使用抗体及其片段对免疫检测点抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎的局部治疗的制作方法

发明领域本发明涉及包含特异性针对肿瘤坏死因子α(tnfα)的抗体分子及功能性片段和衍生物的组合物在局部治疗在患者中由癌症疗法诱导的至少一种胃肠道不良事件中的治疗性用途，优选地，由一种或多种免疫检查点(icp)抑制剂诱导的。特别地，本发明涉及此类组合物在免疫检查点(icp)抑制剂诱导的腹泻、结肠炎和/或小肠结肠炎的局部治疗中的治疗性用途，特别是在尚未停止将icp抑制剂作为癌症治疗的患者中；以及将此类组合物用作接受icp抑制剂治疗的患者的至少部分预防或治疗icp抑制剂引起的腹泻、结肠炎和/或小肠结肠炎的用途。
背景技术：
：近年来，使用靶向所谓的免疫检查点(icp)并由此激活针对癌细胞的免疫系统的抑制剂已经称为一种有希望的新的癌症治疗策略。icp抑制剂是“不阻断”现有免疫应答或不阻断免疫应答的引发的一种免疫刺激剂，其已显示出在治疗某些癌症类型上非常有效。近年来，在icp抑制剂研究中最为关注的icp成员是程序性死亡-1(pd-1)、程序性死亡-配体1(pd-l1)和细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla-4)。例如，pd-1、pd-l1和ctla-4抑制剂在改善恶性黑色素瘤、恶性非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和肾细胞癌患者的总生存期中已显示出显著潜力(wang等，inflammboweldis,24(8):1695–1705,july2018)。此外，在恶性淋巴瘤患者中，icp抑制剂在i期和ii期临床试验中也显示出令人鼓舞的结果，pd-1抑制剂纳武单抗于2016年5月被美国食品和药品管理局批准用于治疗复发性或难治性经典霍奇金氏淋巴瘤(hude等，haematologica,2017jan,102(1):30–42)。ctla-4、pd-1及其配体是b7-cd28从同信号传导分子家族成员，其在t细胞功能和其他细胞功能的所有阶段均起着重要作用。pd-1受体在活化的t细胞(和b细胞)的表面表达，在正常情况下会与其在抗原呈递细胞(如树突状细胞或巨噬细胞)表面表达的配体(pd-l1和pd-l2)结合。这种相互作用将信号发送到t细胞，并实质上将其关闭/抑制。目前可利用的icp抑制剂靶向抑制细胞毒性t细胞激活、增殖和功能的途径，包括特异性针对ctla-4、pd-1和pd-l1的抗体，例如，靶向pd-1或pd-l1的单克隆抗体能够阻断这种结合并增加针对癌细胞的免疫应答。这些抑制剂已显示在治疗多种癌症类型中非常有前景。尽管icp抑制剂增强了患者的天然适应性免疫系统可改善肿瘤控制，但是非特异性免疫激活通常会导致免疫相关不良事件的发展，这些不良事件会影响各种器官系统，尤其是胃肠(gi)道，如icp抑制剂诱导的结肠炎、小肠炎和/或腹泻。实际上，来自临床试验的结果表明，最常见的严重或威胁生命的(3级和4级)免疫相关不良事件发生在gi道中(wang等，inflammboweldis,24(8):1695–1705,2018年7月；wangdy等，fataltoxiceffectsassociatedwithimmunecheckpointinhibitors.asystematicreviewandmeta-analysis.jamaoncol.在线公开于2018年9月13日。doi:10.1001/jamaoncol.2018.3923)。例如，涉及gi道的免疫相关不良事件(如icp诱导的结肠炎)在约21％至44％使用ctl-4抑制剂治疗的患者中有报道，并且在使用pd-1/pd-l1抑制剂治疗的患者中的频率略低(wang等，inflammboweldis,24(8):1695–1705，2018年07月)。结肠炎是特征为大肠/结肠炎症的病症。将小肠炎定义为特征为小肠炎症的病症。小肠结肠炎是特征为小肠和大肠/结肠两者均发炎的病症，即，小肠炎和结肠炎的组合。表征icp抑制剂诱导的结肠炎的症状包括腹泻、腹痛、恶心、痉挛、便血或粘便或肠排便习惯改变、发热、腹胀、便结和便秘(brahmer等，managementofimmune-relatedadverseeventsinpatientstreatedwithimmunecheckpointinhibitortherapy:americansocietyofclinicaloncology(asco)practiceguideline,jclinoncol.2018jun10；36(17):1714-1768)。表征icp抑制剂诱导的小肠结肠炎的症状包括上文所列的针对icp抑制剂诱导的结肠炎的症状。如针对在《使用免疫检查点抑制剂疗法治疗的患者中免疫相关不良事件的管理的asco操作指南》中所述的，基于美国国立癌症研究院的腹泻ctcae第4版，icp抑制剂诱导的结肠炎的严重程度在临床上可以分成4个等级。1级的特征是腹泻，每天超过基线的大便<4次；以及与基线相比造口术产量略有增加。2级的特征是腹泻，每天超过基线的大便为4-6次；以及与基线相比造口术产量中度增加。3级的特征是腹泻，每天超过基线的大便≥7次；失禁；大便体积显著增加；以及与基线相比造口术产生显著增加；且提示需住院。4级的特征是腹泻，每天超过基线的大便>次；症状与3级完全相同，但具有危及生命的后果(如穿孔、肠梗阻和/或发热)；以及通常需住院(brahmer等，managementofimmune-relatedadverseeventsinpatientstreatedwithimmunecheckpointinhibitortherapy:americansocietyofclinicaloncologypracticeguideline,jclinoncol.2018jun10；36(17):1714-1768)。等效分级可适用于对遭受icp抑制剂诱导的结肠炎或小肠结肠炎的患者。icp抑制剂诱导的结肠炎和小肠炎的治疗通常基于症状严重程度，涉及使用全身施用的皮质类固醇来免疫抑制中度至重度症状，以及在类固醇难治性的情况下，全身应用生物制品(如英夫利昔单抗)。asco操作指南推荐针对与icp抑制剂诱导的结肠炎相关的2级毒性施用皮质类固醇，除非腹泻是瞬时的，并且从1mg/kg/天泼尼松或等效物的初始剂量开始。使用皮质类固醇的疗法期间，应停止使用icp抑制剂治疗。当症状改善至1级或更低时，应经过至少4周至6周逐渐减少皮质类固醇，然后恢复使用icp抑制剂治疗。对于3级毒性，该指南推荐施用皮质类固醇，以1至2mg/kg/day泼尼松或等效物的初始剂量开始。如果患者恢复至1级或更低时，应考虑永久性停止ctla-4药剂，但可重新开始使用pd-1和pd-l1药剂。如果症状持续3至5天以上或在改善之后复发，则应考虑静脉内施用皮质类固醇或非皮质类固醇免疫抑制剂(例如，英夫利昔单抗)。对于4级毒性，该指南推荐静脉内施用皮质类固醇，以1至2mg/kg/天(甲基)泼尼松或等效物的剂量，直至症状改善至1级为止，然后开始经过4至6周逐渐减少皮质类固醇。应永久性停用icp抑制剂。如果症状在2至3天内难以治疗，则应考虑施用5-10mg/kg英夫利昔单抗(例如，每2周5mg/kg英夫利昔单抗)。在hryniewicki等，jemergmed.2018oct；55(4):489-502中也提供了icp抑制剂毒性临床管理的指南。因此，持续性2级icp抑制剂诱导的结肠炎，以及几乎任何3/4级icp抑制剂诱导的结肠炎通常将需要使用系统性皮质类固醇进行管理。使用预防性类固醇(例如，口服布地奈德)尚未显示可有效治疗由icp抑制剂诱导的腹泻或结肠炎的发展。在使用系统性皮质类固醇治疗的难治性患者中，推荐使用非皮质类固醇如抗tnfα特异性抗体英夫利昔单抗系统性治疗。根据asco操作指南，通常可以采用与结肠炎类似的方法来控制小肠炎，包括皮质类固醇和/或英夫利昔单抗。皮质类固醇具有若干副作用，特别是在延长使用中以及在高剂量下。特别地，使用皮质类固醇治疗的患者通常对感染的易感性增加。而且，除了较高的感染率以外，系统性皮质类固醇的使用还导致其他潜在的副作用，包括骨质疏松症；骨折；骨坏死；心血管风险增加；胃炎；消化性溃疡病；糖尿病恶化；紧张或不安；高血压；失眠；保水和消肿；白内障或青光眼；肌肉无力；突然的情绪波动；容易淤伤；和体重增加。因此，应当避免使用皮质类固醇的长期系统性治疗。此外，使用较高剂量(例如，1-2mg/kg/天泼尼松或等效物)皮质类固醇系统性治疗要求中断使用icp抑制剂的治疗。这样的中断会破坏这些icp抑制剂的抗癌作用。因此，优选地，应避免这样的中断。具有免疫抑制作用的非类固醇药剂(例如，抗tnfα抗体)不像使用皮质类固醇的系统性治疗一样具有很多不良副作用，尽管抗tnfα抗体(如英夫利昔单抗)通常也是系统性施用的。此外，据报道，与系统性施用抗tnfα抗体相比，接受系统性皮质类固醇更长持续时间的患有icp抑制剂诱导的结肠炎的患者的感染率在数值上更高。因此，较早的非类固醇免疫抑制性疗法可以确保更有益的总体结局(wang等，jimmunothercancer(2018)6:37)。目前，使用tnfα特异性抗体治疗重症icp抑制剂引起的结肠炎或小肠结肠炎的标准疗法包括通过静脉内输注定期系统性施用抗tnfα抗体。然而，在癌症患者中还使用抗tnfα抗体系统性输注需要中断任何icp抑制剂疗法，从而破坏使用icp抑制剂成功的癌症治疗。而且，静脉内施用可产生并发症，包括急性输注反应、过敏性和过敏性休克。此外，系统性应用抗tnfα抗体具有多种与系统性抑制患者中的tnfα免疫防御功能相关的风险，包括例如感染性并发症。此外，对系统性应用的抗体的免疫原性可能导致将其中和，从而导致激发的应答损失。最后，在使用tnf阻断剂疗法(包括英夫利昔单抗)治疗的患者中已报道了黑色素瘤和梅克尔细胞癌。因此，目前，治疗在gi道中具有中度至重度症状的icp抑制剂诱导的不良事件(如icp抑制剂诱导的结肠炎、小肠结肠炎和/或腹泻)需要中断icp抑制剂治疗且通常系统性应用类固醇免疫抑制剂。这有害于癌症疗法的有效性并系统性地产生不希望的副作用，并在黑色素瘤的情况下使潜在疾病复发。需要gi道的icp抑制剂引起的不良事件(如icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎)的替代性治疗，该替代性治疗应允许特异性靶向gi道中的发炎组织，尤其是在回肠和大肠中，且无需中断使用icp抑制剂的治疗。该治疗应尤其使得能够有效靶向gi道中由抑制剂诱导的不良事件影响的组织，从而无需系统性应用。此外，还需要预防性治疗，以预防由使用icp抑制剂治疗引起的影响gi道的不良效应或延迟其发作；尤其需要早期治疗以预防严重并发症如肠梗阻和穿孔以及需要紧急内窥镜检查、住院和手术。技术实现要素：令人吃惊的是，本发明人发现，通过局部治疗gi道中由icp抑制剂诱导的免疫相关不良事件，从而无需系统性免疫抑制性治疗，其通过允许伴随进行使用免疫抑制性tnfα特异性抗体或其功能性片段在gi中的局部治疗和使用icp抑制剂的系统性治疗克服了必需停止使用icp抑制剂治疗，从而避免破坏使用icp抑制剂成功的癌症治疗。尽管实际上已知用于治疗癌症的icp抑制剂15年以上，但从未证实可局部施用tnfα特异性抗体以治疗或预防icp抑制剂疗法的免疫相关性不良效应。本发明提供了一种用于局部治疗在回肠和/或大肠中icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎的组合物。此外，本发明提供了一种用于局部治疗在回肠和/或大肠中作为针对icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎的预防性疗法的组合物。特别地，本发明提供了一种用于icp抑制剂诱导的腹泻的早期疗法以防止影响胃肠道的更严重不良事件(如结肠炎或小肠炎)的组合物。因此，本发明涉及由下述项目1至69中所定义的主题：[1]一种药物组合物，其包含选自以下的活性剂：特异性针对肿瘤坏死因子α(tnfα)的抗体及其功能性片段和衍生物，其用于治疗或预防在患者中由癌症疗法诱导的至少一种胃肠道不良事件，特别是由一种或多种免疫检查点(icp)抑制剂诱导的，其中所述治疗或预防包括想所述患者的所述胃肠道的患处局部施用所述组合物，例如，向所述患者的回肠和/或大肠施用；或者一种药物组合物，其包含选自以下的活性剂：特异性针对肿瘤坏死因子α(tnfα)的抗体及其功能性片段和衍生物，其用于治疗或预防在患者中由癌症疗法诱导的至少一种胃肠道不良事件，优选地，由一种或多种免疫检查点(icp)抑制剂诱导的，其中所述治疗或预防包括向所述患者口服施用所述组合物。[2]一种药物组合物，其包含选自以下的活性剂：特异性针对肿瘤坏死因子α(tnfα)的抗体及其功能性片段和衍生物，其用于预防在患者中由癌症疗法诱导的至少一种胃肠道不良事件的进展或恶化，优选地，由一种或多种免疫检查点(icp)抑制剂诱导的，其中所述预防包括向所述患者的胃肠道的患处局部施用所述组合物，例如，向所述患者的回肠和/或大肠施用；或者一种药物组合物，其包含选自以下的活性剂：特异性针对肿瘤坏死因子α(tnfα)的抗体及其功能性片段和衍生物，其用于预防在患者中由癌症疗法诱导的至少一种胃肠道不良事件的进展或恶化，优选地，由一种或多种免疫检查点(icp)抑制剂诱导的，其中所述预防包括向所述患者口服施用所述组合物。[3]根据项目1或项目2所述的组合物，其允许使用一种或多种icp抑制剂进行不间断治疗，优选地系统性治疗。[4]根据项目1至3中任一项所述的组合物，其中所述患者接受使用一种或多种icp抑制剂的治疗，优选地系统性治疗。[5]根据项目4所述的组合物，其中使用一种或多种icp抑制剂的治疗中断小于4周、优选小于2周、更优选1周、甚至更优选小于5、4、3、2天或1天，并且最优选地其中不中断治疗。[6]根据前述项目中的任一项所述的组合物，其中所述患者患有icp抑制剂诱导的结肠炎，或处于发生其的风险下。[7]根据项目6所述的组合物，其中所述icp抑制剂诱导的结肠炎的特征在于1级毒性，以及任选地其中所述治疗或预防防止进展到更高级别的毒性。[8]根据项目6所述的组合物，其中所述icp抑制剂诱导的结肠炎的特征在于2级毒性，以及任选地其中所述治疗或预防防止进展到更高级别的毒性。[9]根据项目6所述的组合物，其中所述icp抑制剂诱导的结肠炎的特征在于3级毒性，以及任选地其中所述治疗或预防防止进展到更高级别的毒性。[10]根据项目6所述的组合物，其中所述icp抑制剂诱导的结肠炎的特征在于4级毒性。[11]根据项目7至10中任一项所述的组合物，其中所述治疗或预防防止停止使用一种或多种icp抑制剂的治疗。[12]根据前述项目中的任一项所述的组合物，其中所述患者患有icp抑制剂诱导的小肠结肠炎，或处于发生其的风险下。[13]根据项目12所述的组合物，其中所述icp抑制剂诱导的小肠结肠炎的特征在于1级毒性，以及任选地其中所述治疗或预防防止进展到更高级别的毒性。[14]根据项目12所述的组合物，其中所述icp抑制剂诱导的小肠结肠炎的特征在于2级毒性，以及任选地其中所述治疗或预防防止进展到更高级别的毒性。[15]根据项目12所述的组合物，其中所述icp抑制剂诱导的小肠结肠炎的特征在于3级毒性，以及任选地其中所述治疗或预防防止进展到更高级别的毒性。[16]根据项目12所述的组合物，其中所述icp抑制剂诱导的小肠结肠炎的特征在于4级毒性。[17]根据项目13至16中任一项所述的组合物，其中所述治疗或预防防止停止使用一种或多种icp抑制剂的治疗。[18]根据前述项目中的任一项所述的组合物，其中所述患者患有icp抑制剂诱导的腹泻，或处于发生其的风险下。