本发明属于医药
技术领域：
，涉及一种恩杂鲁胺化合物及其药物组合物制剂。
背景技术：
：恩杂鲁胺(enzalutamide)化合物化学式为4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-n-甲基苯甲酰胺。恩杂鲁胺是雄激素受体拮抗剂，能够竞争性地抑制雄激素与受体的结合，并且能抑制雄激素受体的核转运以及该受体与dna的相互作用。恩杂鲁胺适用于有转移的去势耐受的既往曾接受多西他赛治疗的前列腺癌患者，恩杂鲁胺由安斯泰来(astellas)公司开发，于2012年经美国食品药品管理局(fda)批准用于治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受前列腺癌，目前推广的剂型为口服固体剂型。恩杂鲁胺是一种低溶解低渗透的药物，中国申请：201880028051.1原研厂家安斯泰来公司公开的恩杂鲁胺在水中的溶解度仅为2μg/ml，中国申请：201380075784.8公开的一种非晶形态的恩杂鲁胺在水中的溶解度也仅为7.85μg/ml，安斯泰来公司开发的恩杂鲁胺软胶囊为保证生物利用度，采用将恩杂鲁胺溶于一种高分子材料辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中。但是按此方法生产的制剂溶出度不高，其生物利用度也低，进入人体后均容易析出结晶，且恩杂鲁胺和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的稳定性均较差，原研制剂采用了加入bht和bha的复合抗氧剂以提高其稳定性，但这两种抗氧剂在临床上安全性较差，且软胶囊制备工艺复杂，成本较高，为了解决恩杂鲁胺溶出度低、生物利用度低的缺点，现有技术往往都采用较复杂的药物制剂技术来加以解决，例如：中国申请201880028051.1利用恩杂鲁胺和聚乙烯醇制备固体分散体系制剂、中国申请201510251067.7利用恩杂鲁胺和复杂工艺制备软胶囊、中国申请201510429742.0利用聚合物载体制备分散体系的恩杂鲁胺制剂等，上述制剂技术的使用虽然能达到一定的效果，但是效果有限，同时制剂工艺较为复杂，成本较高。中国申请201610601509.0制备得到一种恩杂鲁胺半水合物，虽然稳定性、纯度有所提高，但是溶出度相对于现有技术没有改善。技术实现要素：本发明的目的在于，提供一种恩杂鲁胺化合物及其制备方法，该化合物具有较好的稳定性及溶解性、较低的吸湿性，方便药物制剂的制备；同时提供一种稳定性好、溶出度高、制备工艺简单恩杂鲁胺制剂。本发明解决上述技术问题所采用的方案是：一种恩杂鲁胺化合物，所述恩杂鲁胺化合物为恩杂鲁胺二水合物，其分子式为c21h16f4n4o2s·2h2o。本发明的另一个目的是提供上述的恩杂鲁胺化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)恩杂鲁胺置于乙腈和水的混合溶液中，加热至45℃～50℃，搅拌溶解；其中恩杂鲁胺与乙腈和水混合溶液的重量体积比为1g：5ml，乙腈和水的体积比为7：3，得到溶液；(2)将溶液过滤至结晶器中，降低温度至8℃～10℃，以40-60ml/min的速度缓慢加入体积为步骤(1)中乙腈和水混合溶液12～14倍的乙醇，冷却到2～4℃，恒温4～6小时，待结晶析出，过滤，得到结晶；(3)将结晶过60-80目筛后摊平，厚度不超过2mm，置于20～25℃，湿度75～85％的恒温恒湿箱中48～60小时后取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为20℃，以每小时调高5℃调至35℃，在35℃干燥至恒重，得恩杂鲁胺化合物。本发明的另一个目的是提供一种恩杂鲁胺药物组合物制剂，含有上述的恩杂鲁胺化合物。进一步地，所述的恩杂鲁胺药物组合物制剂还含有酒石酸钠和木糖醇。进一步地，所述的恩杂鲁胺药物组合物制剂每1000个制剂单位，恩杂鲁胺化合物(以无水物计)用量为40g，酒石酸钠的用量为100g，木糖醇的用量为255g。进一步地，上述恩杂鲁胺药物组合物制剂为胶囊剂。