不同的频率，在单独的剂量中施用第二治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂在ngf拮抗剂之前、之后或同时施用。实施例提出以下实施例以为本领域普通技术人员提供关于如何制作和使用本发明的方法和组合物的完整公开和描述，并且无意于限制发明人的发明的范围。已经做出努力以确保所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则份数是重量份，分子量是平均分子量，温度是摄氏度，压力是大气压或接近大气压。实施例1患者和方法：患者：符合条件的患者年龄为40-80岁；根据美国风湿病学学会对oa的标准，经放射学证实诊断为膝和/或髋(在筛查就诊时，指定为最有症状的指数关节)的oa(在0-4的量表上，kellgren-lawrence[k–l]分级≥2)；并且在进行常规镇痛药筛查和发生在镇痛剂疗法取消后7天的随机就诊时，均证实了指数关节中度至重度疼痛，定义为westernontario和mcmasteruniversities骨关节炎指数(womac)疼痛分量表评分≥4。要求患者具有对乙酰氨基酚和≥1种口服nsaid的疼痛缓解不充分或不耐受的病史，以及阿片样物质的疼痛缓解不充分、不耐受或不愿意使用的病史。还要求患者有常规使用镇痛剂治疗oa疼痛的病史(筛查前4周平均每周4天)。如果患者在筛查前30天内有其他关节疾病、指数关节创伤的病史，活动性纤维肌痛或其他中度至重度疼痛病症、或体重指数>39，则将该患者排除。研究设计：iib/iii期双盲，安慰剂对照研究在美国的61个地点进行。将患者随机分配(1：1：1：1：1)，以接受fasinumab1mg、3mg、6mg或9mg或安慰剂，每4周皮下施用一次，在16周的治疗期内共4剂(图1)。为确保各关节和oa严重程度之间的平衡治疗分配，随机分配按指数关节(膝或髋)和k–l评分(2-3vs4)进行分层。治疗期过后，患者再随访20周，导致36周的研究期间。在到第36周的每次研究就诊时，都进行疗效和安全性评估。在第24和32周，通过电话调查获得了另外的安全性数据。要求患者在随机分配前7天，在预随机分配就诊时停止使用镇痛药。取消之前的镇痛药之前和之后，均获得疼痛和总体评估评分。尽管这些评分必须满足疼痛阈值(在10的量表上≥4分)，但并不需要疼痛发作。在预随机分配期开始(在取消之前的镇痛疗法期间)，直到持续到第20周，允许患者服用研究提供的救援镇痛药(根据不耐受的疼痛的需要，每4至6小时服用1-2片对乙酰氨基酚325mg，每天最多8片或2600mg)，在每次研究就诊开始前≥48小时停用，直到第16周。如果研究人员认为必要，则患者只能在第16周就诊完成后才接受阿片样物质。患者不得使用任何nsaid(口服或局部，但用于心脏预防的阿司匹林≤100mg/天除外)，直到最后一剂研究药物后≥16周(第28周)。独立的数据监控委员会定期审查所有非盲数据，并在必要时向仍不知情的发起人就研究的进行提出建议。这项研究是根据起始于赫尔辛基宣言的伦理原则进行的，该原则与国际协调委员会关于临床实践的良好指导原则和适用的法规要求相一致。入组前从每位患者获得知情同意。疗效终点：主要疗效终点是从基线到第16周womac疼痛分量表评分的变化(5个在步行、使用楼梯、在床上休息、坐着或躺着和站立时与关节疼痛相关的问题的综合指数)(bellamyn.london,ontario,canada:victoriahospital；1995)。单个womac问题在0-10的量表上评分。对5个问题中每个问题的评分取平均。在治疗组间评估了fasinumab在womac疼痛分量表中针对安慰剂调整后的平均改善(bellamyn.london,ontario,canada:victoriahospital；1995)。次要疗效终点是从基线到第16周womac身体功能分量表评分(量表，0-68；通过算术转换为0-10的量表；bellamyn.london,ontario,canada:victoriahospital；1995)和患者总体评估(pga)评分(1-5的量表中的单个问题，最差评估为最高评分(strandv,kellmana.currrheumatolrep2004:6:20-30)的变化。