[19]根据项目18所述的组合物，其中所述icp抑制剂诱导的腹泻的特征在于1级毒性，以及任选地其中所述治疗或预防防止进展到更高级别的毒性。[20]根据项目18所述的组合物，其中所述icp抑制剂诱导的腹泻的特征在于2级毒性，以及任选地其中所述治疗或预防防止进展到更高级别的毒性。[21]根据项目18所述的组合物，其中所述icp抑制剂诱导的腹泻的特征在于3级毒性，以及任选地其中所述治疗或预防防止进展到更高级别的毒性。[22]根据项目12所述的组合物，其中所述icp抑制剂诱导的腹泻的特征在于4级毒性。[23]根据项目19至22中任一项所述的组合物，其中所述治疗或预防防止停止使用一种或多种icp抑制剂的治疗。[24]根据前述项目中的任一项所述的组合物，其中所述组合物用作患有icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎的患者的一线治疗；和/或其中所述患者未症状使用皮质类固醇治疗；和/或其中所述患者尚未使用皮质类固醇治疗。[25]根据前述项目中的任一项所述的组合物，其中所述组合物用作患有类固醇难治性icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎的患者的二线治疗。[26]一种药物组合物，其包含选自以下的活性剂：特异性针对肿瘤坏死因子α(tnfα)的抗体及其功能性片段和衍生物，用于在患者回肠和/或大肠中的局部治疗，作为icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎的预防性疗法。[27]根据项目26所述的组合物，其中所述局部治疗防止发生与所述患者中icp抑制剂诱导的不良事件，优选地所述患者的回肠或结肠中icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎相关的3级毒性、优选地2级毒性、更优选地1级毒性、最优选地任何症状。[28]根据项目27所述的组合物，其允许使用一种或多种icp抑制剂在同时治疗，优选地系统性治疗。[29]根据项目26至28所述的组合物，其中所述患者在同时使用一种或多种icp抑制剂进行系统性治疗。[30]根据项目26至29所述的组合物，其中使用所述组合物预防或最小化和/或减缓与icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎相关的症状。[31]根据前述项目中的任一项所述的组合物，其中所述icp抑制剂能够靶向选自以下的免疫检查点：ctla-4、pd-1、pd-l1、pdl2、b7-h3、b7-h4、btla、hvem、tim3、gal9、lag3、csf-1r、vista、kir、2b4、cd160、cgen-15049、chk1、chk2、a2ar、adar1、cd47、icos、tigit和b-7家族配体。[32]根据前述项目中的任一项所述的组合物，其中所述一种或多种icp抑制剂选自以下：特异性针对细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla-4)的抗体、特异性针对程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)的抗体和特异性针对程序性死亡配体1(pd-l1)的抗体。[33]根据项目32所述的组合物，其中所述特异性针对pd-1的抗体选自以下：派姆单抗和纳武单抗；所述特异性针对pd-l1的抗体选自以下：阿特朱单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗；或者所述特异性针对ctla-4的抗体选自以下：伊匹单抗和曲美木单抗。[34]根据项目32或项目33所述的组合物，其中所述一种或多种icp抑制剂是特异性针对pd-1和/或pd-l1的抗体和特异性针对ctla-4的抗体的组合，优选地特异性针对pd-1或pd-l1的抗体和特异性针对ctla-4的抗体的组合。[35]根据前述项目中的任一项所述的组合物，其中所述一种或多种icp抑制剂调节在所述患者中的免疫应答。[36]根据前述项目中的任一项所述的组合物，其中所述一种或多种icp抑制剂抑制在所述患者中的肿瘤细胞生长。[37]根据前述项目中的任一项所述的组合物，其中所述患者患有感染性疾病。[38]根据前述项目中的任一项所述的组合物，其中所述患者是癌症患者。[39]根据项目38所述的组合物，其中所述癌症选自以下：黑色素瘤；淋巴瘤，如经典霍奇金氏淋巴瘤；胶质瘤；尿路上皮癌；梅克尔细胞癌；肾癌；头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌；乳腺癌；结肠癌；和肺癌。[40]根据项目39所述的组合物，其中所述癌症选自以下：骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾骨盆癌、中枢神经系统(cns)赘生物、原发性cns淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、t细胞淋巴瘤、环境诱导性癌症(包括由石棉诱导的那些)以及所述癌症的组合。[41]根据前述项目中任一项所述的组合物，其中所述组合物在患者的回肠或大肠的管腔中提供了治疗有效剂量的所述tnfα特异性抗体或者其功能性片段或衍生物，以阻止、最小化、延迟或缓解与icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎相关的症状。[42]根据前述项目中的任一项所述的组合物，其中特异性针对tnfα的所述功能性抗体片段或衍生物是fab片段、f(ab')2片段、fab’片段、scfv、dsfv、双体、三体、四体、fc融合蛋白、骆驼抗体、vhh、vorabody、vnar或微抗体。[43]根据前述项目中的任一项所述的组合物，其中特异性针对tnfα的所述抗体及其功能性片段和衍生物选自以下：英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普、聚乙二醇化赛妥珠单抗、戈利木单抗及其功能性片段和衍生物；来自抗tnfα抗体及其功能性片段和衍生物，其具有包含根据最初提交的具有如wo2017/158092的权利要求2中，wo2017/158097的权利要求2中，wo2017/158079的权利要求2中和/或wo2017/158084的权利要求2中所公开的氨基酸序列作为的互补性决定区(cdr)的轻链可变结构域和/或重链可变结构域；来自抗tnfα抗体及其功能性片段和衍生物，其具有包含根据最初提交的具有根据wo2017/158079的权利要求4，wo2017/158097的权利要求5和权利要求6和wo2017/158084的权利要求4的重链可变结构域氨基酸序列和/或轻链可变结构域氨基酸序列；及其组合。[44]根据项目43所述的组合物，其中所述抗tnfα抗体是英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普、聚乙二醇化赛妥珠单抗或戈利木单抗。[45]根据项目43所述的组合物，其中所述抗tnfα抗体是英夫利昔单抗。[46]根据项目43所述的组合物，其中所述tnfα抗体是阿达木单抗。[47]根据项目1至43中任一项所述的组合物，其中所述功能性片段或衍生物是夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普、聚乙二醇化赛妥珠单抗或戈利木单抗的功能性片段或衍生物。[48]根据前述项目中的任一项所述的组合物，其中特异性针对tnfα的抗体或其功能性片段或衍生物的氨基酸序列包含(i)氨基酸233p、234v、235a，以及在氨基酸位置236的缺失；和任选地氨基酸434a或氨基酸252y、254t和256e；和任选地氨基酸239d、330l和332e或氨基酸326a、332e和333a；和/或(ii)氨基酸380a和434a，和任选地氨基酸307t；和/或(iii)氨基酸434w，和任选地氨基酸428e和/或氨基酸311r，其中氨基酸编号指eu编号。[49]根据项目1至43和48中任一项所述的组合物，其中所述活性剂是包含以下的抗体：vl结构域，其包含具有如seqidno:3中所示的氨基酸序列的cdr1区，具有如seqidno:4中所示的氨基酸序列的cdr2区和具有如seqidno:5中所示的氨基酸序列的cdr3区；和vh结构域，其包含具有如seqidno:6中所示的氨基酸序列的cdr1区，具有如seqidno:7中所示的氨基酸序列的cdr2区和具有如seqidno:8中所示的氨基酸序列的cdr3区。[50]根据项目1至43和48中任一项所述的组合物，其中所述活性剂是抗体，其包含具有如seqidno:10中所示的氨基酸序列的vl结构域和具有如seqidno:9中所示的氨基酸序列的vh结构域。[51]根据项目1至43、49和50中任一项所述的组合物，其中所述活性剂是包含fc区的抗体，所述fc区包含如seqidno:11中所示的氨基酸序列的氨基酸236至451。[52]根据项目1至43中任一项所述的组合物，其中所述活性剂是抗体，其包含具有如seqidno:1中所示的氨基酸序列的轻链和具有如seqidno:11、14、15或16中所示的氨基酸序列的重链。[53]根据前述项目中的任一项所述的组合物，其中所述治疗包括口服施用所述组合物。[54]根据项目53所述的组合物，其中所述组合物是固体剂型，其为丸剂、颗粒、微粒、纳米颗粒、微型片剂、球剂、胶囊剂、片剂或多颗粒药物递送系统形式，其包覆延迟释放包衣，可防止在进入所述胃肠(gi)道的回肠、回结肠区或大肠之前先释放所述活性剂。[55]根据项目54所述的组合物，其中所述延迟释放包衣包含至少一种选自以下的组分：ph依赖性崩解的包衣材料、时间依赖性崩解的包衣材料、由于肠环境中的酶促触发而崩解的包衣材料及其组合。[56]根据项目53或项目54所述的组合物，其中-所述ph依赖性崩解的包衣材料选自以下：聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯；乙酸偏苯三酸纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素hp-50、hp-55或hp-55s；乙酸邻苯二甲酸纤维素；乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(hpmcas)；聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)1:1(l100-55、l30d-55)、聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)1:1(l-100、l12.5)、聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)1:2(s-100、s12,5、fs30d)及其组合；-所述时间依赖性崩解的包衣材料选自以下：聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1(例如，nm30d或eudragitne30d)；聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸)7:3:1(例如，rs30d)；乙基纤维素(例如，或aquacoatecd)；聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵)1:2:0.1(例如，rs30d)；聚乙烯乙酸酯(例如，sr30d)；及其组合；以及-由于肠环境中的酶促触发而崩解的包衣材料选自以下：半纤维素、硫酸软骨素；环糊精；果胶；瓜尔胶；壳聚糖；菊粉；乳果糖；棉子糖；水苏糖；海藻酸盐；右旋糖酐；黄原胶；刺槐豆胶；阿拉伯半乳聚糖；直链淀粉；普鲁兰多糖；角叉菜胶；硬葡聚糖；甲壳素；卡特兰多糖(curdulan)；左旋聚糖(levan)；支链淀粉；淀粉；抗性淀粉；由偶氮键分裂细菌降解的偶氮化合物；及其组合。[57]根据项目54至56中任一项所述的组合物，其中所述延迟释放包衣包含至少一种ph依赖性崩解的包衣材料和至少一种由于肠环境中的酶促触发而崩解的包衣材料的组合。[58]根据项目54至56中任一项所述的组合物，其中所述延迟释放包衣包含至少一种选自以下的组分：聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素hp-50、hp-55或hp-55s、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(hpmcas)、聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)1:1、聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)1:1、聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)1:2、硫酸软骨素、果胶、瓜尔胶、壳聚糖、菊粉、乳果糖、棉子糖、水苏糖、海藻酸盐、右旋糖酐、黄原胶、刺槐豆胶、阿拉伯半乳聚糖、直链淀粉、环糊精、普鲁兰多糖、角叉菜胶、硬葡聚糖、甲壳素、卡特兰多糖(curdulan)、左旋聚糖(levan)、支链淀粉、淀粉、抗性淀粉、由偶氮键分裂细菌降解的偶氮化合物及其组合。[59]根据项目53至58中任一项所述的组合物，其中，在口服施用所述组合物后，所述抗体或其功能性片段开始在回肠、末端回肠、回结肠区、升结肠、横结肠或降结肠中释放。[60]根据项目54至59中任一项所述的组合物，其中所述延迟释放包衣包含至少一种ph敏感性(肠溶性)聚合物，优选地聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)1:2(例如，s或l)，和选自以下的至少一种多糖：半纤维素、硫酸软骨素、环糊精、壳聚糖、右旋糖酐、阿拉伯半乳聚糖、直链淀粉、直链淀粉、角叉菜胶、硬葡聚糖、甲壳素、姜黄素、左旋聚糖(levan)、支链淀粉、淀粉、抗性淀粉、由偶氮键分裂细菌降解的偶氮化合物及其组合，优选地抗性淀粉的组合。[61]根据项目54至59中任一项所述的组合物，其中所述延迟释放包衣包含一种或多种ph敏感性聚合物(例如，s和/或l)作为唯一聚合物；或者其中所述延迟释放包衣实质上由至少一种ph敏感性聚合物(例如，s和/或l)组成。[62]根据项目1至52中任一项所述的组合物，其中所述治疗包括直肠施用所述组合物，和/或其中所述组合物是灌肠剂、凝胶、泡沫或栓剂。[63]根据前述项目中的任一项所述的组合物，其包含至少一种选自以下的添加剂：亲水性聚合物、填充剂、亲水性粘合剂、崩解剂、抗粘着剂、表面活性剂、稳定剂、蛋白酶抗性增强剂、增塑剂、鞠结剂、润滑剂、缓冲剂和/或酸化剂。[64]根据上述项目中任一项所述的组合物，其是经工程化以将所述活性剂直接递送至回肠和/或结肠的电子药物胶囊；或者其是通过表达tnfα结合蛋白的基因修饰的细胞来提供的。[65]根据上述项目中任一项所述的组合物，其中所述局部治疗使得抗体或其功能性片段保留在胃肠道壁中，并在身体的其余部分中并无大量系统性释放。[66]根据前述项目中的任一项所述的组合物，其中所述治疗包括每周一次、每周两次、每三天一次、每两天一次、每天一次、每天两次或每天三次向所述患者施用所述抗体或其功能性片段。[67]根据前述项目中的任一项所述的组合物，所述局部治疗在所述患者的回肠、末端回肠、盲肠、升结肠、横结肠和/或降结肠中。