进一步地，上述恩杂鲁胺药物组合胶囊剂的规格为40mg。本发明的另一个目的是提供上述恩杂鲁胺药物组合物制剂的制备方法，包括如下步骤：(1)将恩杂鲁胺化合物或者恩杂鲁胺化合物与酒石酸钠、木糖醇预先经60℃干燥，过80目筛；(2)取配方量的各原辅料充分混合后测定含量，依规格确定装量，上机装填入胶囊壳，检验，包装，即得。为了解决溶出度低、生物利用度低的缺点采用以上方法制备所得的恩杂鲁胺二水合物具有较好的水溶解性，一般情况下，药物在水中的溶解度和溶解速度顺序为水合物＜无水物＜有机溶剂化物，出人意料的本发明制备的恩杂鲁胺二水合物比恩杂鲁胺无水化合物有更好的溶解性，同时具备较好的稳定性，和恩杂鲁胺具备相同的药物活性。本申请通过控制乙腈和水的比例、温度、过筛的目数、恒温恒湿的温湿度、升温的速度，得到了恩杂鲁胺二水合物，这些因素对于二水化合物的形成有重要的影响。采用酒石酸钠、木糖醇作为恩杂鲁胺胶囊的辅料，该2个辅料的使用在增加恩杂鲁胺溶解度上起到了意想不到的效果，尤其是每40g恩杂鲁胺化合物中添加100g的酒石酸钠和255g的木糖醇这一特定配比的效果最佳。具体实施方式为更好的理解本发明，下面的实施例是对本发明的进一步说明，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。实施例1恩杂鲁胺二水合物的制备(1)恩杂鲁胺置于乙腈和水的混合溶液中，加热至45℃，搅拌溶解；其中恩杂鲁胺与乙腈和水混合溶液的重量体积比为1g:5ml，乙腈和水的体积比为7:3，得到溶液；(2)将溶液过滤至结晶器中，降低温度至8℃，缓慢(40ml/min)加入体积为步骤(1)中乙腈和水混合溶液12倍的乙醇，冷却到2℃，恒温4小时，待结晶析出，过滤，得到结晶；(3)将结晶过60目筛后摊平(厚度不超过2mm)置于20℃，湿度75～85％的恒温恒湿箱中48小时后取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为20℃，以每小时调高5℃调至35℃，在35℃干燥至恒重，得恩杂鲁胺二水合物。实施例2恩杂鲁胺二水合物的制备(1)恩杂鲁胺置于乙腈和水的混合溶液中，加热至50℃，搅拌溶解；其中恩杂鲁胺与乙腈和水混合溶液的重量体积比为1g:5ml，乙腈和水的体积比为7:3，得到溶液；(2)将溶液过滤至结晶器中，降低温度至10℃，缓慢(60ml/min)加入体积为步骤(1)中乙腈和水混合溶液14倍的乙醇，冷却到4℃，恒温6小时，待结晶析出，过滤，得到结晶；(3)将结晶过80目筛后摊平(厚度不超过2mm)置于25℃，湿度75～85％的恒温恒湿箱中60小时后取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为20℃，以每小时调高5℃调至35℃，在35℃干燥至恒重，得恩杂鲁胺二水合物。实施例3恩杂鲁胺二水合物的制备(1)恩杂鲁胺置于乙腈和水的混合溶液中，加热至48℃，搅拌溶解；其中恩杂鲁胺与乙腈和水混合溶液的重量体积比为1g:5ml，乙腈和水的体积比为7:3，得到溶液；(2)将溶液过滤至结晶器中，降低温度至9℃，缓慢(50ml/min)加入体积为步骤(1)中乙腈和水混合溶液13倍的乙醇，冷却到3℃，恒温5小时，待结晶析出，过滤，得到结晶；(3)将结晶过65目筛后摊平(厚度不超过2mm)置于22℃，湿度75～85％的恒温恒湿箱中54小时后取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为20℃，以每小时调高5℃调至35℃，在35℃干燥至恒重，得恩杂鲁胺二水合物。恩杂鲁胺二水合物的特性研究：1、元素分析取本发明实施例1所得恩杂鲁胺二水合物进行元素分析，结果：c：50.38％，h：4.04％，n：11.18％，s：6.38％，f：15.19％(精确到小数点后两位)，与恩杂鲁胺二水合物的理论值相符，恩杂鲁胺二水合物理论值为：c：50.36％，h：4.03％，n：11.20％，s：6.41％，f：15.19％(精确到小数点后两位)。本发明其他实施例制备得到的恩杂鲁胺二水合物也得到了一致的结果。