探索性疗效终点包括在数字评分量表上(nrs；0-10的量表；0＝无疼痛；mcid：～1分)(salaffif,等人eurjpain2004；8:283–91)的每日和每周的步行指数关节疼痛评分(在前一周的平均日评分)；在第16周在womac疼痛和身体功能分量表评分中有反应(定义为≥30％和≥50％降低)的患者百分比；使用风湿病学委员会和骨关节炎研究协会国际常务委员会的临床试验反应标准倡议(omeract-oarsi)的反应者指数(一种测量膝或髋oa疼痛的11个项目的工具)的结果测量的反应速率(phamt,等人，jrheumatol2003；30:1648–54)；以及使用短式-36(sf-36)健康调查(warejejr,等人，medcare1992；30:473–83)和euroqol-5维度-5水平(eq-5d-5l)量表效用指数评分(vanreenenm,等人rotterdam,thenetherlands:europeanqualityofliferesearchfoundation；2015年4月)评估的生活质量。根据之前的镇痛疗法停用后是否存在或不存在疼痛发作，进行了另外的探索性分析，以评估对fasinumab的反应，这由从预随机分配到随机分配在10分womac疼痛分量表上的-1、-1.5和-2分的疼痛评分变化的阈值定义。安全性终点。通过评估治疗诱发的不良事件(teae)、特殊关注的不良事件(确定的关节病和交感神经系统功能障碍)以及血液和血清化学实验室测试来评估安全性。鉴于在抗ngf抗体的临床试验中已经报道了关节不良事件的风险增加(millerre等人，clinexprheumatol2017；35suppl107:85–7；kumarv,mahalba.jpainres2012；5:279–87；和hochbergmc.osteoarthritiscartilage2015:23suppl1；s18–21)，判定的关节病、快速进行性oa(1型：关节间隙变窄超过预定阈值，2型：平片上的骨结构改变)的涵盖性术语、软骨下不全骨折和原发性骨坏死由独立的盲性委员会评估，该委员会由3名放射科医生组成。在筛查时、在治疗期结束时(第16周)和在研究结束时(第36周)，通过肩、髋和膝的射线平片对所有受试者的关节安全性进行监测。还在研究过程中的任何时候成像检查了研究者评估为与由于oa引起的患者正常疼痛不一致的恶化的关节疼痛。在指数和对侧关节、以及任何基线k-l评分≥3的关节的基线时进行了磁共振成像(mri)。如果随后的射线照片被认为表现出重要的间隙变化，则进行其他mri检查。还使用预先设定的标准监测受试者的交感神经系统功能障碍，这些标准包括自主神经功能障碍问卷和位置性刺激时血压或心率变化的阈值(strandv,kellmana.currrheumatolrep2004:6:20-30)。统计学分析。根据以下治疗效果的假设，即，将1类误差最小化至0.05，统计功效>85％，以及对于主要终点可检测的差异>1.1(活性药物vs安慰剂)，估计需要将375名患者随机分配到平衡分配的5个治疗组中。使用hochberg程序(hochbergmc,等人arthritisrheumatol2016；68(2):382-391)和守门方法的组合解决各治疗组之间的多重性，应用hochberg方法首先测试6mg和9mg剂量，α值为0.05。仅当两个测试均通过该阈值时，才依次进行3mg和1mg剂量相对于安慰剂的测试，每个显著性水平为0.05。如果2个最高剂量中的1个未达到0.05的显著性水平，则将较小的p值与0.025的显著性水平进行比较。如果6mg和9mg克的剂量在统计学上均未显著好于安慰剂(0.05阈值)，则不允许根据预先指定的等级进行进一步测试。使用混合效应模型重复测量(mmrm)方法分析疗效变量。该模型包括随机分层(k-l评分2或3vs.4)以及指数关节、基线评分、治疗和每次就诊治疗的互动。mmrm提供从基线到第16周的变化的最小二乘(ls)均值，fasinumab剂量和安慰剂之间的ls均值差异，以及其相应的标准误差(se)、p值和95％置信区间(ci)。