[68]根据前述项目中的任一项所述的组合物，其中所述局部治疗的icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎是有选自以下的一种或多种症状所示的：超过基线小于4次大便的腹泻、超过基线4-6次大便的腹泻、超过基线大于6次大便的腹泻、超过基线大于7次大便的腹泻、腹痛、恶心、痉挛、便血或便粘或肠排便习惯改变、发热、腹胀、便结和便秘。[69]根据前述项目中的任一项所述的组合物，其中所述局部治疗预防、最小化和/或减缓或缓解一种或多种选自以下的与icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎相关的症状：超过基线小于4次大便的腹泻、超过基线4-6次大便的腹泻、超过基线大于6次大便的腹泻、超过基线大于7次大便的腹泻、腹痛、恶心、痉挛、便血或便粘或肠排便习惯改变、发热、腹胀、便结和便秘。附图说明图1显示了相对于第0天的体重变化％，见实施例3。数据以平均值±se表示。n＝5-12只/组。图2显示了经治疗的动物随着时间的推移的组织学评分和内窥镜评分，见实施例3。*：p<0.05，如通过单因素anova结合用于将所有组与载剂对照组进行比较的dunnett多重比较事后检验确定的。数据以平均值±se表示。n＝5-12只/组。图3描述了在处死单体(d49)的组织学评分，见实施例3。**：p<0.01，***：p<0.005，如通过单因素anova结合用于将所有组与载剂对照组进行比较的dunnett多重比较事后检验确定的。数据以平均值±se表示。n＝5-12只/组。图4显示了在第49天确定的在经治疗小鼠的结肠中细胞因子的浓度，见实施例3。*：p<0.05，如通过单因素anova结合用于将所有组与载剂对照组进行比较的dunnett多重比较事后检验确定的。数据以平均值±se表示。n＝5-12只/组。图5显示了cv1q-huf治疗后对组织学评分的影响，见实施例4。总组织学评分是在第42天时在近端、中端和远端结肠中炎症、隐窝受损、侵蚀、增生和水肿的单独评分(分别为0-5)的总和。*：p<0.05，**：p<0.01，****：p<0.0001，如通过kruskal-wallace结合用于将所有组与分别的载剂对照组进行比较的dunn多重比较事后检验确定的。数据以平均值±se表示。n＝6-12只/组。将腹腔施用cv1q作为对照。图6显示了对在结肠中的细胞因子的影响，见实施例4。通过elisa测量在结肠组织中的细胞因子，并将结果归一化至mg组织重量。*：p<0.05，**：p<0.01，***：p<0.005，****：p<0.001，如通过单因素anova结合用于将所有组与载剂对照组进行比较的dunnett多重比较事后检验确定的。数据以平均值±se表示。n＝6-12只/组。将腹腔施用cv1q作为对照。图7描述了在直肠施用后在健康和结肠炎tg32-scid小鼠中cv1q-hufc的平均血浆药物浓度(见实施例5)。针对单次给药(sd)的动物在1、2、4、8、24和48h以及针对多次给药(md)的动物在第一剂之后24、48、72、96、120和144h收集血浆。通过immuno-pcr确定cv1q-hufc的血浆浓度。由于血液收集的限制sd和md特征是基于两个亚组的(sd：来自亚组1的4和24h以及来自亚组2的2、8和48h；md：来自亚组1的24、72和120h以及来自亚组2的48、96和144h)。数据以平均值±sd表示(n＝5-7)。图8显示了在盲肠内施用至健康和结肠炎小鼠后cv1q-hufc的中位血浆浓度(见实施例6)。在向tg32-scid小鼠施用单一剂量之后1、4、8、12和24h以及在多剂量动物的第一剂后120h处死动物并收集血浆样品。通过immuno-pcr确定cv1q-hufc的血浆浓度。数据以平均值±iqr表示(n＝4)。ic：盲肠内；ir：直肠内。图9显示了在盲肠内或直肠施用后在近端和远端结肠的cv1q-hufc中位浓度(见实施例6)。在向tg32-scid小鼠施用单一剂量之后1、4、8、12和24h以及在多剂量动物的第一剂后120h处死动物并收集近端和远端结肠组织样品。冲洗组织样品，称重并在0.3mlpbs中匀浆。使用市售iggelisa测定上清液中的cv1q-hufc浓度。然后，将所获得浓度(pg/ml)归一化至组织重量。数据以平均值±iqr表示(n＝4)。ic：盲肠内；ir：直肠内。*：中位值是健康动物在1和4h，使用300μgcv1q-hufc治疗的结肠炎小鼠在1、4和8h近端结肠中，以及使用100μg药剂治疗的结肠炎动物在12h远端结肠中的blq。图10显示了在纳武单抗治疗后ab-rew和英夫利昔单抗对ifnγ产生的影响(见实施例7)。从pbmc分离cd14+单核细胞，并在细胞培养基中添加gm-csf和il-4，经过7天时间分化成单核细胞衍生的树突状细胞(mo-dc)。还从pbmc中分离cd4+t细胞。将cd4+t细胞与mo-dc以t-cell:dc比率为5:1组合，并与纳武单抗(10μg/ml)以及系列稀释的ab-rew或英夫利昔单抗(50–0.003μg/ml)一起孵育5天。然后通过elisa确定细胞培养上清液中ifnγ的浓度。数据以平均值(±se)表示，其中n＝3次技术重复。在可能的情况下，进行4-pl非线性回归。下虚线表示来自未处理细胞的平均ifnγ分泌。上虚线表示仅在纳武单抗存在下的平均ifnγ分泌(所有对照组的n＝6)。具体实施方式下文针对特异性针对肿瘤坏死因子α(tnfα)及其功能性片段和衍生物的抗体来描述本发明，其代表了最优选的实施方式。下文所描述的所有实施方式同样适用于在细节上做必要的修改的针对其他靶点(抗原)的抗体及其功能性片段和衍生物。这些抗体及其功能性片段的靶点包括但不限于抗炎性细胞因子(如il-13)以及其受体；促炎性细胞因子(如cd20、il-6、il-12和il-23(il-12/il-23p40、il-23p19)、il-17、il-21)以及其受体；细胞粘附分子(如madcam-1、icam-1)；c-c趋化因子受体(如ccr5、ccr9)及其配体；整联蛋白(如α4β7、β7、α2β1、αeβ7)；toll样受体(如tlr2、tlr9)；嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)(如嗜酸性粒细胞趋化因子-1)；肿瘤坏死因子受体超家族成员(如ox40)；基质金属蛋白酶(如mmp-9)；c-x-c基序趋化因子(如ip-10)；和其他蛋白(如cd20)。优选地靶点是α4β7整联蛋白和il-23。根据本发明的第一个方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含选自以下的活性剂：特异性针对肿瘤坏死因子α(tnfα)的抗体及其功能性片段和衍生物，其用于治疗或预防在患者中由癌症疗法诱导的至少一种胃肠道不良事件，优选地，由一种或多种免疫检查点(icp)抑制剂诱导的，其中所述治疗或预防包括向所述患者的回肠和/或大肠施用局部施用所述组合物。本发明还涉及一种药物组合物，其包含选自以下的活性剂：特异性针对肿瘤坏死因子α(tnfα)的抗体及其功能性片段和衍生物，其用于在患有免疫检查点(icp)抑制剂诱导的结肠炎或小肠结肠炎或腹泻的患者的回肠和/或大肠中的局部治疗。本发明的组合物允许使用一种或多种icp抑制剂的不间断系统性治疗。其优点在于，不破坏使用icp抑制剂成功的癌症治疗。此外，使用特异性针对tnfα的抗体及其功能性片段和衍生物的局部治疗指无需使用皮质类固醇以及系统性施用的特异性针对tnfα的抗体及其功能性片段和衍生物，从而最小化此类治疗不希望的副作用。在本发明的上下文中，术语“抗体”与“免疫球蛋白”(ig)同义使用，其定义为属于类别igg、igm、ige、iga或igd(或其任何亚类)的蛋白，并且包括所有常规公知的抗体及其功能性片段和衍生物。在本发明的上下文中，将抗体/免疫球蛋白的“功能性片段或衍生物”定义为基本保持此类亲本抗体的抗原结合性质的亲本抗体的抗原结合片段或其他衍生物。在一个优选的实施方式中，抗体的功能性片段或衍生物包括至少显示效应功能的功能性fc部分。在一个实施方式中，抗体能够结合至人fcrn。将抗体/免疫球蛋白的“抗原结合片段或衍生物”定义为保留抗原结合区的片段(例如，igg的变体区)或衍生物。抗体的“抗原结合区”通常存在于抗体的一个或多个高变区中，即，cdr-1、-2和/或-3区。本发明的“抗原结合片段”包括f(ab')2片段和fab片段的结构域。本发明的“功能性片段和衍生物”包括fab片段、f(ab')2片段、fab’片段、scfv、dsfv、双体、三体、四体、fc融合蛋白、vorabody、骆驼抗体、vhh、vnar和微抗体。可以将f(ab')2或fab结构域工程化以最小化或完全除去在ch1和cl结构域之间存在的分子间二硫化物的相互作用。本发明的抗体或功能性片段可以是双功能性或多功能性构建体的一部分。本发明的功能性片段和衍生物包括但不限于fab片段、f(ab')2片段、fab’片段、scfv和双体。可以在使用半胱氨酸蛋白酶(如木瓜酶，ec3.4.22.2)消化tnfα特异性抗体之后获得呈纯化的消化产物形式的fab片段。可以在使用胃蛋白酶(ec3.4.23.1)或ides(来自化脓性链球菌(streptococcuspyogenes)的免疫球蛋白降解酶；ec3.4.22)消化tnfα特异性抗体之后获得呈纯化的消化产物形式的f(ab')2片段。可以在温和还原条件下从f(ab')2片段获得fab’片段，其中每个f(ab')2分子产生两个fab’片段。scfv是单链fv片段，其中可变轻链(“vl”)和可变重链(“vh”)结构域通过肽桥连接在一起。“双体”是由两个片段组成的二聚体，每一个片段具有通过接头或诸如此类连接在一起的可变区(在下文中称为双体形成片段)，且通常含有两个vl和两个vh。双体形成片段包括由vl和vh、vl和vl、vh和vh等组成的那些，优选地vh和vl。在双体形成片段中，连接可变区的接头并没有特定限制，但是优选足够短以避免同一片段中的可变区之间的非共价键。此类接头的长度可以由本领域技术人员适当地确定，但是通常使用2-14个氨基酸，优选3-9个氨基酸，特别是4-6个氨基酸。在这种情况下，在同一片段上编码的vl和vh通过足够短的接头连接在一起以避免在同一链上的vl和vh之间的非共价键，以及以避免形成单链可变区片段，这样可以与另一片段形成二聚体。可以通过共价或非共价键或者这两者在双体形成片段之间形成二聚体。此外，双体形成片段可以通过接头或诸如连接在一起以形成单链双体(sc(fv)2)。通过使用约15-20个氨基酸的长接头将双体形成片段连接在一起，可以在存在于同一链上的双体结合片段之间形成非共价键以形成二聚体。基于与制备双体相同的原理，也可以通过连接三个或更多个双体形成片段制备诸如三聚体或四聚体的多聚化抗体。在一个实施方式中，所述功能性抗体片段或衍生物是fab片段、f(ab')2片段、fab’片段、scfv、dsfv、双体、三体、四体、fc融合蛋白、vorabody、骆驼抗体、vhh、vnar或微抗体。在本发明中使用的优选的功能性片段或衍生物是fab片段、f(ab')2片段、fab’片段、scfv和双体。本发明的组合物中包含的抗体或其功能性片段或衍生物特异性结合至tnfα，但是另外并不特定限制。术语“抗tnfα抗体”、“tnfα抗体”、“tnfα特异性抗体”和“特异性针对tnfα的抗体”在本文中可以互换使用。在最一般形式(以及当未提及定义的参考文献时)，“特异性”和“特异性结合”指抗体或功能性片段或衍生物能够区分人tnfα与不相关的生物分子，如(例如)根据本领域公知的特异性测定方法所确定。此类方法包括但不限于western印迹和酶联免疫吸附测定(elisa)检测。例如，可以进行标准elisa测定。通常，通过使用一组(约3至5个)不相关生物分子(例如，奶粉、bsa、转铁蛋白等)而非单一参照生物分子来测定结合特异性。在一个实施方式中，特异性结合指抗体或片段能够区分人tnfα和人tnfβ。在本发明的一个优选实施方式中，tnfα抗体或其功能性片段是tnfα抗体。在本发明的一个替代的优选实施方式中，tnfα抗体或其功能性片段是tnfα抗体的功能性片段或衍生物。在本发明的一个优选方面中，本发明的抗体是非岩藻糖基化抗体或具有较小岩藻糖基化的抗体。如本文所用，术语“具有较小岩藻糖基化的抗体”指其中抗体小于90％的n-聚糖发生岩藻糖基化的抗体。确定岩藻糖基化百分比的方法是本领域公知的。在一个实施方式中，抗体小于75％、或小于50％、或小于25％的n-聚糖被岩藻糖基化。最优选地，抗体小于10％的n-聚糖被岩藻糖基化。在一个特定实施方式中，本发明抗体的n-聚糖不含任何岩藻糖。优选地，抗体在n297(eu编号)的小于90％的n-聚糖被岩藻糖基化。在另一个实施方式中，抗体在n297(eu编号)的小于75％、或小于50％、或小于25％的n-聚糖被岩藻糖基化。最优选地，抗体在n297(eu编号)的小于10％的n-聚糖被岩藻糖基化。在另一个实施方式中，抗体在n297位的n-聚糖不含有任何岩藻糖。非岩藻糖基化抗体有时也称为无岩藻糖基化抗体，其可以通过各种方法生成。例如，可以协同敲低cho细胞中的α1,6-岩藻糖转移酶(fut8)和gdp-甘露糖4,6-脱氢酶(gmd)的基因以产生完全无岩藻糖基化以及adcc增强的单克隆抗体变体(参见，例如，imai-nishiya等，(2007)bmcbiotechnol.7,84)。可以使用锌指核酸酶(zfn)(其裂解编码α1,6-岩藻糖转移酶的催化核心的区域中的fut8基因且由此破坏cho细胞中的相应酶促功能)的方法来产生完全缺乏核心岩藻糖的单克隆抗体(参见，例如，malphettes等，(2010)biotechnol.bioeng.106,774–783)。可以通过向培养基中添加诱饵底物(如2-去氧-2-氟-2-岩藻糖)来制备具有较小岩藻糖基化的抗体(参见，例如，dekker等，(2016)scirep6:36964)，从而减少引入igg-fc中的岩藻糖。在另一个实施方式中，本发明的抗体具有较高唾液酸含量。可以例如通过同时转染单磷酸胞苷-唾液酸合酶(cmp–sas)、单磷酸胞苷-唾液酸转运蛋白(cmp–sat)以及α2,3-唾液酸基转移酶来增加唾液酸化(参见，例如，son等，(2011)glycobiology21,1019–1028)。优选地，本发明的抗体与人fcrn在ph6下的亲和性较高。在ph6时抗体与人fcrn的高亲和性结合的特征在于kd值小于500nm。优选地，在ph6下高亲和性结合的kd值为小于400nm、或小于300nm、或小于200nm。例如，表征在ph6下的亲和性的kd值可在1至500nm、或2至400nm、或3至300nm、或4至200nm、或5至100nm范围内。在一个实施方式中，本发明抗体与人fcrn在ph6下的亲和性高于英夫利昔单抗与人fcrn在ph6下的亲和性。本发明抗体与人fcrn的亲和性优选地通过表面等离子体共振(spr)确定。在现有技术中描述了若干针对tnfα的单克隆抗体。meager等(hybridoma,6,305-311,1987)描述了针对重组tnfα的小鼠单克隆抗体。fendly等(hybridoma,6,359-370,1987)描述了使用针对重组tnfα的小鼠单克隆抗体来界定tnf上的中和表位。此外，在国际专利申请wo92/11383中披露了特异性针对tnfα的重组抗体，包括cdr接枝抗体。美国专利号5,919,452公开了抗tnfα嵌合抗体及其在治疗与存在tnfα相关的病况中的用途。在stephens等(immunology,85,668-674,1995)、gb-a-2246570、gb-a-2297145、us8,673,310、us2014/0193400、ep2390267b1、us8,293,235、us8,697,074、wo2009/155723a2和wo2006/131013a2公开了其他的抗tnfα抗体。