2、差热分析取本发明实施例1～实施例3所得恩杂鲁胺二水合物进行差热分析，并与恩杂鲁胺二水合物制备原料恩杂鲁胺做对照。结果表明：恩杂鲁胺二水合物在110～115℃之间有吸收峰，说明样品中有结晶水或结晶溶剂，而对照品没有吸收峰，说明样品中无结晶水或结晶溶剂。3、水分分析按照卡尔费休水分测定法测定本发明实施例1～实施例3所得恩杂鲁胺二水合物其中的水分，其结果在7.20～7.23％之间，符合恩杂鲁胺二水合物理论含水量7.20％，两种结果一致。这表明样品中只含有水，不含其他溶剂。综合元素分析、差热分析、水分分析结果，可以证明本发明恩杂鲁胺含有2个分子的结晶水。4、稳定性分析将本发明实施例1～实施例3所得恩杂鲁胺二水合物及恩杂鲁胺进行影响因素试验考察分别在高温(60℃)、高湿(rh92.5％±5％)、光照(4500lx)条件下放置10天，分别于第10天取样，考察含量和有关物质(总杂)，结果与0天比较结果，见表1。表1恩杂鲁胺二水合物影响因素试验结果表1试验结果表明：恩杂鲁胺二水合物具有较好的稳定性、较低的吸湿性及杂质。5、溶解性分析将本发明实施例1～实施例3制备的恩杂鲁胺二水合物与恩杂鲁胺对照，比较在水中的溶解度(25℃±2℃)，结果见表2：(样品1为按照中国申请201610601509.0实施例1制备得到的恩杂鲁胺半水合物)。表2溶解度对比样品溶解度(μg/ml)实施例150.2实施例250.4实施例350.3恩杂鲁胺2.1样品12.2表2试验结果表面：本发明制备的恩杂鲁胺二水合物溶解性显著提高。恩杂鲁胺胶囊的辅料配比特性研究为使酒石酸钠和木糖醇联合使用的技术效果更加容易理解，以下试验对酒石酸钠和木糖醇的联合使用对恩杂鲁胺胶囊溶出度效果的影响进行说明：以水为介质进行溶出度试验，试验结果见表3：表3不同处方量酒石酸钠和木糖醇比较试验结果由表3的结果可以看出：木糖醇和酒石酸钠的联合使用对恩杂鲁胺化合物溶出度提高有显著效果，尤其是每40g恩杂鲁胺添加100g的酒石酸钠和255g的木糖醇这一特定配比的效果最佳。实施例4恩杂鲁胺药物组合物胶囊的制备(40mg)处方：恩杂鲁胺化合物(以无水物计)：40g、酒石酸钠：100g、木糖醇：255g。制成1000粒工艺：(1)依次称取处方量的，预先经60℃干燥，过80目筛的恩杂鲁胺化合物、酒石酸钠、木糖醇；(2)将各原辅料充分混合后测定含量，依规格确定装量，上机装填入胶囊壳，检验，包装，即得。试验例1：将本发明实施例1制备的恩杂鲁胺化合物及上市品恩杂鲁胺进行加速试验，所用恩杂鲁胺根据公知技术合成，也可购买市售品。加速试验方法如下：将样品至于稳定性试验箱(40℃±2℃，rh75％±5％)，分别于1、2、3、6月取样，考察，结果见表:4。表4恩杂鲁胺加速试验结果由表4的结果可以看出，本发明制备的恩杂鲁胺化合物在加速条件下稳定性良好，和上市品相比具有明显的优势，本发明其他实施例也进行了相同的试验，得到了类似的结果。试验例2：将本发明实施例4制备的恩杂鲁胺胶囊及上市品恩杂鲁胺软胶囊进行加速试验，方法如下：将样品至于稳定性试验箱(40℃±2℃，rh75％±5％)，分别于1、2、3、6月取样，考察，结果见表：5。表5恩杂鲁胺胶囊加速试验结果由表5的结果可以看出，本发明制备的恩杂鲁胺胶囊在不需要复杂制剂工艺的情况下在加速条件下稳定性良好，和上市品相比具有明显的优势。试验例3：将本发明实施例4制备的恩杂鲁胺胶囊及上市品恩杂鲁胺软胶囊按中国药典2015版四部方法进行溶出度试验，测定方法为：桨法，转速为每分钟50转，用ph1.0缓冲液900ml作为溶出介质，分别于10min、20min、30min、45min、时取样；以及转速为每分钟75转，磷酸盐缓冲液(ph6.8)250ml为溶出介质，分别于10min、15min、20min、30min时取样以高效液相色谱法测定，检测波长255nm，结果见表6—7。表6恩杂鲁胺胶囊溶出度结果表7恩杂鲁胺胶囊溶出度结果由表6、表7的结果可以看出，本发明制备的恩杂鲁胺胶囊在不需要复杂制剂工艺的情况下10min就有90％以上的溶出率，溶出情况良好，和上市品相比具有明显的优势。最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。当前第1页12