纳米颗粒、包含该纳米颗粒的核磁共振成像造影剂及两性离子配体化合物的制作方法

文档序号:26190719发布日期:2021-08-06 18:43阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种纳米颗粒,

其包含:配位键合有1个以上式(i)所示的两性离子配体的、含氧化铁的金属颗粒,

式中,

r1及r2中的一者是式(a)或式(b)所示的基团,另一者是h、低级烷基、-o-低级烷基或卤素,

x1是结合键或亚甲基,且当r1是式(a)所示的基团时,x1允许是亚乙基,

x2是允许经过oh取代的c1-5亚烷基、或-c1-2亚烷基-o-c1-3亚烷基,且当r1是式(b)所示的基团时,x2允许是结合键,

ra及rb彼此相同地或不同地为c1-3烷基、-c1-3亚烷基-o-c1-2烷基,或者ra及rb与和它们键合的四价型氮原子一体化而形成5或6元含氮饱和杂环,

y-是so3-、hpo3-、或co2-

r3及r4彼此相同地或不同地为h、c1-3烷基、-o-c1-3烷基或卤素,

n是0~2的整数;

并且,

i)r1是式(a)所示的基团,且当x1是亚甲基时,允许r2与ra或rb一体化而形成亚乙基,

ii)r1是式(a)所示的基团,且当x1是亚乙基时,允许r2与ra或rb一体化而形成亚甲基;以及

iii)r2是式(a)所示的基团,且当x1是亚甲基时,允许r3与ra或rb一体化而形成亚乙基,

但当r2是式(a)所示的基团,且ra及rb是甲基,且x1是结合键,且x2是c1-4亚烷基,且r1、r3及r4均是h时,y-是hpo3-、或co2-

2.根据权利要求1所述的纳米颗粒,其中,两性离子配体中,

r1及r2中的一者是式(a)或式(b)所示的基团,另一者是h、低级烷基或卤素,

x1是结合键或亚甲基,且当r1是式(a)所示的基团时,x1允许是亚乙基,

x2是允许经过oh取代的c1-5亚烷基、或-c1-2亚烷基-o-c1-3亚烷基,且当r1是式(b)所示的基团时,x2允许是结合键,

ra及rb彼此相同地或不同地为c1-3烷基、-c1-3亚烷基-o-c1-2烷基,或者ra及rb与和它们键合的四价型氮原子一体化而形成吡咯烷环,

y-是so3-、hpo3-、或co2-

r3及r4彼此相同地或不同地为h、c1-3烷基、或卤素,

n是1;

并且,i)r1是式(a)所示的基团,且当x1是亚甲基时,允许r2与ra或rb一体化而形成亚乙基。

3.根据权利要求2所述的纳米颗粒,其中,两性离子配体中,

r1是式(a)或式(b)所示的基团,r2是h或卤素,

x1是结合键或亚甲基,且当r1是式(a)所示的基团时,x1允许是亚乙基,

x2是c1-5亚烷基,且当r1是式(b)所示的基团时,x2允许是结合键,

ra及rb均是甲基,

y-是so3-或、co2-

4.根据权利要求1所述的纳米颗粒,其中,两性离子配体中,

r1及r2中的一者是式(a)所示的基团,另一者是h、低级烷基、-o-低级烷基或卤素。

5.根据权利要求4所述的纳米颗粒,其中,两性离子配体中,

1)r1是式(a)所示的基团,并且r2是h、低级烷基、-o-低级烷基或卤素;或者

2)r1是h,r2是式(a)所示的基团,r3是c1-3烷基或卤素,并且r4是h。

6.根据权利要求5所述的纳米颗粒,其中,两性离子配体中,

r1是式(a)所示的基团,并且r2是h、低级烷基、-o-低级烷基或卤素。

7.根据权利要求6所述的纳米颗粒,其中,两性离子配体中,

r2是h或卤素,

x1是结合键、亚甲基或亚乙基,

x2是c2-4亚烷基,

ra及rb均是甲基,

r3及r4彼此相同地或不同地为h、c1-3烷基或卤素;