目前获批的抗tnfα抗体包括(i)英夫利昔单抗，一种嵌合igg单克隆抗体(ii)依那西普，具有igg1fc的tnfr2二聚体融合蛋白(iii)阿达木单抗，一种全人单克隆抗体(mab)(iv)聚乙二醇化赛妥珠单抗，一种peg化的fab片段和(v)戈利木单抗，一种人igg1单克隆抗体本文所提及的任一inn的抗体或其功能性片段或变体涵盖其生物类似物及其生物更优形式。在本发明的一个实施方式中，抗tnfα抗体或其功能性片段或衍生物选自英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普、聚乙二醇化赛妥珠单抗和戈利木单抗活期功能性片段或衍生物。在本发明的另一个实施方式中，抗体或其功能性片段或衍生物选自在wo2017/158092、wo2017/158097、wo2017/158084和wo2017/158079中公开的抗tnfα抗体或其功能性片段或衍生物。在本发明的又一个实施方式中，至少一种抗体或其功能性片段或衍生物是具有包含具有如在pct申请wo2017/158092、wo2017/158097、wo2017/158084和wo2017/158079中公开的氨基酸序列的互补性决定区(cdr)的轻链可变结构域和/或重链可变结构域的的抗tnfα抗体或其功能性片段或衍生物。在本发明的一个优选实施方式中，抗体或其功能性片段或衍生物选自具有包含具有如在wo2017/158079的seqidno:7、9、12、14、24和25中，在wo2017/158097的seqidno:7-11和6中，在wo2017/158092的seqidno:7-12中和在wo2017/158084的seqidno:1-4、7和6中及其组合中公开的氨基酸序列的一个或多个cdr的轻链可变结构域和/或重链可变结构域的抗tnfα抗体或其功能性片段或衍生物。在本发明的另一个优选实施方式中，抗体或其功能性片段或衍生物选自具有包含具有如在最初提出的申请的wo2017/158079的权利要求2中，wo2017/158097的权利要求2中，wo2017/158092的权利要求2中和/或wo2017/158084的权利要求2中所公开的氨基酸序列的cdr的轻链可变结构域和重链可变结构域的抗tnfα抗体或其功能性片段或衍生物。在本发明的又一个优选实施方式中，抗体tnfα或其功能性片段或衍生物选自以下：具有包含根据wo2017/158079的权利要求4，wo2017/158097的权利要求5和6，wo2017/158092的权利要求5和6，wo2017/158084的权利要求4及其组合的和重链可变结构域氨基酸序列和/或轻链可变结构域氨基酸序列的抗tnfα抗体或其功能性片段或衍生物。在一个优选的实施方式中，抗体包含(i)vl结构域，其包含具有如seqidno:3中所示的氨基酸序列的cdr1区，具有如seqidno:4中所示的氨基酸序列的cdr2区和具有如seqidno:5中所示的氨基酸序列的cdr3区；和(ii)vh结构域，其包含具有如seqidno:6中所示的氨基酸序列的cdr1区，具有如seqidno:7中所示的氨基酸序列的cdr2区和具有如seqidno:8中所示的氨基酸序列的cdr3区。更优选地，抗体包含具有如seqidno:10中所示的氨基酸序列的vl结构域和具有如seqidno:9中所示的氨基酸序列的vh结构域。在另一个优选实施方式中(其可与前述段落中的任一实施方式组合)。抗体包含fc区，其包含如seqidno:11中所示的氨基酸序列的氨基酸236至451。更优选地，抗体包含具有如seqidno:1中所示的氨基酸序列的轻链和具有如seqidno:11、14、15或16中所示的氨基酸序列的重链。在一个实施方式中，抗体包含具有如seqidno:1中所示的氨基酸序列的轻链和具有如seqidno:11中所示的氨基酸序列的重链。在另一个实施方式中，抗体包含具有如seqidno:1中所示的氨基酸序列的轻链和具有如seqidno:14中所示的氨基酸序列的重链。在另一个实施方式中，抗体包含具有如seqidno:1中所示的氨基酸序列的轻链和具有如seqidno:15中所示的氨基酸序列的重链。在另一个实施方式中，抗体包含具有如seqidno:1中所示的氨基酸序列的轻链和具有如seqidno:16中所示的氨基酸序列的重链。在又一个实施方式中，抗体包含由如seqidno:1中所示的氨基酸序列组成的轻链和由如seqidno:11中所示的氨基酸序列组成的重链。在又一个实施方式中，抗体包含由如seqidno:1中所示的氨基酸序列组成的轻链和由如seqidno:14中所示的氨基酸序列组成的重链。在又一个实施方式中，抗体包含由如seqidno:1中所示的氨基酸序列组成的轻链和由如seqidno:15中所示的氨基酸序列组成的重链。在又一个实施方式中，抗体包含由如seqidno:1中所示的氨基酸序列组成的轻链和由如seqidno:16中所示的氨基酸序列组成的重链。在一个进一步的实施方式中，tnfα抗体是英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普、聚乙二醇化赛妥珠单抗或戈利木单抗。在一个替代的进一步的实施方式中，tnfα抗体的功能性片段或衍生物是英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普、聚乙二醇化赛妥珠单抗或戈利木单抗的功能性片段或衍生物。特异性针对tnfα的抗体或其功能性片段或衍生物还可以包含一个或多个修饰，例如，以添加或取代残基的形式，其改善稳定性、特异性或靶向性。这些可以包括本领域公知的任何此类修饰。在本发明的一个实施方式中，至少一种特异性针对tnfα的抗体或其功能性片段或衍生物包含在us8,871,204、us6,737,056、us8,742,074、wo2002/060919、wo2017/158426、国际专利申请pct/ep2018/074525(wo2019/057567a1)、pct/ep2018/074523(wo2019/057565a1)或pct/ep2018/074522(wo2019/057564a1)中公开的任何此类修饰中的一个或多个修饰。在一个特异性实施方式中，抗体重链的氨基酸序列包含i)氨基酸233p、234v、235a，以及在氨基酸位置236的缺失；和氨基酸434a或氨基酸252y、254t和256e；和任选地氨基酸239d、330l和332e或氨基酸326a、332e和333a(eu编号)；和/或ii)氨基酸380a和434a，和任选地氨基酸307t(eu编号)；和/或iii)氨基酸434w，和任选地氨基酸428e和/或氨基酸311r(eu编号)。在另一个特异性实施方式中，抗体重链的氨基酸序列包含在选自以下的一个或多个位置的突变：311、428、434,435和438(eu编号)。优选地，抗体重链的氨基酸序列包含氨基酸434w、氨基酸428e和氨基酸311r(eu编号)。最优选地，抗体包含fc结构域，其包含如seqidno:11中所示的氨基酸序列的氨基酸236至451。具有在本段中所述的特异性氨基酸的抗体可以通过将取代引入重链序列(例如，引入如seqidno:2中所示的序列)获得。除非本文另外陈述，否则抗体的氨基酸序列中所提及的残基号对应于eu编号系统(亦称为eu索引)的残基编号，如kabat等，sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，第5版，publichealthservice,nationalinstitutesofhealth,bethesda,md.,1991中所述。(参见例如，wo2006/073941)。本发明的药物组合物可以包含作为活性剂的特异性针对tnfα的一种类型的抗体或其功能性片段或衍生物，或者特异性针对tnfα的若干不同的抗体和/或特异性针对tnfα的抗体的功能性片段或衍生物。例如，本发明组合物可以包含特异性针对tnfα的1、2、3、4或5种不同抗体和特异性针对tnfα的抗体的功能性片段或衍生物。如本文所用，针对icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”指作为本发明的一部分施用tnfα特异性抗体或其功能性片段或衍生物以预防、最小化或延迟icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠炎的症状、并发症或类似生物化学症候的发作，或缓解或最小化icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎的症状、并发症或类似生物化学症候。在本发明的上下文中，术语“局布治疗”用于描述局部应用组合物，此不同于在商业产品中所使用(例如，通过静脉内输注或皮下注射)来系统性应用含有tnfα抗体的组合物。然而，在回肠和大肠的管腔中的局部治疗不受组合物施用方式的限制。在这一背景下，术语“施用”涉及组合物首次与患者身体接触的方式和形式。这是指在适宜形成中的组合物可以口服、直肠或以任何使得组合物累积在局部施用部位的其他方式来施用。在本发明中，术语“在回肠和/或大肠中的局部治疗”指在回肠和/或大肠的管腔中如上文所定义的局部应用，换言之，局部应用是由小肠和大肠的回肠组成的组合且连续的内部某处中。“大肠”是胃肠(gi)道的最后一部分，且可进一步再分成盲肠、结肠和直肠。“结肠”可进一步再分成升结肠、横结肠和降结肠。小肠的“回肠”是小肠的最后一部分，且位于连接盲肠的一端。“末端回肠”是回肠的最后一部分，其直接比邻盲肠。如本文所用，术语“胃肠道”或“gi”描述了人体的器官系统，其包含在嘴和肛门之间形成连续通道的所有结构，并且负责消化摄入的物质、吸收营养物并排除粪便。在本发明的一个实施方式中，本发明组合物用于在末端回肠、和/或大肠，优选地结肠中的局部治疗。在本发明的另一个实施方式中，本发明的组合物用于在患者的末端回肠、盲肠、升结肠、横结肠和/或降结肠中的局部治疗。使用本发明的药物组合物的局部治疗允许在患者的回肠和/或大肠的管腔中局部应用tnfα抗体及其功能性片段或衍生物。因此，可以避免系统性应用tnfα抗体及其功能性片段或衍生物。以这种方式，可以最小化tnfα抗体及其功能性片段或衍生物的系统性摄入和分布。因此，tnfα抗体及其功能性片段或衍生物不在系统性水平上显著抵制使用icp抑制剂的成功癌症治疗。此外，与系统性抑制患者中的tnfα免疫防御功能有关的多重风险(例如，包含感染性并发症以及抗tnfα抗体特异性抗体累积在患者身体中而导致损失抗tnfα抗体应答)可保持为最少。根据本发明的第一个方面，本发明组合物用于治疗在回肠和/或结肠中存在icp抑制剂诱导的不良事件(即，icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎)的患者。如本文所用，“icp抑制剂”是出于治疗疾病(例如，癌症或感染性疾病)的目的施用至患者以刺激患者的免疫系统(例如，通过不阻断现有免疫应答或通过不阻断免疫应答的起始)的任一分子(例如，小分子、蛋白、肽、核酸分子或抗体)。icp抑制剂可以靶向本领域公知的任何免疫检查点的组分以刺激免疫系统，包括但不限于，ctla-4、pd-1、pd-l1、pdl2、b7-h3、b7-h4、btla、hvem、tim3、gal9、lag3、csf-1r、vista、kir、2b4、cd160、cgen-15049、chk1、chk2、a2ar、adar1、cd47(由cd47抑制剂靶向)、icos(由icos激动剂靶向)、tigit(由tigit抑制剂靶向)和b-7家族配体。可以使用针对免疫检查点的单一组分的抑制剂或针对免疫检查点的不同组分的不同抑制剂的组合。免疫检查点通常是维持自我耐受性且有助于免疫应答的抑制或刺激途径的一部分或由其组成。根据本发明的icp抑制剂包括阻断途径的分子和刺激途径的分子。例如，tigit抑制剂和icos激动剂是本发明意义上的icp抑制剂。marin-acevedo等，(2018)journalofhematology&oncology11，第39号文章汇总了抑制和刺激途径以及能够被适宜的icp抑制剂靶向的其靶点。marin-acevedo等的内容，其全部内容并入本文。如本文所用，“不良事件”是与使用医学治疗相关的不利和通常非预期、甚至不希望的体征(包括异常实验室结果)、症状或疾病。例如，不良事件可以与免疫系统的激活或免疫细胞(例如，t细胞)相应于治疗的扩增有关。医学治疗可以具有一种或多种相关不良时间且每一不良事件可具有相同或不同的严重程度。如本文所用，在本发明的上下文中，“结肠炎”指大肠的炎症病况，并且尤其在结肠中，其可能与包括腹泻、腹痛、恶心、痉挛、便血或便粘或肠排便习惯改变、发热、腹胀、便结和大肠的水肿、充血和/或脆壁的症状相关。如本文所用，在本发明的上下文中，“小肠结肠炎”指大肠的炎症病况，并且尤其在小肠的结肠和回肠中，优选末端回肠，其可能与包括腹泻、腹痛、恶心、痉挛、便血或便粘或肠排便习惯改变、发热、腹胀、便结和便秘，或者回肠或大肠的水肿、充血和/或脆壁的症状相关。如本文所用，术语“icp抑制剂诱导的结肠炎”和“icp抑制剂诱导的小肠结肠炎”分别指具有以下特征的结肠炎和小肠结肠炎：(1)其与首次施用一种或多种icp抑制剂同时或之后不久(即，数天或数周，例如之后1至60周、1至48周、13至60周或7至26周)首次发生在患者中；(2)分别由医师(例如，基于asco操作指南中所示出的标准)鉴定为icp抑制剂诱导的结肠炎或小肠结肠炎；和(3)分别未由医师鉴定为具有另一病因(例如，艰难梭状芽胞杆菌(clostridiumdifficile)毒素)的结肠炎或小肠结肠炎。除了在具体陈述时，术语“患者”或“受试者”可以互换使用，并且指哺乳动物(如人类患者和非人灵长类)，以及实验动物(如家兔、大鼠和小鼠，以及其他动物)。动物包括所有脊椎动物，例如，哺乳动物和非哺乳动物，如绵羊、犬、奶牛、鸡、两栖动物和爬行动物。基于大肠和尤其结肠中所出现的因使用一种或多种icp抑制剂治疗患者所诱导的毒性，活患者的icp抑制剂诱导的结肠炎可分为1至4级。针对icp抑制剂诱导的结肠炎的分级如下所示：·1级结肠炎呈现为无症状性，且仅具有放射学或组织学发现。·2级结肠炎的特征在于存在便粘或便血和腹痛。·3级结肠炎的特征在于严重腹痛、发热、肠排便习惯改变和腹膜腔体征。·4级结肠炎是危及生命的病况，其中具有穿孔或出血或缺血或坏死体征且产生毒性巨结肠。·5级结肠炎是由结肠炎引起死亡。类似地，可以基于在小肠和尤其回肠以及大肠和尤其结肠中所出现的因使用一种或多种icp抑制剂治疗患者所致的毒性，icp抑制剂诱导的小肠结肠炎可分级为1至4级。icp抑制剂诱导的小肠结肠炎的分级如下：·1级小肠结肠炎表现为无症状且仅具有放射学或组织学结果。·2级小肠结肠炎的特征在于在粪便中存在粘液或血液和腹痛；·3级小肠结肠炎的特征在于严重或持续性腹痛、发热、肠梗阻和腹腔体征。·4级小肠结肠炎是危及生命的病况，其中具有穿孔或出血或缺血或坏死体征且产生毒性巨结肠。·5级小肠结肠炎是由结肠炎引起死亡。icp抑制剂诱导的腹泻的分级如下：·1级腹泻定义为超过基线增加<4大便；·2级腹泻的特征在于超过基线4-6次大便；·3级腹泻的特征在于超过基线≥7次大便；·4级腹泻的特征在于由于腹泻导致危及生命的结果；·5级腹泻是死亡。用于测定毒性以及将icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎分级的诊断检查可以例如如asco操作指南(brahmer等，managementofimmune-relatedadverseeventsinpatientstreatedwithimmunecheckpointinhibitortherapy:americansocietyofclinicaloncologypracticeguideline,jclinoncol.2018jun10；36(17):1714-1768)中所述的来实施。