结果患者处置。总共筛查了1,214例患者，其中421例被随机分配接受fasinumab(n＝338)或安慰剂(n＝83；图1)。在421位随机分配的患者中，419位患者接受了≥1个剂量的研究药物(随机分配为安慰剂和9mgfasinumab组的各1名患者，在研究药物施用前停药)。共有342名患者完成了整个36周的研究期(fasinumab：n＝294；87％；安慰剂：n＝67；81％)。患者人口学和基线特征。在整个治疗组中，患者的人口学和基线特征总体上是平衡的(图42)。大多数患者(66％)的髋或膝的k-l评分为3或4。大多数指数关节(88％)是膝关节。疗效。与安慰剂相比，所有四个剂量的fasinumab表现出womac疼痛分量表评分在第16周相比于基线显著更大的降低。治疗组相对于安慰剂的ls均值差异范围为-0.78～-1.40，超过了已公开的mcid(对于个体患者：0.67-0.75分)，其中9mg剂量观察到最大差异(图43)。在第2周，所有fasinumab剂量的疼痛分量表评分的降低明显，并且保持在整个16周治疗期(图47(a))。在随访期间(第16周后)，每个fasinumab剂量的疼痛评分恢复至基线水平，虽然不是完全恢复。为了评估这种意向性治疗方法的稳健性，进行了根据方案的分析，该分析提供了相似的结果(数据未显示)。通过k–l评分(图50(a))、年龄(图50(b))、性别(图50(c))、种族、指数关节、体重和体重指数(bmi)分析亚组的womac分量表疼痛评分，其结果与总体人群的结果一致。此外，与安慰剂相比，所有4个剂量的fasinumab表现出womac身体功能分量表评分在第16周相比于基线统计学上显著的且具有临床意义的降低，以及不完全恢复至基线值，与womac疼痛分量表中注意到的变化平行(图47b；图48)。在所有剂量之间，相比于安慰剂，fasinumab与在pga评分上在第16周与基线相比的更大的数值降低相关，1mg和9mg剂量具有统计学显著性(>30％的改善；p值：分别为0.0132和0.008)。在随访期内，pga评分恢复到基线水平。尽管这些分析并非专门用于比较，但fasinumab在大多数探索性终点中均获得了临床益处。在第2周注意到nrs步行疼痛的统计学上显著的和临床有意义的降低，并在整个16周治疗期间的所有fasinumab剂量中保持(图51)。在接受4个fasinumab剂量中任意剂量的更大比例患者中，与接受安慰剂的患者相比，在womac疼痛分量表评分(63.5％–73.8％vs安慰剂的47％)和womac身体功能分量表评分(61.2％–71.4％vs安慰剂的44.6％)中，注意到反应者分析中的实质性治疗效果，定义为相对于基线的≥30％的改善。所有4个剂量在第16周均证实了与基线相比的≥50％改善的类似的结果，实现了统计学的显著性。在基于omeract-oarsi反应者指数的反应者分析中，接受4个fasinumab剂量中任意剂量的更大比例患者，与接受安慰剂的患者相比，表现出临床有意义的治疗反应(对于1mg、3mg、6mg和9mg剂量，分别为72.9％、72.6％、63.5％和78.6％，而安慰剂为51.8％；除6mg剂量外，所有其他剂量p<0.01)。还在随机分配之前，在取消镇痛药时有或没有疼痛发作的患者中评估了womac疼痛分量表评分。在所有fasinumab剂量中，与没有疼痛发作的患者相比，具有疼痛发作的患者的基线平均疼痛评分较差。在所有剂量中，之前经历过疼痛发作(在0-10的量表上，评分≥1)的随机分配至fasinumab治疗的患者比例为约25％。在具有疼痛发作的患者中，使用fasinumab在第16周平均疼痛评分中安慰剂调整后的改善范围为-1.12至-1.81(图47(c))，而在没有发作的患者中为-0.87至-1.14(图47(d))。与随机分配至接受安慰剂的没有疼痛发作的患者相比，具有疼痛发作的患者显示较大程度的改善(-3.68vs-2.19)。使用较高的疼痛阈值注意到类似的趋势，但是基于较少的观察数量。在基线疼痛评分较高的患者或取消之前的镇痛疗法后出现更大恶化的患者中观察到更大的治疗效果。