一种β-羟基酯类化合物的合成方法与流程

本发明属于医药、有机化工合成技术领域，具体涉及到一种合成β-羟基酯类化合物类化合物的方法。

背景技术：

β-羟基酯类化合物广泛存在于各种天然产物中，是很多天然产物、生物活性分子及药物分子的基本结构单元。在药物化学领域，其具有广泛的用途，如抗精神病药，抗抑郁剂，抗高血压药，抗炎药等(s.ibrayim,x.fang,d.zhang,l.liu,f.wu,chin.j.chem.2011,29,2713–2716；p.p.reddy,k.-f.yen,b.-j.uang,j.org.chem.2002,67,1034–1035；j.i.degraw,p.h.christie,r.l.kisliuk,y.gaumont,f.m.sirotnak,j.med.chem.1990,33,212–215；s.yamakoshi,e.kawanishi,tetrahedronlett.2014,55,1175–1177；p.wu,w.cai,q.-y.chen,s.xu,r.yin,y.li,w.zhang,h.luesch,org.lett.2016,18,5400–5403.)。由于这类化合物具有潜在的药用价值，吸引了世界各国化学家对它们研究的浓厚兴趣(s.reformatsky,ber.dtsch.chem.ges.1887,20,1210–1211；b)s.choppin,l.ferreiro-medeiros,m.barbarotto,f.colobert,chem.soc.rev.2013,42,937–949；c)p.g.cozzi,angew.chem.int.ed.2007,46,2568–2571)。

近年来，化学家们已经发展了一些通过reformatsky反应构建β-羟基酯类化合物的有效方法，主要是通过锌粉或金属锌试剂促进，不同金属催化来实现，具体有以下方法：(1)[rhcl(pph3)3]催化，二甲基锌促进下的reformatsky反应(k.kanai,h.wakabayashi,t.honda,org.lett.2000,2,2549–2551)；(2)金属镍催化，二甲基锌促进下醛与胺及溴代酯在手性配体作用下的不对称reformatsky反应(p.g.cozzi,e.rivalta,angew.chem.int.ed.2005,44,3600–3603)；(3)碘单质催化，铁粉促进下醛与溴代酯的reformatsky反应合成β-羟基酯类化合物(x.-y.liu,x.-r.li,c.zhang,x.-q.chu,w.rao,t.-p.loh,z.-l.shen,org.lett.2019,21,5873-5878)；(4)二甲基锌促进下的醛与溴代酯或碘代酯的自由基不对称reformatsky反应(p.g.cozzi,angew.chem.int.ed.2006,45,2951–2954；p.g.cozzi,a.mignogna,l.zoli,synthesis2007,17,2746–2750；m.a.fernández-b.maciá,a.j.minnaard,b.l.feringa,angew.chem.int.ed.2008,47,1317–1319；b)m.a.fernández-b.maciá,a.j.minnaard,b.l.feringa,chem.commun.2008,2571–2573；p.g.cozzi,adv.synth.catal.2006,348,2075–2079；p.g.cozzi,f.benfatti,m.guiterascapdevila,a.mignogna,chem.commun.2008,3317–3318；a.tarui,h.nishimura,t.ikebata,a.tahira,k.sato,m.omote,h.minami,y.miwa,a.ando,org.lett.2014,16,2080-2083.

虽然目前对reformatsky反应的研究取得了很大的进步，但还存在很多的不足。如所报道的方法都反应效率不高，反应时间较长，收率较低；底物适用性不够好；对映选择性不够好；使用价格昂贵的过渡金属催化如钯、金、铑等作为催化剂，催化剂用量大，反应成本较高。因此发展原料价廉易得、操作简单、简单高效的reformatsky反应合成β-羟基酯类化合物仍然是具有一定挑战性的课题。

技术实现要素：

本发明克服现有技术的缺陷，提供了一种β-羟基酯类化合物合成方法，该方法原料易得，收率高，价格低廉，原子经济性高，操作安全简单。

本发明的原理是以醛和碘代酯为原料，在镍盐的催化下，锰粉的促进作用下，发生分子间的reformatsky反应生成β-羟基酯类化合物。方法所有原料廉价易得，反应收率高，方法简单易行，操作安全，因而具有潜在的实用价值。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种β-羟基酯类化合物的合成方法，以醛类化合物和碘代乙酸酯类化合物作为原料，锰粉作为促进剂，金属镍盐作为催化剂，以有机溶剂为反应介质，并加入有机质子酸，在惰性气体保护下搅拌反应，反应结束后冷却至室温，减压蒸馏浓缩得到粗产物，再经柱层析提纯，得到β-羟基酯类化合物；所述醛类化合物为芳香醛、含氧芳杂醛、含硫芳杂醛、含氮芳杂醛或脂肪醛。