根据asco操作指南，2级毒性的诊断检查应包含以下各项：-应进行血液检查(cbc、综合代谢嵌板、甲状腺刺激激素[tsh]、红血球沉降速率[esr]、c反应蛋白[crp])、粪便(培养物、艰难梭状芽胞杆菌、寄生虫、巨细胞病毒[cmv])或其他病毒病因、卵蛋白和寄生虫)-可针对患者分级检测乳铁蛋白以确定需要紧急内窥镜检查的患者，并且可以提供钙卫蛋白以跟踪疾病活动；-在处于那些感染的高风险下的患者中以及经适当选择的患者中，应按照常规基于感染性疾病专家评估来筛选实验室(hiv、甲型和乙型肝炎和用于tb的血液quantiferon)，以使患者准备开始使用英夫利昔单抗；-可使用腹部和骨盆的计算机断层(ct)扫描以及使用带有组织活检的gi内窥镜检查法进行成像，这是因为有证据表明，存在于结肠中的溃疡可预测皮质类固醇的难治性过程，其可能需要早期英夫利昔单抗。在等待这些筛选检测的结果的同时，不应推迟英夫利昔单抗或其他肿瘤坏死因子(tnf)阻断剂；-可在对免疫抑制剂不具有应答的患者中重复内窥镜检查。应仅在具有临床指征时以及在计划恢复疗法时重复内窥镜检查以监测疾病。根据asco操作指南，3至4级毒性的诊断检查应包含以下各项：-应迅速完成针对2级所列出的所有检查(血液、大便、成像和组织活检)；-可在对免疫抑制剂不具有应答的患者中重复内窥镜检查。应仅在具有临床指征时以及在计划恢复icp抑制剂时重复内窥镜检查以监测疾病。根据本发明的一个实施方式，使用抗体或其片段或衍生物进行治疗可防止不良效应(例如，腹泻、结肠炎和/或小肠结肠炎)进展至更高等级的毒性。优选下述实施方式。拟治疗具有1级毒性不良效应(例如，腹泻、结肠炎和/或小肠结肠炎)的患者，且使用抗体或其片段或衍生物进行治疗可预防不良效应进展至更高等级的毒性(例如，2级毒性)。拟治疗具有2级毒性不良效应(例如，腹泻、结肠炎和/或小肠结肠炎)的患者，且使用抗体或其片段或衍生物进行治疗可预防不良效应进展至更高等级的毒性(例如，3级毒性)。拟治疗具有3级毒性不良效应(例如，腹泻、结肠炎和/或小肠结肠炎)的患者，且使用抗体或其片段或衍生物进行治疗可预防不良效应进展至更高等级的毒性(例如，4级毒性)。在一个方面中，本发明涉及选自以下的活性剂：特异性针对肿瘤坏死因子α(tnfα)的抗体及其功能性片段和衍生物，其用于预防在患者中由癌症疗法诱导的至少一种胃肠道不良事件的进展或恶化，优选地，由一种或多种免疫检查点(icp)抑制剂诱导的，其中所述预防包括向所述患者的回肠和/或大肠局部施用所述化合物。优选地，所述局部使用是口服施用。优选地，不良事件选自以下：腹泻、结肠炎和小肠结肠炎及其组合，且可预防从1级毒性进展至2级毒性或任一更高等级。在另一个实施方式中，不良事件选自以下：腹泻、结肠炎和小肠结肠炎及其组合，且可预防从2级毒性进展至3级毒性或任一更高等级。在另一个实施方式中，不良事件选自以下：腹泻、结肠炎和小肠结肠炎及其组合，且可预防从3级毒性进展至4级毒性或任一更高等级。本发明这一方面的优选实施方式对应于本文所述的本发明其他方面经必要修改的优选实施方式。根据本发明的另一个实施方式，拟使用抗体或其片段或衍生物治疗的患者患有icp抑制剂诱导的腹泻，但未患有结肠炎或小肠结肠炎，且所述治疗预防了在所述患者中的结肠炎和小肠结肠炎的发展或发作。根据本发明第一个方面的一个实施方式，患者还接受使用一种或多种icp抑制剂的治疗。“还接受使用一种或多种icp抑制剂的治疗”指治疗尚未最后停止，而是当前正在进行进行或暂时性中止。根据优选的实施方式，患者还接受使用一种或多种icp抑制剂的系统性治疗。系统性治疗或疗法指治疗通过系统性循环到达并影响实质上所有体细胞。在施用本发明的组合物之前，在发展成与icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎相关的毒性时，可暂时中止使用一种或多种icp抑制剂的治疗数周或数天或根本不中止。根据本发明的一个实施方式，使用一种或多种icp抑制剂的治疗中止小于4周、优选地小于2周、更优选地1周、甚至更优选地小于5、4、3、2天或1天，并且最优选地其中不中止治疗。拟施用本发明组合物的具有icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎的患者的毒性等级并无特定限制。icp抑制剂引起的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎的毒性等级可由医师例如应用asco操作指南来确定。在一个实施方式中，患者具有1级毒性或更高的icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎。在另一个实施方式中，患者具有2级毒性或更高的icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎。在又一个实施方式中，患者具有3级毒性或更高的icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎。在一个进一步的实施方式中，患者具有4级毒性或更高的icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎。根据一个优选的实施方式，本发明组合物作为具有icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎的患者的一线治疗，以代替类固醇免疫抑制剂如系统性皮质类固醇。在一个实施方式中，患者并未正在治疗且尚未使用皮质类固醇治疗。在一个替代实施方式中，患者首先接受类固醇免疫抑制剂(例如，皮质类固醇，如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松或布地奈德)。其额尽在icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠炎对于类固醇治疗而言难治时，向患者施用本发明组合物。如本文所用，术语“类固醇治疗难治性”和：类固醇难治性腹泻、结肠炎或小肠结肠炎指由一种或多种icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎对于类固醇疗法没有应答。因此，根据一个特异性的替代实施方式，使用本发明组合物作为患有icp抑制剂诱导的类固醇难治性腹泻、结肠炎或小肠结肠炎的患者中的二线治疗。在一个特定实施方式中，本发明的药物组合物在维持疗法中施用。也就是说，施用组合物以预防不良事件(腹泻、结肠炎和/或小肠结肠炎)的再发或复发。如果已成功治疗不良事件，则可继续施用组合物以预防不良事件的再发或复发。活性剂的维持剂量可地域用于治疗不良事件的剂量。在第二个方面中，本发明另外涉及一种药物组合物，其包含选自以下的活性剂，特异性针对tnfα的抗体及其功能性片段或衍生物，用于在患者的回肠和/或大肠中的局部治疗，作为针对icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎的预防性疗法。针对术语“特异性针对tnfα的抗体及其功能性片段或衍生物”、“在回肠和/或大肠中的局部治疗”和“icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎”，其涉及上文所详细描述的。如在本发明的上下文中所用的，术语“预防性疗法”指施用活性剂作为预防疗法。如在本发明的上下文中所用的，术语“针对icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎的预防性疗法”指在与icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎相关的症状发作之前作为预防或半预防疗法来施用本发明的组合物。作为预防性疗法用作局部治疗患者的回肠和/或大肠的本发明组合物允许使用一种或多种icp抑制剂同时进行系统性治疗。在本发明的上下文中“，同时”指其中患者接受使用一种或多种icp抑制剂的同时治疗的治疗方案。在本发明的一个优选实施方式中，患者同时接受使用一种或多种icp抑制剂的治疗。在另一个优选实施方式中，患者同时接受使用一种或多种icp抑制剂的系统性治疗。为此，可作为分开组合物的一部分同时与本发明组合物使用相同剂量频率或在不同时间和/或使用不同剂量频率来施用一种或多种icp抑制剂。此外，可通过相同施用途径或通过不同施用途径来施用一种或多种icp抑制剂。针对icp抑制剂的施用途径，其涉及下文的icp抑制剂的描述。例如，所述一种或多种icp抑制剂可静脉内或通过皮下或肌内注射施用，而本发明组合物口服或直肠施用。或者，一种或多种icp抑制剂和本发明组合物两者均通过口服或直肠施用。在通过相同施用途径且使用相同给药频率来施用一种或多种icp抑制剂和本发明组合物的情况下，可将一种或多种icp抑制剂作为其他活性剂添加至本发明组合物中。通过作为预防性疗法施用本发明组合物，可延迟和/或最小化甚至预防与icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎相关的症状的发作。因此，在一个实施方式中，作为用于icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎的预防性疗法，用于局部治疗患者的回肠和/或大肠的本发明组合物可预防或最小化和/或减缓与icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎相关的症状。在一个优选实施方式中，患者具有icp抑制剂诱导的腹泻，且可延迟和/或最小化或甚至预防与icp抑制剂有点的结肠炎或小肠结肠炎相关的症状的发作。因此，作为用于icp抑制剂诱导的结肠炎或小肠结肠炎的预防性疗法，用于局部治疗患者的回肠和/或大肠的本发明组合物可预防或最小化和/或减缓与icp抑制剂诱导的结肠炎或小肠结肠炎相关的症状。在另一个实施方式中，作为用于icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎的预防性疗法，用于局部治疗患者的回肠和/或大肠的本发明组合物可预防icp抑制剂引起的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎的发作。在另一个实施方式中，作为用于icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎的预防性疗法，用于局部治疗患者的回肠和/或大肠的本发明组合物可预防一种或多种与icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎相关的症状的发作。在一个替代性实施方式中，作为用于icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎的预防性疗法，用于局部治疗患者的回肠和/或大肠的本发明组合物可延迟一种或多种与icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎相关的症状的发作和/或最小化其严重程度。根据一个具体实施方式，局部治疗可防止患者中发生与icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎相关的3级毒性、优选地2级毒性、更优选地1级毒性、最优选地任何症状。改用本发明组合物代替例如：由asco操作指南推荐的标准治疗方案，局部治疗患有icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎的患者中的回肠和/或大肠或预防性治疗icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎，可降低与使用标准治疗方案治疗icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎相关的icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎的症状的发生率和/或严重程度。在一个特定实施方式中，本发明的治疗是有关或导致患者的总生存期大于未根据本发明治疗的患者。优选地，本发明的治疗是有关或导致患者的总生存期大于使用皮质类固醇治疗的患者。本发明的治疗是有关或导致患者的总生存期大于既非根据本发明治疗也非使用皮质类固醇治疗的患者。本发明的益处在于可能无需施用皮质类固醇。皮质类固醇通常导致感染率增加，这继而需要施用抗生素。本发明可避免皮质类固醇和抗生素。因此，在一个优选实施方式中，在已检测到小肠结肠炎、结肠炎和/或腹泻的第一个体征之后，施用本发明组合物。本发明还提供了本发明所述的组合物的预防性用途。在另一个实施方式中，因此，在可检测或已检测到小肠结肠炎、结肠炎或腹泻的体征之前，施用本发明组合物。在另一个实施方式中，将本发明组合物施用至患者，优选地癌症患者，更优选地使用至少一种icp抑制剂治疗的癌症患者，其中所述患者尚未诊断为患有小肠结肠炎、结肠炎和/或腹泻。在另一个实施方式中，将本发明组合物施用至患者，优选地癌症患者，更优选地使用至少一种icp抑制剂治疗的癌症患者，其中所述患者未患有小肠结肠炎；和/或其中所述患者未患有结肠炎；和/或其中所述患者未患有腹泻。所述患者可处于发生小肠结肠炎、结肠炎和/或腹泻的风险下。所述患者可能疑似发生小肠结肠炎、结肠炎和/或腹泻。本发明涉及本文所述的组合物的用途，其用于预防在患者，优选地癌症患者，更优选地使用至少一种icp抑制剂治疗的癌症患者中发作或发生小肠结肠炎、结肠炎和/或腹泻。在一个具体实施方式中，活性剂的施用改善使用icp抑制剂治疗的有效性。可以向患者施用icp抑制剂以治疗疾病(如癌症)或预防此类疾病的复发。此类治疗结果在大部分情况下在某一部位产生icp抑制剂引起的不良事件，其中gi道中的icp抑制剂诱导的不良事件(如抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎)是最常见的不良事件。“癌症”是指特征在于身体中的不受控异常、通常内源性细胞生长的广泛疾病群。失调的细胞分裂和生长可形成侵袭临近组织且亦可通过淋巴细胞或血流转移至身体远端部分的恶性肿瘤。术语“癌症”、“肿瘤”和“赘生物”可以在本文中互换使用。可以通过icp抑制剂治疗的癌症没有特定限制。可以通过icp抑制剂治疗的示例性癌症包括但不限于：黑色素瘤；淋巴瘤，如经典霍奇金氏淋巴瘤；胶质瘤；尿路上皮癌；肾癌；头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌；乳腺癌；结肠癌；和肺癌。根据本发明的一个实施方式，所述一种或多种icp抑制剂用于治疗选自以下的癌症：骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾骨盆癌、中枢神经系统(cns)赘生物、原发性cns淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、t细胞淋巴瘤、环境诱导性癌症(包括由石棉诱导的那些)以及所述癌症的组合。可针对各种icp组分(包括例如pd-1、pd-l1、ctla-4、lag-3、adar1和tim-3以及此类icp组分的组合)来进行icp抑制(例如，通过抑制(阻断)icp组分)。