sf-36健康调查仪器的结果显示，与安慰剂相比，所有4个fasinumab剂量针对疼痛和功能量表(包括身体疼痛和身体功能)的生活质量均得到改善(数据未显示)。然而，未观察到与其他量表(即，一般健康、社会功能、情绪情感、心理健康、活力和心理部分评分)一致的改善。使用eq-5d-5l效用指数评分也证实了生活质量的改善(图49)。安全性。安慰剂(101(26))和合并的fasinumab组(105(20))中的治疗的平均(sd)持续时间相似。观察的平均(sd)持续时间相似(219(75)天,安慰剂组，236(54)天,fasinumab)。安全性分析组包括419位患者，82位接受安慰剂和337位接受fasinumab。在16周的治疗期内，治疗相关的治疗诱发的不良事件(teae)的发生率在fasinumab组为17％，而在安慰剂组为10％(图44)。与使用安慰剂相比，使用fasinumab治疗的患者的神经系统和肌肉骨骼症状更频繁(分别为7％vs4％和3％vs2％)。与安慰剂组相比，组合的fasinumab组感觉异常的发生率略高(2％vs0％)，而感觉迟钝(各为1％)和关节痛(各为1％)的发生率类似。在所有治疗组中，大多数不良事件的严重程度为轻度至中度。在治疗期间，严重teae的发生率低，但在安慰剂组中比组合的fasinumab组稍高(2％vs1％)。使用fasinumab与具有严重teae的患者比例没有明显的剂量关系。在fasinumab和安慰剂组中，均有一小部分患者在治疗期间因teae停用疗法(4％[n＝14]和1％[n＝1])。没有任何组显示出可识别或主要的停药原因，停药原因包括组合的fasinumab和安慰剂组中的肌肉骨骼/结缔组织(分别为2％和1％)、神经系统(感觉异常：分别为1％和0％；感觉迟钝:分别为1％和0％)、以及皮肤和皮下组织疾病(分别为1％和0％)。在20周的随访期内，组合的fasinumab组比安慰剂组中的teae发生率更高(8％vs4％；图44)，严重teae的发生率也更高(6％vs5％)。在随访期间，严重teae的发生率在被随机分配到9mg剂量的患者中(8％)高于1mg(6％)、3mg(4％)或6mg(6％)剂量的患者。在总共23名(5％)患者中检测到关节病，涉及25个关节，分别发生在7％和1％的组合的fasinumab和安慰剂组中(图45)。关节病由快速进行性oa组成，发生在fasinumab组的5％患者中(其中大多数为关节间隙变窄而无骨结构改变的证据)，在安慰剂组的患者中则没有，软骨下不全骨折在上述各组中分别发生在2％和1％的患者。没有观察到原发性骨坏死。在研究过程中，观察到随着fasinumab的剂量和时间，关节病的增加。在判定的关节病中，在事后分析中评估了破坏性关节病(被分类为新的骨碎片)、破坏、或研究期间的骨折、关节面几乎完全或完全塌陷、以及半脱位/排列不齐、所有与常规oa中预期的射线照片的发现不一致的特征。在两名患者中观察到破坏性关节病(小于338名fasinumab治疗的受试者的1％)：一名(1)在6mg治疗组中；一名(1)在9mg治疗组中。总体而言，有16名(4％)患者进行了18次全关节置换，其发生在fasinumab组患者的4％，安慰剂组患者的2％(图45)。全关节置换没有明显的fasinumab剂量关系。没有交感神经系统功能障碍的迹象。对实验室测试的常规监测表明，除碱性磷酸酶(alp)以外，没有显著变化，碱性磷酸酶在试验过程中以时间和剂量相关的方式增加，但仍在正常范围内。在随访中，平均alp值在第36周下降，尽管仍没有恢复到基线。研究期间没有死亡。讨论在这项涉及中度至重度oa患者的iib/iii期研究中，fasinumab在改善疼痛和身体功能方面优于安慰剂。与接受安慰剂的患者相比，接受fasinumab的患者在womac疼痛分量表评分上显示统计学上显著的和具有临床重要性的降低。安慰剂调整后组的womac疼痛分量表评分的平均改善为从0.78至1.40分，超过了mcid(bellamyn.london,ontario,canada:victoriahospital；1995)。在womac疼痛分量表评分中，反应者分析针对阈值的≥30％和≥50％的降低，证实了与接受安慰剂的患者相比，接受fasinumab的患者实现疼痛阈值改善的比例实质上更高。