并且,当x1是亚甲基时,允许r2与ra或rb一体化而形成亚乙基。

8.根据权利要求7所述的纳米颗粒,其中,两性离子配体中,

r2是h或f,x2是亚乙基或亚丙基,r3及r4均是h。

9.根据权利要求8所述的纳米颗粒,其中,两性离子配体中,

r2是h,x1是结合键或亚乙基。

10.根据权利要求4~9中任一项所述的纳米颗粒,其中,两性离子配体中,y-是so3-或co2-

11.根据权利要求3所述的纳米颗粒,其中,两性离子配体中,

r1是下式(b-1)所示的基团,

r2是h或卤素,

x1是结合键或亚甲基,

x2是c1-5亚烷基或结合键,

ra是甲基,

y-是so3-、或co2-

12.根据权利要求1~11中任一项所述的纳米颗粒,其中,

含氧化铁的金属颗粒是仅含有氧化铁的金属颗粒。

13.根据权利要求1~12中任一项所述的纳米颗粒,其中,

纳米颗粒是在含氧化铁的金属颗粒的外表面上配位键合有1个以上两性离子配体而形成的颗粒,并且该两性离子配体包覆着该金属颗粒。

14.根据权利要求1~12中任一项所述的纳米颗粒,其中,

所述纳米颗粒是复合体,所述复合体包含:配位键合有1个以上两性离子配体的、含氧化铁的金属颗粒;及1个以上两性离子配体。

15.根据权利要求1~12中任一项所述的纳米颗粒,其中,

所述纳米颗粒是簇,所述簇包含:2个以上两性离子配体化合物;及2个以上的、配位键合有1个以上两性离子配体化合物的含氧化铁的金属颗粒。

16.一种核磁共振成像造影剂,其包含:根据权利要求1~15中任一项所述的纳米颗粒。

17.根据权利要求16所述的核磁共振成像造影剂,其为阳性造影剂。

18.下式(i)所示的两性离子配体化合物在根据权利要求1所述的纳米颗粒的制造上的用途,

式中,

r1及r2中的一者是下式(a)或式(b)所示的基团,另一者是h、低级烷基、-o-低级烷基或卤素,

x1是结合键或亚甲基,且当r1是式(a)所示的基团时,x1允许是亚乙基,

x2是允许经过oh取代的c1-5亚烷基、或-c1-2亚烷基-o-c1-3亚烷基,且当r1是式(b)所示的基团时,x2允许是结合键,

ra及rb彼此相同地或不同地为c1-3烷基、-c1-3亚烷基-o-c1-2烷基,或者ra及rb与和它们键合的四价型氮原子一体化而形成5或6元含氮饱和杂环,

y-是so3-、hpo3-、或co2-

r3及r4彼此相同地或不同地为h、c1-3烷基、-o-c1-3烷基或卤素,

n是0~2的整数;

并且,

i)r1是式(a)所示的基团,且当x1是亚甲基时,允许r2与ra或rb一体化而形成亚乙基,

ii)r1是式(a)所示的基团,且当x1是亚乙基时,允许r2与ra或rb一体化而形成亚甲基;以及

iii)r2是式(a)所示的基团,且当x1是亚甲基时,允许r3与ra或rb一体化而形成亚乙基,

但当r2是式(a)所示的基团,且ra及rb是甲基,且x1是结合键,且x2是c1-4亚烷基,且r1、r3及r4均是h时,y-是hpo3-、或co2-

19.根据权利要求18所述的用途,其中,两性离子配体化合物中,

r1及r2中的一者是式(a)所示的基团,另一者是h、低级烷基、-o-低级烷基或卤素。

20.下式(i)所示的化合物或其盐,

式中,

r1及r2中的一者是下式(a)或式(b)所示的基团,另一者是h、低级烷基、-o-低级烷基或卤素,

x1是结合键或亚甲基,且当r1是式(a)所示的基团时,x1允许是亚乙基,

x2是允许经过oh取代的c1-5亚烷基、或-c1-2亚烷基-o-c1-3亚烷基,且当r1是式(b)所示的基团时,x2允许是结合键,

ra及rb彼此相同地或不同地为c1-3烷基、-c1-3亚烷基-o-c1-2烷基,或者ra及rb与和它们键合的四价型氮原子一体化而形成5或6元含氮饱和杂环,

y-是so3-、hpo3-、或co2-

r3及r4彼此相同地或不同地为h、c1-3烷基、-o-c1-3烷基或卤素,

n是0~2的整数;