icp组分可以是但不限于例如在肿瘤细胞或免疫细胞(如t细胞、单核细胞、小胶质细胞和巨噬细胞)上的受体或配体。icp抑制剂不需要是抗体，但也可以是小分子或其他聚合物。如果icp抑制剂是抗体，则可以是多克隆、单克隆、片段、单链或其他抗体变体构建体。icp抑制剂包括例如抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗ctla4抗体、抗lag-3抗体和抗tim-3抗体。icp抑制剂可以靶向本领域公知的任何icp的组分，以导致免疫系统的刺激，所述组分包括但不限于ctla-4、pd-1、pd-l1、pdl2、b7-h3、b7-h4、btla、hvem、tim3、gal9、lag3、csf-1r、vista、kir、2b4、cd160、cgen-15049、chk1、chk2、a2ar、adar1、tigit、cd47、icos和b-7家族配体。可以使用单一icp的靶组分的抑制剂与不同icp的靶组分的不同抑制剂的组合。icp抑制剂可以与本发明的药物组合物同时，在之前或之后施用。可以通过本领域公知的用于特定抑制剂的任何适当方法来施用icp抑制剂，从而治疗特定癌症或感染性疾病。通常，系统性施用icp抑制剂。用于施用icp抑制剂的本领域公知的适当方法包括例如静脉内、口服、腹腔内、舌下、鞘内、腔内、肌内和皮下施用。一种或多种icp抑制剂的优选施用途径包括静脉内、肌内、皮内、腹腔内、皮下、脊柱或其他非胃肠外施用途径，例如通过注射或输注。如本文所用，术语“胃肠外施用”指经肠和局部施用以外的施用模式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹腔内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注。在本发明的一个更优选实施方式中，一种或多种icp是静脉内施用的。或者，一种或多种icp抑制剂可通过非胃肠外途径施用，如局部、表皮或粘膜施用途径，例如，鼻内、口服、阴道、直肠、舌下或局部。目前可以用的icp抑制剂包括特异性针对ctla-4、pd-1和pd-l1的抗体。根据本发明的一个实施方式，一种或多种icp抑制剂选自以下：特异性针对ctla-4的抗体、特异性针对pd-1的抗体和特异性针对pd-l1的抗体。对pd-1或pd-l1具有特异性且由此靶向其的单克隆抗体可阻断这两种icp组分之间的结合并加强针对癌细胞的免疫应答。这些药物已在治疗多种癌症类型中显示出可观的前景。目前用作癌症疗法中的icp抑制剂的pd-1特异性抗体的实例包括单克隆抗体派姆单抗和纳武单抗这些抗体已显示可有效治疗若干类型的癌症，包括皮肤黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌和霍奇金氏淋巴瘤。目前用作癌症疗法中的icp抑制剂的pd-l1特异性抗体的实例包括单克隆抗体阿特朱单抗阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗这些抗体已显示可有效治疗不同类型的癌症，包括膀胱癌、非小细胞肺癌和梅克尔细胞皮肤癌(梅克尔细胞癌)。ctla-4是抑制t细胞功能的另一个b7-cd28家族成员。其由调节性t细胞组成型表达，但亦可由其他t细胞类型，尤其是cd4+t细胞在活化时上调。ctla-4通过间接减弱通过共刺激受体cd28的信号传导来介导免疫抑制。ctla-4信号传导已显示出可减弱针对感染和肿瘤细胞的免疫应答(curranma等，procnatlacadsciusa.2010mar2；107(9):4275-80)。目前使用或正在研究作为癌症疗法中的icp抑制剂的ctla-4特异性抗体的实例分别包括单克隆抗体伊匹单抗和曲美目单抗(pfizer)。根据本发明的一个实施方式，所述一种或多种icp抑制剂是特异性针对pd-1和/或pd-l1的抗体与特异性针对ctla-4的抗体的组合，优选地特异性针对pd-1或pd-l1的抗体与特异性针对ctla-4的抗体的组合。根据本发明的另一个实施方式，特异性针对pd-1的抗体选自以下：派姆单抗和纳武单抗，特异性针对pd-l1的抗体选自以下：阿特朱单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗，以及特异性针对ctla-4的抗体选自以下：伊匹单抗和曲美目单抗。根据本发明的另一个实施方式，拟使用本发明的组合物治疗的患者患有icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎，其是使用上文所列的任何一种或多种icp抑制剂的治疗导致的。为了施用特异性针对ctla-4、pd-1和pd-l1的抗体，例如，适当的剂量范围是约0.0001至100mg/kg，优选地0.01至5mg/kg患者体重。示例性剂量可以是0.3mg/kg体重、1mg/kg体重、3mg/kg体重、5mg/kg体重或10mg/kg体重或者在1-10mg/kg体重范围内。抗体通常多次施用。示例性剂量方案需要以以下频率来施用：，每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每三个月一次、每三个月至六个月一次或每六个月一次。如通过测量患者中针对靶抗原的抗体的血液水平所指示的，间隔也可以是不规则的。在一些情况下，将剂量调整至达到特定血浆抗体浓度，例如，约1-1000μg/ml或约25-300μg/ml。针对ctla-4、pd-1或pd-l1特异性抗体的优选剂量方案包括但不限于约1至10mg/kg体重，通过静脉内施用，其中一种抗体或抗体组合是以以下频率来施用的：(i)每四周一次并施用6剂，然后每三个月一次；(ii)每三周一次；(iii)每两周一次；或(iv)每周一次。如本文所用，“约”指在如本领域技术人员所测定的特定值的可接受误差范围内，其部分地取决于所述值的测量或测定方法，亦即测量系统的局限性。例如，“约”可指根据本领域的实践在一个或一个以上标准偏差内。或者，“约”可指最高20％的范围。此外，特别对于生物系统或过程而言，改术语可以指最高一个数量级或最高为某一值的5倍。在一些情况下，同时施用两种或更多种ctla-4、pd-1和/或pd-l1特异性抗体，在该情况下，所施用的每一种抗体的剂量可在上文所指示的剂量范围内。如果施用一种以上ctla-4、pd-1或pd-l1特异性抗体，则其可分别对于ctla-4、pd-1或pd-l1具有不同结合特异性。或者，icp抑制剂可以作为持续释放制剂施用，在该情况下，需要较不频繁的施用。剂量和频率取决于抗体在患者中的半衰期而有所变化。一般而言，人抗体显示出最长的半衰期，其次是人源化抗体、嵌合抗体和非人抗体。adar1是催化双链rna中的腺苷向肌苷的水解去胺化的rna编辑酶(uniprotno.p55265)。adar1功能可由针对adar1的抗体及其功能性片段或通过基因沉默技术(例如，使用sirna)来抑制。在使用一种或多种icp抑制剂治疗的患者中，所述一种或多种icp抑制剂可以调节患者中的免疫应答，和/或其可以抑制肿瘤细胞在患者中的生长。拟使用本发明组合物治疗的患者可以是癌症患者。在一个实施方式中，患者是癌症患者，并且正经受或已经接受使用一种或多种icp抑制剂，优选地使用一种或多种上文所列的icp抑制剂治疗。优选地，癌症患者正经受一种或多种icp抑制剂治疗。优选地，使用一种或多种icp抑制剂治疗是系统性治疗。在某些实施方式中，患者正经受癌症疫苗治疗。例如，患者可以接受使用icp抑制剂和癌症疫苗的联合治疗。如本文所用，术语“癌症疫苗”具有其在本领域中的通常含义，并且指能够诱导针对至少一种癌症抗原的活性免疫性的组合物。癌症疫苗通常包含针对受试者可以是自体或同种异体的癌症相关物质或细胞(抗原)的来源，以及其他组分(例如，佐剂)，以进一步刺激和强化针对所述抗原的免疫应答。癌症疫苗能够导致刺激受试者的免疫系统以产生针对一种或几种特定抗原的抗体，和/或以产生杀伤性t细胞以攻击具有这些抗原的癌细胞。癌症疫苗可以产生抗体或仅活化某些细胞，特别是抗原呈递细胞、t淋巴细胞(特别是t-cd8+细胞)和b淋巴细胞。癌症疫苗可以是用于预防性目的或用于治疗性目的或者这两者的组合物。存在多种类型的癌症疫苗。癌症疫苗的非限制性实例包括肿瘤细胞疫苗、抗原疫苗、树突状细胞疫苗、dna疫苗和基于载体的疫苗。通常，本发明的癌症疫苗包含肿瘤相关抗原或编码肿瘤相关抗原的核酸序列(例如，dna)。多种肿瘤相关抗原是本领域公知的。示例性肿瘤相关抗原包括但不限于5α还原酶、α-胎蛋白、am-1、apc、april、bage、β-连环蛋白、bell2、bcr-abl、ca-125、casp-8/flice、细胞自溶酶、cd19、cd20、cd21、cd23、cd22、cd33、cd35、cd44、cd45、cd46、cd5、cd52、cd55、cd59、cdc27、cdk4、cea、c-myc、cox-2、dcc、dcr3、e6/e7、cgfr、embp、dna78、法尼基转移酶、fgf8b、fgf8a、flk-l/kdr、叶酸受体、g250、gage家族、胃泌素17、胃泌素释放激素、gd2/gd3/gm2、gnrh、gntv、gp1、hcg、肝素酶、her2/neu、hmtv、hsp70、htert、igfr1、il-13r、inos、ki67、kiaa0205、k-ras、h-ras、n-ras、ksa、lklr-fut、mage家族、乳球蛋白、map17、黑色素-a/mart-1、间皮素、micab、mt-mmp、粘蛋白、ny-eso-1、骨粘连蛋白、p170/mdr1、p53、p97/黑色素转铁蛋白、pai-1、pdgf、upa、prame、probasin、progenipoientin、psa、psm、rage-1、rb、rcas1、sart-1、ssx-家族、stat3、stn、tag-72、tgf-α、tgf-β、胸腺素-β-15、tnf-α、tyrp-、tyrp-2、酪氨酸酶、vegf和谷胱甘肽-s-转移酶。在一些实施方式中，疫苗是dna疫苗。可以对载体进行工程化以含有能够注射进入受试者以使得dna由细胞吸收的特定dna。一旦细胞吸收所述dna，则所述dna将细胞编程以制备特异性抗原，然后其能够激发所需的免疫应答。在一些实施方式中，疫苗由编码或表达癌症抗原的重组病毒组成。在一些实施方式中，重组病毒是表达肿瘤抗原的痘病毒和更特定地正痘病毒，如但不限于牛痘病毒、经修饰的牛痘安卡拉株病毒或mva-bn。在一些实施方式中，疫苗组合物包含呈递选的抗原的至少一个抗原呈递细胞群。抗原呈递细胞(或刺激细胞)通常在其表面上具有i类或ii类mhc分子，并在一个实施方式中基本上本身不能向i类或ii类mhc分子负载选的抗原。优选地，抗原呈递细胞是树突状细胞。适宜地，树突状细胞是用目的抗原(例如，肽)脉冲的自体树突状细胞。t细胞疗法使用自体树突状细胞，其是使用来自在murphy等，(1996)theprostate29,371-380和tjua等，(1997)theprostate32,272-278中公开的肿瘤相关抗原的肽脉冲的自体树突状细胞。因此，在一些实施方式中，疫苗组合物含有使用一种或多种抗原性肽脉冲或负载的至少一种抗原呈递细胞。或者，抗原呈递细胞包含编码抗原肽的表达构建体。多核苷酸可以是任何适宜的多核苷酸，并其优选地其能够转导树突状细胞，从而导致肽呈递和免疫应答的诱导。在一些实施方式中，所述疫苗组合物包含一种或多种佐剂。佐剂是非特异性增强或提高免疫应答(例如，由cd8阳性t细胞和辅助t细胞介导的对抗原的免疫应答)的物质，因此被认为在本发明的药物中是有用的。在一个特异性实施方式中，患者是患有选自以下的癌症的癌症患者：黑色素瘤；淋巴瘤，如经典霍奇金氏淋巴瘤；胶质瘤；尿路上皮癌；肾癌；头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌；乳腺癌；结肠癌；和肺癌；及其组合。在另一个特异性实施方式中，癌症选自以下：骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾骨盆癌、中枢神经系统(cns)赘生物、原发性cns淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、t细胞淋巴瘤、环境诱导性癌症(包括由石棉诱导的那些)以及所述癌症的组合。根据本发明，本发明组合物可以在施用时允许在患者的回肠和/或大肠的管腔中进行局部治疗的任何形式。组合物可以是固体剂型，其为丸剂、颗粒、微粒、纳米颗粒、微型片剂、胶囊剂或片剂等。如何制备固体剂型是本领域公知的，例如，可以参见"aulton'spharmaceutics:thedesignandmanufactureofmedicines",churchilllivingstonetitle，第4修订版，2013(isbn:978-0-7020-4290-4)。用于制备包含抗体和功能性片段或衍生物的固体剂型的方法的具体实例包括在国际专利申请pct/ep2018/074521、pct/ep2018/074520和pct/ep2018/074524中的任何一者中公开的那些。根据一个实施方式，本发明组合物包含至少一种添加剂。适宜的添加剂包括亲水性聚合物、填充剂、亲水性粘合剂、崩解剂、抗粘着剂、表面活性剂、稳定剂、蛋白酶抗性增强剂、增塑剂、聚结剂、润滑剂、缓冲剂、酸化剂和/或复合剂。适宜亲水性聚合物、填充剂、亲水性粘合剂、崩解剂、抗粘着剂、表面活性剂、增塑剂、聚结剂、润滑剂、缓冲剂和/或酸化剂是本领域技术人员公知的。在本发明的一个实施方式中，用于在回肠和/或大肠中的局部治疗的组合物是口服施用的。在本发明背景下口服施用指通过嘴将组合物引入胃肠道中。在本发明的一个优选实施方式中，组合物是固体剂型，优选地为丸剂、颗粒、微粒、纳米颗粒、微型片剂、球剂、胶囊剂、片剂或多颗粒药物递送系统形式，其包覆延迟释放包衣。如本文所用，术语“延迟释放”指防止抗体或其功能性片段或其衍生物在回肠之前、末端回肠之前、回肠结肠区之前或小肠结肠之前释放。回肠结肠区是胃肠道中小肠与大肠合并的区域，即回肠末端。在另一个实施方式中，所述组合物是延迟释放固体剂型，优选地为丸剂、颗粒、微粒、纳米颗粒、微型片剂、球剂、胶囊剂、片剂或多颗粒药物递送系统形式，其包含持续释放包衣或持续释放基质。在通常情况下，如本文所用，术语“持续释放”指时间依赖性释放，即，在延长时间段内释放抗体或其功能性片段或衍生物，例如，经至少6h、优选地至少8h、至少10h、至少12h、至少14h、至少16h、至少18h或至少24h等。在一个优选的实施方式中，所述组合物包含持续释放核心和延迟释放包衣。在该实施方式中，所述组合物通常不包含持续释放包衣。优选地，所述持续释放核心包含至少一种持续释放剂，选自以下：分子量介于100,000and7,000,000之间的非离子聚(环氧乙烷)聚合物，在2wt.-％、20℃下在水中的粘度介于3至100,000mpa·s之间、优选地约2,308至9,030mpa·s之间、更优选地2,663-4,970mpa·s之间的2208型hpmc、黄原胶、瓜尔豆胶、西黄芪胶、刺槐豆胶、阿拉伯胶、壳聚糖、卡波姆、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、(二)山俞酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、聚甲基丙烯酸酯，如聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵)1:2:0.1、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵)1:2:0.2，或聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1，及其组合。