与安慰剂相比，使用fasinumab改善的womac身体功能分量表评分在统计学上是显著的并且在临床上是重要的。此外，如nrs评分(salaffif,等人eurjpain2004；8:283–91)证明的，在所有4个剂量的fasinumab疗法开始后的7天内，步行疼痛都得到了明显的缓解。fasinumab降低疼痛，如womac疼痛分量表评分和nrs疼痛评分所证实。womac身体功能也揭示了改善，pga也有所改善，表明该疾病的影响降低。在评估的所有剂量下均观察到疗效，其与1mg、3mg和6mg剂量之间没有明显的剂量关系。9mg剂量显示出最大的治疗效果。功能性fasinumab浓度，以大约的剂量比例方式随剂量的从3mg到9mg剂量增加而增加。尽管最低剂量实现了相似的疗效，但通过1mg剂量产生的疗效分析，显示与最低血清浓度相关的起效作用较慢。该试验中的不良事件与之前关于fasinumab和抗ngf化合物类别的报道一致。最常见的ae影响肌肉骨骼和神经系统，其中的经常事件包括关节痛、感觉异常和感觉迟钝。这些事件很少导致患者停用研究药物的治疗，并且通常将其严重程度评估为轻度或中度。在fasinumab组中，关节相关的关节病事件更常发生，且呈剂量依赖性。随机分配到9mg剂量组的患者与其他活性组相比具有更多的关节相关的关节病。在23名患者的25个判定的关节病事件中，1个事件发生在施用安慰剂的患者中。安慰剂组和fasinumab治疗组之间的关节置换手术率大体相似；与关节病事件则相反，剂量与关节置换率没有明显的相关性，尽管病例数少(每个治疗组2至4个病例)。该研究中的患者接受了16周的治疗。当取消治疗时，患者经历了更多的关节痛ae，并且其womac疼痛和身体功能分量表评分增加，这与中止fasinumab的有效治疗后恢复的oa体征和症状一致。在治疗后关节痛ae的报告中，没有剂量依赖性模式，并且到第36周，治疗后womac疼痛分量表评分没有恢复至基线水平，这表明患者没有反弹作用或其潜在的oa恶化。关于治疗后的效果，在安慰剂组和大多数治疗组之间，在第36周，对于所检查的各种疗效指标只有很小的差异，其中只有9mg组才有可能的差异，并且恢复到接近基线。9mg剂量恢复评分(仍然低于进入研究时的初始基线，但是对于某些终点，高于安慰剂组，在各个治疗组之间具有相反的剂量反应)的倾向，与以下解释一致：一旦取消，较高剂量的fasinumab的较强镇痛作用会导致从延长时间的疼痛抑制状态中恢复疼痛的更强感觉。由于使用9mg剂量的患者在3到4个月期间内经历明显的持续的疼痛缓解，因此与那些疼痛缓解较不明显的患者相比，这些患者的疼痛恢复更为明显。支持这种理论的是安慰剂组似乎已经适应了新的慢性疼痛水平，其不随无效治疗(安慰剂)的取消而改变。相反，这组患者似乎已经“重新设定”了新的慢性疼痛水平。fasinumab在疼痛和功能上的改善应放在镇痛剂的公开数据的上下文中。最近一项针对oa的17项试验的荟萃分析显示，对乙酰氨基酚(oa疼痛的首选镇痛剂)提供了非常适度的疼痛缓解，在10分womac疼痛分量表中，与基线的6分相比，平均改善约为0.4分(machadogc等人bmj2015；350:h1225)。在另一项分析中(stamw,等人openrheumatolj2012；6:6–20)，对乙酰氨基酚相对于安慰剂(-0.09)的效果大小实质上低于任何所研究的nsaid(对于萘普生、布洛芬和双氯芬酸，范围从-0.39至-0.49)。塞来昔布(在美国可获得的仅有的选择性环氧合酶(cox)-2抑制剂)的效果大小一般小于那些非特异性的nsaid(跨剂量的范围从-0.11至-0.34)。在oa的6项研究中比较阿片样物质与nsaid的综合荟萃分析显示，在疼痛缓解方面这些镇痛剂之间的差异很小(smithsr等人osteoarthritiscartilage2016；24:962–72)。最近的综述得出了类似的结论(berthelotjm,等人jointbonespine2015；82:397–401)。在我们的研究中，接受fasinumab的患者在10分womac疼痛分量表量表上的平均改善>3.4(对于1mg、3mg、6mg、和9mg的剂量，分别为-3.49、-3.39、-3.07和-3.81分，代表从基线50％至58％的改善)；而安慰剂导致从基线的变化为-2.43(38％)。