并且,

i)r1是式(a)所示的基团,且当x1是亚甲基时,允许r2与ra或rb一体化而形成亚乙基,

ii)r1是式(a)所示的基团,且当x1是亚乙基时,允许r2与ra或rb一体化而形成亚甲基;以及

iii)r2是式(a)所示的基团,且当x1是亚甲基时,允许r3与ra或rb一体化而形成亚乙基,

但当r2是式(a)所示的基团,且ra及rb是甲基,且x1是结合键,且x2是c1-4亚烷基,且r1、r3及r4均是h时,y-是hpo3-、或co2-

21.根据权利要求20所述的化合物或其盐,其中,

r1及r2中的一者是式(a)或式(b)所示的基团,另一者是h、低级烷基或卤素,

x1是结合键或亚甲基,且当r1是式(a)所示的基团时,x1允许是亚乙基,

x2是允许经过oh取代的c1-5亚烷基、或-c1-2亚烷基-o-c1-3亚烷基,且当r1是式(b)所示的基团时,x2允许是结合键,

ra及rb彼此相同地或不同地为c1-3烷基、-c1-3亚烷基-o-c1-2烷基,或者ra及rb与和它们键合的四价型氮原子一体化而形成吡咯烷环,

y-是so3-、hpo3-、或co2-

r3及r4彼此相同地或不同地为h、c1-3烷基、或卤素,

n是1;

并且,

i)r1是式(a)所示的基团,且当x1是亚甲基时,允许r2与ra或rb一体化而形成亚乙基。

22.根据权利要求21所述的化合物或其盐,其中,

r1是式(a)或式(b)所示的基团,r2是h或卤素,

x1是结合键或亚甲基,且当r1是式(a)所示的基团时,x1允许是亚乙基,

x2是c1-5亚烷基,且当r1是式(b)所示的基团时,x2允许是结合键,

ra及rb均是甲基,

y-是so3-或co2-

23.根据权利要求20所述的化合物或其盐,其中,

r1及r2中的一者是式(a)所示的基团,另一者是h、低级烷基、-o-低级烷基或卤素。

24.根据权利要求20所述的化合物或其盐,其选自

4-{[(2,3-二羟基苯基)甲基](二甲基)铵氮基}丁烷-1-磺酸盐、

3-{[(6-氟-2,3-二羟基苯基)甲基](二甲基)铵氮基}丙烷-1-磺酸盐、

氢=(3-{[(2,3-二羟基苯基)甲基](二甲基)铵氮基}丙基)膦酸酯、

5-{[(2,3-二羟基苯基)甲基](二甲基)铵氮基}戊酸盐、

{1-[(2,3-二羟基苯基)甲基]-1-甲基哌啶-1-鎓-4-基}乙酸盐、

1-[(2,3-二羟基苯基)甲基]-1-甲基哌啶-1-鎓-4-羧酸盐、

4-{[2-(2,3-二羟基苯基)乙基](二甲基)铵氮基}丁酸盐、

2-{[2-(2,3-二羟基苯基)乙基](二甲基)铵氮基}乙烷-1-磺酸盐、及3-[(2,3-二羟基苯基)(二甲基)铵氮基]丙烷-1-磺酸盐。

25.根据权利要求24所述的化合物或其盐,其选自

{1-[(2,3-二羟基苯基)甲基]-1-甲基哌啶-1-鎓-4-基}乙酸盐、及2-{[2-(2,3-二羟基苯基)乙基](二甲基)铵氮基}乙烷-1-磺酸盐。

26.根据权利要求24所述的化合物或其盐,其选自

4-{[(2,3-二羟基苯基)甲基](二甲基)铵氮基}丁烷-1-磺酸盐、及3-{[(6-氟-2,3-二羟基苯基)甲基](二甲基)铵氮基}丙烷-1-磺酸盐。


技术总结
本发明提供新型纳米颗粒、包含该纳米颗粒的核磁共振成像造影剂以及用于制造该纳米颗粒的两性离子配体化合物。本发明的MRI造影剂能够在医疗领域中较好地用作MRI的造影剂。另外,本发明的纳米颗粒及两性离子配体化合物能够应用于包括MRI造影剂在内的医药组合物等,因此能够在医药及生命工学领域等中广泛用于各种诊断法及检查试剂。

技术研发人员:水谷刚;山田弘美;户谷博希;藤川昭彦;吉村诚司;菊池重俊;宫岛大吾;竹内黎明;相田卓三;青木伊知男
受保护的技术使用者:安斯泰来制药株式会社;国立研究开发法人理化学研究所;国立研究开发法人量子科学技术研究开发机构
技术研发日:2019.12.27
技术公布日:2021.08.06
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