在另一个优选实施方式中，所述组合物包含立即释放核心、持续释放包衣和延迟释放包衣。通常地，持续释放包衣在核心和延迟释放包衣之间。在又一个实施方式中，所述组合物包含立即释放核心和延迟释放包衣，但无持续释放核心。在口服施用后，用于固体剂型的延迟释放，特别是用于在回肠或大肠中靶向释放的包衣材料是本领域公知的。其可以再分成再高于特定ph下崩解的包衣材料、在特定滞留时间之后崩解在胃肠道中的包衣材料以及因特定肠区域的微生物区系的特异性酶促触发而崩解的包衣材料。用于靶向大肠的这三种不同类别的包衣材料已在例如bansal等(polim.med.2014,44,2,109-118)中进行了综述。例如，还在wo2007/122374a2、wo01/76562a1、wo03/068196a1、wo2008/135090a1和gb2367002a中描述了此类包衣材料的这些用途。在本发明的一个实施方式中，延迟释放包衣包含至少一种选自以下的组分：ph依赖性崩解的包衣材料、时间依赖性崩解的包衣材料、由于在大肠环境中的酶促触发而崩解的包衣材料及其组合。ph依赖性崩解的包衣材料中的优选包衣材料选自以下：聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素hp-50、hp-55或hp-55s、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(hpmcas)、聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)1:1(l100-55、l30d-55)、聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)1:1(l-100、l12.5)、聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)1:2(s-100、s12,5、fs30d)及其组合。时间依赖性崩解的包衣材料中优选的包衣材料选自以下：聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)2:1(例如，nm30d或eudragitne30d)、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸)7:3:1(例如，rs30d)、乙基纤维素(例如，或aquacoatecd)、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化铵)1:2:0.1(例如，rs30d)、聚乙烯乙酸酯(例如，sr30d)及其组合。由于肠环境中的酶促触发而崩解的包衣材料中优选的包衣材料选自以下：半纤维素、硫酸软骨素、环糊精、果胶、瓜尔胶、壳聚糖、菊粉、乳果糖、棉子糖、水苏糖、海藻酸盐、右旋糖酐、黄原胶、刺槐豆胶、阿拉伯半乳聚糖、直链淀粉、普鲁兰多糖、角叉菜胶、硬葡聚糖、甲壳素、卡特兰多糖(curdulan)、左旋聚糖(levan)、支链淀粉、淀粉、抗性淀粉、由偶氮键分裂细菌降解的偶氮化合物及其组合。延迟释放包衣材料任选地包含一种或多种其他赋形剂。在本发明的一个实施方式中，用于延迟释放包衣的包衣材料包含一种、两种、三种等选自以下的组分：上文所列出的ph依赖性崩解的包衣材料、时间依赖性崩解的包衣材料、由于在大肠环境中的酶促触发而崩解的包衣材料及其组合。在本发明的另一个实施方式中，延迟释放包衣包含ph依赖性崩解的至少一种包衣材料和由于在大肠环境中的酶促触发而崩解的至少一种包衣材料的组合。例如，可以对延迟释放包衣材料进行设计以着眼于将包含抗体或其功能性片段或衍生物的组合物完整递送到大肠中，其中从盲肠开始，并继续穿过升结肠、横结肠和降结肠，并止于乙状结肠。或者，例如，可以将延迟释放包衣设计为以在回肠中开始递送抗体或其功能性片段或衍生物并最终释放于横结肠中，存在很多可能性和组合。在本发明的一个不同实施方式中，用于在回肠和/或大肠中局部治疗的组合物是直肠施用的。在本发明背景下的直肠施用指通过肛门将组合物引入胃肠道中。在本发明的一个优选实施方式中，组合物是以灌肠剂、凝胶、泡沫或栓剂的形式来使用的。本领域技术人员能够容易地确定作为组合物的一部分施用以用于本发明中的tnfα特异性抗体或其功能性片段或衍生物的有效量。在通常情况下，根据本发明的tnfα特异性抗体或其功能性片段或衍生物的有效量是产生治疗作用(即，以治疗由一种或多种icp抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎)所需的最低量。向患者施用的tnfα特异性抗体或其功能性片段或变体的精确量可以根据病症的状态和严重程度以及患者的身体条件而改变。根据本发明的一个实施方式，本发明组合物在患者的回肠和/或大肠的管腔中提供治疗有效量的tnfα特异性抗体或其功能性片段或衍生物，从而预防、最小化和/或延迟或延缓与icp抑制剂引起的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎相关的症状。“治疗有效量”是提供所需治疗效应所需的至少一种tnfα特异性抗体或其功能性片段或衍生物的量。精确的量可以针对不同抗体或其功能性片段或衍生物和/或针对个体患者而改变，但可由本领域技术人员确定。例如，可以通过靶向包括tnfα抗体或其功能性片段或衍生物的本发明组合物来实现回肠和/或大肠的管腔中的治疗有效量。将本发明组合物靶向回肠和大肠的管腔中的方式和手段并无特定限制，且可通过本领域公知的方法来实现。这些方法包括利用胃肠道中导致(例如)ph和微生物区系差异的固有过程以及所摄入材料在胃肠道的不同部分中的特定滞留时间。本领域公知在肠管腔中采集一定浓度的特定蛋白(包含特定抗体)的方法。例如，可以从排出的粪便或使用经肛门插入的软管来收集样品。然后，使用elisa或western印迹或其他免疫化学技术类似于针对测量粪便tnfα浓度在nicholls等(jclinpathol.1993aug；46(8):757–760))所描述的利用组合物中所使用的tnfα抗体特异性抗体或其功能性片段或衍生物来测定tnfα抗体的浓度。本发明组合物的一个单位剂量可以包含例如范围从约0.05mg至约1,000mg、0.1mg至约200mg、或从约1mg至约100mg、或从约10mg至约50mg的活性剂的量。根据本发明的包含tnfα特异性抗体或其功能性片段或衍生物的组合物可以例如每天一次、每天两次或每天三次向患者施用。在一个优选的实施方式中，所述组合物是每天一次施用的。seqidno:氨基酸序列的描述1人源化抗tnfα抗体的轻链(＝ab-rew的轻链)2人源化抗tnfα抗体的重链3抗体ab-rew的cdrl14抗体ab-rew的cdrl25抗体ab-rew的cdrl36抗体ab-rew的cdrh17抗体ab-rew的cdrh28抗体ab-rew的cdrh39抗体ab-rew的vh10抗体ab-rew的vl11抗体ab-rew的重链12代用抗体cv1q-hufc的轻链13代用抗体cv1q-hufc的重链14抗体ab-rew经修饰的重链15抗体ab-aa的重链16抗体ab-aa经修饰的重链实施例实施例1和实施例2在实施例中的材料和方法柠檬酸盐-tris缓冲液ph7的制备：制备100mm柠檬酸钠溶液(2.942g并使用纯化水补足至100.0ml)。制备100mm柠檬酸溶液(溶解3.842g并使用纯化水稀释至200.0ml)。使用柠檬酸钠溶液将柠檬酸溶液的ph调整至3.5。制备1mtris溶液(12.114g并使用纯化水补足至100.0ml)。使用tris溶液将柠檬酸盐缓冲液的ph调整至ph7.0。丸粒的制备制剂组分(丸粒核心)*相对于添加阿达木单抗之前的干燥混合物制备步骤：干燥混合：使用来自calevamultilab设备的混合器附件(双桨叶混合器)将每一批次(批量：10g)所需的赋形剂在50rpm下混合约5分钟预定时间段。湿混合：在干燥混合物步骤之后，将含有0.1％w/v聚山梨醇酯20的阿达木单抗溶液在混合下缓慢添加至赋形剂的粉末掺合物中并在50rpm下混合10分钟。挤出：然后从混合器排除湿的物质并通过挤出模具的1mm直径和1mm深度孔使用螺旋挤出机在恒定速度(150rpm)下挤出直至所有湿的物质均挤出为止。球化：然后将湿的挤出物供给至由开槽板组成的球化机附件中，该球化机附件通过旋转将湿的挤出物粉碎成较小片段，所述片段然后根据时间、速度和挤出物个别组分的性质而变圆(湿的球体)。将挤出物在1500rpm下球化预定量的时间。然后将从球化步骤获得的湿的丸粒收集到一次性称重船中并在40℃下在烘箱中干燥过夜。延迟(肠溶)释放包衣使用含有eudragitl30d-55的肠溶包衣来包覆含有阿达木单抗丸粒(来自实施例1和实施例2)。通过掺合所需量的eudragitl30d-55分散液与单硬脂酸甘油酯(gms)乳液来制备包衣混悬液。通过将聚山梨醇酯80溶于水中并随后添加gms来制备gms乳液。然后，将混合物加热至75℃并在此温度以及连续磁力搅拌下保持15分钟。然后，将冷却的gms乳液添加至eudragitl30d-55中，随后添加柠檬酸三乙酯(增塑剂)。将混悬液在包衣之前搅拌30分钟。随后，将包衣混悬液喷雾到含阿达木单抗的丸粒上以最终达到30％聚合物增重。使用配有microkit的miniglatt流化床包衣机(底部喷雾)进行包衣，以使得获得较少量批次的包衣。在以下条件下喷雾eudragitl30d-55混悬液：入口温度：40℃，产品温度：33.0–34.5℃，气流：24–28m3/h，以及雾化空气压力：0.2-0.3巴。来自丸粒的阿达木单抗的溶出将一定量负载阿达木单抗的丸粒置于5ml冻存管中并添加4.0ml缓冲液以产生1mg/ml标称阿达木单抗浓度(基于计算的理论阿达木单抗的载量)。将柠檬酸盐-tris缓冲液ph7作为缓冲液。在实验的整个持续时间期间，搅动样品。在预定时间点采集上清液样品，离心并分析上清液的总蛋白含量。在肠溶包衣丸粒的情况下，将丸粒首先在连续搅动下暴露于0.1nhcl2小时，然后取出该流体，并且然后在如此前描述运行的缓冲阶段中添加ph7.0柠檬酸盐-tris缓冲液。总蛋白含量定量(bradford)：通过比色法根据bradford法使用coomassieplus测定(thermofisherscientific)来定量总蛋白。简言之，将6.6μl样品移液至96孔板的底部并添加200μlcoomassieplus试剂，并通过在500rpm下搅拌30s来进行混合物。然后将样品在室温下孵育10min，然后记录(tecan酶标仪)在595nm下的吸光度并扣除本底。使用新制备的标准曲线进行定量。结果从阿达木单抗立即和持续释放丸粒核心的释放实施例1的未包衣丸粒在柠檬酸炎-trisph7.0缓冲液中迅速崩解，从而在1小时内迅速且几乎完全释放阿达木单抗。另一方面，在实验的持续时间内阿达木单抗从实施例2的未包衣丸粒持续释放。从阿达木单抗延迟(肠溶)释放丸粒核心的释放使用eudragitl30d-55分散液包衣两个批次的阿达木单抗丸粒。在0.1nhcl中保持2小时后，包衣的丸粒完全是酸抗性的(无阿达木单抗释放)。在交换至柠檬酸盐-trisph7.0缓冲液(用以模拟小肠管腔的ph)后，阿达木单抗开始释放(释放≥5％)。实施例3在ibd小鼠模型中研究了局部施用后抗tnfα抗体的治疗有效性。由于不结合至小鼠tnfα的ab-rew的物种特异性，因而使用由cv1q抗体(echtenacher等，1990)的可变结构域以及小鼠igg2a恒定区组成的代用抗体(cv1q)。选择t细胞转移模型作为此模型中的基因表达模式可最接近地反映ibd中改变的基因表达(如果与dss-和tnbs诱导的结肠炎比较)(tevelde等，inflammboweldis2007；13(3):325-30)。该模型的临床特征在于进行性体重减轻和软便。对于组织病理学而言，炎症从盲肠到达直肠且具有巨噬细胞浸润(伴有中等数量的活化cd4+淋巴细胞)、粘蛋白消耗以及上皮增生，从而导致腺体伸长和粘膜增厚。描述了tnf-α、ifn-γ、il-6、ccr1、ccr2、ccr5、cxc趋化因子受体3及其配体的基因表达增加(nagaoka和radi,frontbiosci2012年6月1日；4:1295-314)。通过将幼稚cd4+t细胞从wt小鼠过继性转移至免疫缺陷小鼠中以诱导受体中的透壁性结肠炎来诱导结肠炎。简言之，从幼稚c57bl/6小鼠收获t细胞(cd44-/cd62l+)并纯化，且将0.5x106个细胞通过腹膜内注射至rag2-/-小鼠中。在第20天证实t细胞的植入。使用对小鼠tnfα具有特异性的igg2a同种型(人igg1的小鼠同源物)的大鼠/小鼠嵌合单克隆抗体进行治疗(echtenacher等，jimmunol1990；145:3762-66)。将小鼠分成4组(对于幼稚小鼠n＝5；对于所有其他组n＝12)，如下所示：第1组幼稚小鼠。第2组直肠内接受载剂。第3组直肠内接受igg2a。第4组接受腹腔内接受igg2a作为阳性对照。在已在动物中建立结肠炎并持续28天时，在t细胞转移之后第21天开始抗tnfα治疗。接受直肠施用(300μg/digg2a或200μl载剂)的动物每天治疗一次，而腹腔注射igg2a的动物每周治疗两次。终点是体重、内窥镜评分(第14-49天)、组织学评分(第49天)和在结肠中的细胞因子(第49天)。结果：在幼稚和igg2a(ip，ir)治疗组中的小鼠维持或持续增重，而在载剂治疗组中的小鼠则不断减重(图1)。在igg2a治疗组(ir和ip)中观察到内窥镜评分的显著降低和组织学评分的降低；见图2和图3。在内窥镜检查期间，针对0-4等级对结肠炎评分(0：正常；1：血管丢失；2：血管丢失和脆性；3：脆性和侵蚀；4：溃疡和出血)。总体组织学评分是炎症、水肿、杯状细胞消耗和上皮受损的单独评分(各自为0-4)的总和。使用igg2a进行腹腔内治疗可最大程度地减少结肠中的细胞因子，其次是使用igg2a的直肠内治疗。见图4。给出的值是来自近端、中间和远端结肠的数据的平均值。总而言之，局部治疗可有效用于小鼠t细胞转移模型中，如通过内窥镜评分降低、组织学评分降低、结肠中的细胞因子减少和体重减轻减少所显示的。实施例4针对结肠炎小鼠模型中的结肠炎治疗的剂量应答研究在剂量应答研究中，在t细胞转移ibd小鼠模型中，使用tg32-scid小鼠(人fcrn转基因小鼠)，评价了治疗有效剂量的直肠施用的cv1q-hufc代用抗体。由于不结合至小鼠tnfα的ab-rew的物种特异性，因而使用由cv1q抗体(echtenacher等，1990)的可变结构域以及ab-rew恒定区组成的代用抗体(cv1q-hufc)。代用抗体的轻链和重链序列分别如seqidno:12和13中所示。通过将幼稚cd4+t细胞从c57bl/6小鼠过继性转移至tg32-scid小鼠中来诱导结肠炎。在过继转移后第14天开始使用cv1q-hufc治疗并持续直至第42天。向小鼠每天直肠内施用cv1q-hufc(10、30、100和300μg/小鼠)、每天直肠内应用(300μg/小鼠)或每周两次腹腔内注射10mg/kg(对照)。直肠治疗后，在近端和远端结肠中观察到总组织学评分(由结肠炎症(粘膜下和肌层/浆膜层)、隐窝损害、侵蚀、增生和水肿组成)发生剂量依赖性改善(图5)。另外，直肠内治疗可降低组织学评分。另外，在直肠和盲肠内施用之后观察到结肠细胞因子il-6、il-17a、kc、tnfα和mip-2减少(图6)，在盲肠内施用后，在il-17a、kc和mip-2的情况下，其较为显著。总而言之，tnfα的局部施用导致结肠中炎症减少。实施例5直肠施用后的系统性暴露在健康小鼠和患有结肠炎的小鼠中进行研究以确定直肠施用后cv1q-hufc的系统性暴露。