在fasinumab剂量间产生的效应大小高达0.47，实质上高于对乙酰氨基酚、nsaid和阿片样物质的作用大小。大多数在oa中进行的镇痛试验招收这样的患者，其在取消之前的镇痛疗法后表现出疼痛发作，在womac0-100疼痛量表上约为10分(或在0-10量表上为1分)。相比之下，本研究的设计允许招收这样的患者，其在筛查和基线时均具有实质的疼痛，而不要求在镇痛剂取消后的疼痛发作。这允许招收患者，这些患者使用镇痛剂可能不能充分治疗。本研究中的大多数患者在镇痛剂取消后没有表现出疼痛发作。但是，在表现出疼痛发作、恶化程度≥1、≥1.5或≥2分的患者亚组中，治疗反应倾向于比无疼痛发作的患者更大，这与采用疼痛发作设计的oa试验中观察到的更大幅度的疗效一致(trijaus等人osteoarthritiscartilage2010；18:1012–8)。据报道，在非疼痛发作设计中，对疼痛和功能评分的治疗效果可能低估了37％–50％的治疗效果(trijaus,等人osteoarthritiscartilage2010；18:1012–8)。因此，如果考虑到这种低估，可证明在oa疼痛的患者中，fasinumab比对乙酰氨基酚、nsaid或阿片样物质提供更大的疼痛缓解。关于其他抗ngf抗体，概念验证研究采用发作设计，比较了在第1天和第56天，以10-200μg/kg的剂量静脉内施用(即，体重为70kg的患者，0.7-14mg)tanezumab(一种人源化的igg2抗ngf单克隆抗体)与安慰剂(lanene,等人nengljmed2010；363:1521–31)。入组患者限于这样的患者：与筛查值相比，取消之前的镇痛药后1周，在100分womac疼痛分量表上其疼痛加重≥10分，如在随机分配时评估的。在随机分配时的平均womac评分范围为62.1–69分。tanezumab从基线改善的评分范围为29分(50μg/kg剂量)至44分(200μg/kg剂量)，与安慰剂相比净效果为12.8–27.3。随后使用tanezumab的iii期研究(每8周给予范围2.5到10mg的剂量，也采用发作设计)的结果表明，较低的治疗效果(brownmt,等人jpain2012；13:790–8)。fasinumab一般耐受良好。尽管fasinumab的teae率高于安慰剂，但几乎没有因teae停用疗法的情况。观察到可能是骨源的碱性磷酸酶的适度增加，这与关节病无关，并且在fasinumab停用后大大解决。碱性磷酸酶水平的升高可反映出fasinumab对骨合成的一般刺激作用，或者可以通过疼痛缓解而导致身体活动增加(本研究中未定量)来解释，身体活动增加可以刺激骨骼形成和骨质量(kerrd，等人jboneminerres.1996；11:218–225,heinonena,等人lancet.1996；348:1343–7)。与使用安慰剂相比，使用fasinumab治疗的患者的神经系统和肌肉骨骼疾患更频繁，与之前针对tanezumab的报道的速率相似(hochbergmc.osteoarthritiscartilage2015:23suppl1；s18–21)，可能与ngf抑制有关，尽管很少有患者因周围感觉改变而停止治疗，而且没有满足交感神经功能障碍的标准的病例。这项研究提供了在ngf抑制剂临床试验的设置中评估各剂量之间关节变化的机会，以前无法获得这样的机会。与安慰剂相比，fasinumab与剂量依赖性的判定关节病的更大比率相关，最明显的是6mg和9mg剂量。与安慰剂组的比率相比，在较低剂量的fasinumab中发现判定的关节病(以关节间隙变窄(rpoa-1)为主)的比率小幅增加。在研究的两个最高剂量中，观察到所有判定的关节病的较高比率，包括rpoa-2和da。因为，就我们所知，这是迄今为止唯一的使用平片和mri，结合了常规、前瞻性的、紧密的放射学关节评估的研究，因此无法将使用fasinumab的那些不良事件的比率与以前的镇痛试验进行比较。尽管对有症状和无症状患者进行了紧密的关节监测，但在我们的研究中报告的使用fasinumab的破坏性关节病的比率是适度的(随机分配为两个最高剂量6和9mg活性治疗的338名受试者中，有2名)。