通过使tg32-scid小鼠在第0天至第5天暴露于加入3％dss的饮用水来诱导结肠炎。使用单一剂量(sd)或多剂量(md；0.1或0.3mg)的cv1q-hufc直肠给予健康小鼠好的患病小鼠。因血液收集的限制，从每只小鼠仅可抽取三份血样(左眼、右眼、末端)。因此，对于血液收集而言，将每一治疗组(n＝10-14只小鼠)分成两个亚组(n＝5-7只小鼠)。在建立结肠炎后第10天使单剂量动物接受cv1q-hufc抗体，并在给药后1、4和24h(亚组1)以及2、8和48h(亚组2)收集血样。在第10-14天使接受多剂量的cv1q-hufc的小鼠接受每日直肠施用，并在第10天在第一剂cv1q-hufc之后24、72和120h(亚组1)以及48、96和144h(亚组2)收集血样，其中总是在即将施用下一剂量之前采样。平行地，使两个组(健康和患病)接受5mg/kgcv1q-hufc的单一静脉内注射。如在接受单一剂量的直肠治疗小鼠中那样来收集血样。通过immuno-pcr分析血浆样品。与静脉内施用相比，直肠施用后系统性暴露非常低(图7)。结肠炎动物略微但不显著地高于健康动物。如果比较剂量归一化的暴露量(auc)，则单一剂量的直肠施用的cv1q-hufc产生<0.01％的经计算的系统性生物利用度。在5个每日剂量之后，并未随着时间的推移观察到系统性蓄积。实施例6盲肠内施用后的系统性暴露和组织浓度在盲肠内施用后在健康小鼠和患有结肠炎的小鼠中检测cv1q-hufc组织浓度以及系统性暴露。对雄性tg32-scid小鼠进行手术，其中从盲肠至肩胛骨之间的背部放置套管，暴露套管间断，使用缝线、伤口夹以及组织胶将该尖端固定在适当位置。使动物在手术后接受丁丙诺啡(持续3d)和拜有利(持续5d)且使其康复2-4周，然后分配至研究中。通过使小鼠在第0天至地5天暴露于含3％dss的饮用水来诱导结肠炎。使用单一剂量(n＝16/组)或多个剂量(n＝8/组)的cv1q-hufc治疗健康小鼠和患病小鼠。健康小鼠接受0.3mg/施用的剂量，而在结肠炎小鼠中测试两个剂量水平(0.1和0.3mg/施用)。当向动物给药时，通过套管应用0.1mlcv1q-hufc，然后使用0.05ml盐水冲洗避免任何药物物质保留在套管中且不到达盲肠。在每一时间点处死4只小鼠，并收集结肠和血液(血浆)。使单剂量动物在建立结肠炎后第10天接受cv1q-hufc抗体，并在给药后1、4、8和12h处死动物。使接受多个剂量的cv1q-hufc小鼠在第10-14天接受每日盲肠内施用，并在第10天在第一剂cv1q-hufc之后24和120h处死。平行地，两个具有诱导结肠炎的组接受以0.3mg/应用的单一或多个直肠施用。如针对盲肠内治疗动物那样收集血液(血浆)样品。通过immuno-pcr分析血浆样品。在处死时切除结肠、冲洗、称重并修剪至5cm长度。将来自近端和远端的1cm切片速冻以用于elisa分析。在盲肠内施用之后所测量的血浆浓度高度可变，如在直肠施用之后已观察到。与直肠施用相比，在盲肠内施用之后系统性暴露量(auc)增加大约60倍(单一剂量)或200倍(多个剂量)，然而总体系统性暴露量仍极低(图8)。在5个日剂量之后，在大部分组中观察到cv1q-hufc在血浆中的轻度蓄积。类似于血浆浓度，各个组以及时间点内的组织中的cv1q-hufc含量高度可变。盲肠内和直肠内施用途径两者均在近端和远端结肠中产生可测量的抗体浓度(图9)。与在直肠治疗和盲肠内治疗之间观察到显著差异的系统性暴露量相比，两种施用途径的组织含量是相当的。在健康动物与患病动物之间未观察到显著差异。在大部分组中，连续5天重复每日施用使得cv1q-hufc在近端和远端结肠中轻度蓄积。实施例7对纳武单抗刺激的人cd4+t细胞的影响靶向pdf-1或ctla-4的免疫检查点抑制剂是非常有效的癌症治疗。然而，其伴有一些严重的免疫相关不良事件，如结肠炎。因此，通过测量混合淋巴细胞反应(mlr)中的ifnγ分泌来考察ab-rew对纳武单抗刺激的人cd4+t细胞的影响。显示出，与未处理的细胞相比，纳武单抗从cd4+t细胞诱导更高水平的ifnγ分泌。与纳武单抗和ab-rew或英夫利昔单抗一起共同孵育可以剂量依赖性方式抑制ifnγ分泌，但在不同供体对和运行之间观察到显著可变性(图10)。然而，该趋势在各运行和供体对中保持一致，从而提示这是真实的生物现象。能够分泌更高水平ifnγ的供体对似乎并不如显示较弱ifnγ分泌的供体对一样具有稳健的应答，从而表明供体可变性和初始刺激的强度可影响抗tnfα药剂在此背景中的有效性。有趣的是，ab-rew的ic50值(0.028–0.266μg/ml范围)通常低于英夫利昔单抗(0.068–0.326μg/ml范围)，从而表明ab-rew可能是强于英夫利昔单抗的纳武单抗介导的ifnγ分泌的抑制剂。序列表<110>蒂洛特斯制药股份有限公司<120>使用抗体及其片段对免疫检测点抑制剂诱导的腹泻、结肠炎或小肠结肠炎的局部治疗<130>p010-p015<150>pct/ep2018/084057<151>2018-12-07<160>16<170>patentin3.5版<210>1<211>221<212>prt<213>人工序列<220><223>ab-rew的轻链<400>1aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilelyscysglnalaserglnserilephesergly202530leualatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrglyalaserlysleualaserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythrgluphethrleuthrileserglyleuglnpro65707580alaaspphealathrtyrtyrcysglnsertyrtyrtyrserserser859095serseraspglysertyralapheglyglyglythrlysleuthrval100105110leuglyargthrvalalaalaproservalpheilepheproproser115120125aspgluglnleulysserglythralaservalvalcysleuleuasn130135140asnphetyrproargglualalysvalglntrplysvalaspasnala145150155160leuglnserglyasnserglngluservalthrgluglnaspserlys165170175aspserthrtyrserleuserserthrleuthrleuserlysalaasp180185190tyrglulyshislysvaltyralacysgluvalthrhisglnglyleu195200205serserprovalthrlysserpheasnargglyglucys210215220<210>2<211>452<212>prt<213>人工序列<220><223>人源化抗tnfα抗体的重链<220><221>misc_feature<222>(452)..(452)<223>xaa是赖氨酸或缺失（不存在）<400>2gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleuargleusercyslysalaserglyileasppheasnasntyr202530glyileglytrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpile354045thrtyriletyrproglyphealailethrasnphealaasnserval505560lysglyargphethrileserseraspasnserlysasnthrvaltyr65707580leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargaspprovaltyralathrserserglytyrpheaspleutrp100105110glyglnglythrleuvalthrvalserseralaserthrlysglypro115120125servalpheproleualaproserserlysserthrserglyglythr130135140alaalaleuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthr145150155160valsertrpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrphepro165170175alavalleuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthr180185190valproserserserleuglythrglnthrtyrilecysasnvalasn195200205hislysproserasnthrlysvalasplyslysvalgluprolysser210215220cysasplysthrhisthrcysproprocysproalaprogluleuleu225230235240glyglyproservalpheleupheproprolysprolysaspthrleu245250255metileserargthrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalser260265270hisgluaspprogluvallyspheasntrptyrvalaspglyvalglu275280285valhisasnalalysthrlysproargglugluglntyrasnserthr290295300tyrargvalvalservalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasn305310315320glylysglutyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproalapro325330335ileglulysthrileserlysalalysglyglnproarggluprogln340345350valtyrthrleuproproserarggluglumetthrlysasnglnval355360365serleuthrcysleuvallysglyphetyrproseraspilealaval370375380glutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrpro385390395400provalleuaspseraspglyserphepheleutyrserlysleuthr405410415valasplysserargtrpglnglnglyasnvalphesercysserval420425430methisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleu435440445serproglyxaa450<210>3<211>11<212>prt<213>人工序列<220><223>抗体ab-rew的cdrl1<400>3glnalaserglnserilepheserglyleuala1510<210>4<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>抗体ab-rew的cdrl2<400>4glyalaserlysleualaser15<210>5<211>15<212>prt<213>人工序列<220><223>抗体ab-rew的cdrl3<400>5glnsertyrtyrtyrserserserserseraspglysertyrala151015<210>6<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>抗体ab-rew的cdrh1<400>6glyileasppheasnasntyrglyilegly1510<210>7<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>抗体ab-rew的cdrh2<400>7tyriletyrproglyphealailethrasnphealaasnservallys151015gly<210>8<211>13<212>prt<213>人工序列<220><223>抗体ab-rew的cdrh3<400>8aspprovaltyralathrserserglytyrpheaspleu1510<210>9<211>122<212>prt<213>人工序列<220><223>抗体ab-rew的vh<400>9gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly151015serleuargleusercyslysalaserglyileasppheasnasntyr202530glyileglytrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpile354045thrtyriletyrproglyphealailethrasnphealaasnserval505560lysglyargphethrileserseraspasnserlysasnthrvaltyr65707580leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargaspprovaltyralathrserserglytyrpheaspleutrp100105110glyglnglythrleuvalthrvalserser115120<210>10<211>114<212>prt<213>人工序列<220><223>抗体ab-rew的vl<400>10aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilelyscysglnalaserglnserilephesergly202530leualatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrglyalaserlysleualaserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythrgluphethrleuthrileserglyleuglnpro65707580alaaspphealathrtyrtyrcysglnsertyrtyrtyrserserser859095serseraspglysertyralapheglyglyglythrlysleuthrval100105110leugly<210>11<211>451<212>prt<213>人工序列<220><223>抗体ab-rew的重链<400>11gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnpro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