这些比率低于使用tanezumab的研究报告的比率，在tanezumab的研究中，只有在患者转诊进行关节置换后进行回顾性评估才能观察到这种类型的关节事件(schnitzertj,marksja.osteoarthritiscartilage2015；23suppl1:s8–17)。综上所述，在此涉及>400名患者的iib/iii期研究中，ngf抑制剂fasinumab在具有中度至重度oa疼痛的患者中表现出前所未有的镇痛程度，即使是没有从之前的镇痛药中获益的患者、之前在大多数骨关节炎的其他镇痛剂研究中被排除的患者群，这代表了重要的未满足的医疗需求。在试验期间对患者的紧密实验室和射线照片监测表明，大多数患者对fasinumab耐受良好，在研究的两个最高剂量下，注意到关节相关异常的剂量依赖性增加。这项试验提供的结果指导了在正在进行的和未来的fasinumab在oa和其他疼痛病症中的临床研究中，选择相对于风险而言，可能产生最大益处的fasinumab剂量。重要地，该结果还验证了以下事实：入组该研究的患者确实患有慢性疼痛，在fasinumab停用后疼痛复发。这些结果还在研究的前16周，为fasinumab剂量与疼痛缓解程度之间的关系提供了额外的支持(在极端的剂量范围，1和9mg治疗组中最明显)，考虑到治疗取消后，按剂量相反的顺序再出现疼痛。在这项研究中，每4周1mg和每4周3mg剂量似乎提供了最佳的益处/风险。与较高的剂量相比，这些剂量显示出具有更好的安全性的疗效。提供了使用本文描述的ngf抗体的3期安慰剂对照研究的阳性主要结果。使用的特定活性成分是抗ngf抗体或其抗原结合片段，其包含seqidno：2/10的重链可变区(hcvr)/轻链可变区(lcvr)氨基酸序列对。然而，基本方法可以应用于抗ngf类药物。该结果是在髋或膝的骨关节炎慢性疼痛患者中的长期试验的结果。对抗体治疗患者在16周的主要疗效分析显示，与安慰剂治疗的患者(共同的研究主要终点)相比，其经历了相比于基线的疼痛减轻和显著的功能能力改善。这项研究确定了使疗效最大化、同时显著降低已知的安全风险的抗ngf类药物的剂量。结果表明，与类固醇抗炎药或阿片样物质相比，ngf抗体可作为治疗疼痛的另一选择使用。该研究包括646名患者，这些患者用相同的抗体以不同的给药间隔治疗，两组均用1mgngf抗体治疗，一组每4周治疗一次，另一组每8周治疗一次，两组均与安慰剂相比。结果表明了一致的疗效，即，在减轻疼痛的同时，降低了已知的安全风险。3期研究的主要疗效结果*westernontario和mcmaster骨关节炎指数(womac)疼痛分量表评分(评分范围：0-10)；**womac身体功能分量表评分(评分范围：0-10)不良事件(ae)(包括严重ae和关节置换)的总发生率在1mgfasinumab组(每4周一次或每8周一次)和安慰剂之间相似。fasinumab项目囊括了对潜在的判定关节病的稳健的射线照片监测，其中第一次发生在第24周。这是为了早期发现任何潜在的判定关节病，其临床后遗症可能会更低。到主要疗效的数据截止为止，大约80％的患者已完成第24周的就诊。在第16周和第24周，任何类型的判定关节病的安慰剂校正累积估值均小于1.5％。此外，绝大部分的判定性关节病是孤立的关节间隙变窄，称为rpoa-1(1型快速进行性oa)。迄今为止，在本研究中尚未发现骨坏死的病例。前面仅说明了本发明的原理。应当理解，本领域技术人员将能够设计出各种配置，尽管本文没有明确描述或示出，但是其体现了本发明的原理并且被包括在本发明的精神和范围内。此外，本文列举的所有示例和条件语言主要旨在帮助读者理解本发明的原理和发明人为推进本领域发展所贡献的构思，并且应解释为不限于这种具体列举的示例和条件。此外，本文中阐述本发明的原理、方面和实施方案及其特定示例的所有陈述旨在涵盖其结构和功能上的等同物。另外，预期这样的等同物包括当前已知的等同物和将来开发的等同物，即，开发的执行相同功能的任何元件，而与结构无关。因此，本发明的范围不旨在限于本文示出和描述的示例性实施方案。事实上，本发明的范围和主旨由所附权利要求书体现。当前第1页12