上述反应如下式所示：

优选地，所述碘代乙酸酯类化合物为ich2cooet。

优选地，所述催化剂与醛类化合物的摩尔比为0.05～0.2：1。

优选地，所述催化剂为碘化镍，溴化镍，氯化镍，醋酸镍，六氟镍(iv)酸钾，三氟甲磺酸镍(ii)或双(六氟乙基丙酮)合镍(ii)。

优选地，所述锰粉与醛类化合物的摩尔比为2～4：1。

优选地，所述碘代乙酸酯类化合物与醛类化合物的摩尔比为1～2：1；

优选地，所述有机质子酸与醛类化合物的摩尔比为0.1～0.5：1。

优选地，所述有机质子酸为特戊酸，对甲基苯磺酸，三氟乙酸，冰醋酸。

优选地，所述有机溶剂为二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺，正已烷，二氯甲烷，甲苯或1,4-二氧六环，乙醚，四氢呋喃，乙腈，n,n-二甲基乙酰胺中的一种。

优选地，所述醛类化合物为苯甲醛、对氯苯甲醛、对氟苯甲醛、对甲基氧基苯甲醛、2,3-二甲基苯甲醛、2,4,6-三甲基苯甲醛、2,6-二氟苯甲醛、2-萘甲醛、2-噻吩甲醛、糠醛、环已基醛、肉桂醛、橙花醛。

优选地，所述反应温度为10～35℃，反应时间为6～36h；

优选地，所述柱层析的洗脱液为纯正已烷或混合溶剂，所述混合溶剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其中石油醚和乙酸乙酯的体积比为5～50:1。

所述惰性气体包括氮气、氩气、氦气等。

本发明相对于现有的技术，具有以下优点及效果：

(1)本发明方法大大提高了反应效率，所述β-羟基酯类化合物的产率可达到90％以上，甚至高达98％。

(2)本发明β-羟基酯类化合物的合成方法操作安全简单，原料价格低廉、容易得到，对功能团适应性好，对底物适应性广，环境友好，具有良好的工业应用前景。

附图说明

图1是实施例10所得产品的氢谱图；

图2是实施例10所得产品的碳谱图；

图3是实施例11所得产品的氢谱图；

图4是实施例11所得产品的碳谱图；

图5是实施例12所得产品的氢谱图；

图6是实施例12所得产品的碳谱图；

图7是实施例13所得产品的氢谱图；

图8是实施例13所得产品的碳谱图；

图9是实施例14所得产品的氢谱图；

图10是实施例14所得产品的碳谱图；

图11是实施例15所得产品的氢谱图；

图12是实施例15所得产品的碳谱图；

图13是实施例16所得产品的氢谱图；

图14是实施例16所得产品的碳谱图；

图15是实施例17所得产品的氢谱图；

图16是实施例17所得产品的碳谱图；

图17是实施例18所得产品的氢谱图；

图18是实施例18所得产品的碳谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式和适应的底物不限于此。

实施例1

在25ml反应管中加入0.5毫摩尔苯甲醛、0.75毫摩尔碘代乙酸乙酯，22毫克nibr2，83毫克锰粉，15微升cf3cooh，四氢呋喃作溶剂，在n2气保护下，室温下搅拌反应36小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚/乙酸乙酯为10：1，产率90％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.41–7.28(m,5h),5.19–5.11(m,1h),4.20(q,j＝7.1hz,2h),3.39(d,j＝3.4hz,1h),2.77–2.73(m,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ172.41,142.60,128.55,127.79,125.70,70.34,60.88,43.40,14.16.

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：

实施例2

在25ml反应管中加入0.5毫摩尔苯甲醛、0.75毫摩尔碘代乙酸乙酯，13毫克nicl2，83毫克锰粉，15微升cf3cooh，四氢呋喃作溶剂，在n2气保护下，室温下搅拌反应36小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚/乙酸乙酯为10：1，产率23％。

实施例3

在25ml反应管中加入0.5毫摩尔苯甲醛、0.75毫摩尔碘代乙酸乙酯，31毫克nii2，83毫克锰粉，15微升cf3cooh，四氢呋喃作溶剂，在n2气保护下，室温下搅拌反应36小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚/乙酸乙酯为10：1，产率92％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.41–7.28(m,5h),5.19–5.11(m,1h),4.20(q,j＝7.1hz,2h),3.39(d,j＝3.4hz,1h),2.77–2.73(m,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ172.41,142.60,128.55,127.79,125.70,70.34,60.88,43.40,14.16.

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：

实施例4

在25ml反应管中加入0.5毫摩尔苯甲醛、0.75毫摩尔碘代乙酸乙酯，15.6毫克nii2，83毫克锰粉，15微升cf3cooh，四氢呋喃作溶剂，在n2气保护下，室温下搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚/乙酸乙酯为10：1，产率92％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.41–7.28(m,5h),5.19–5.11(m,1h),4.20(q,j＝7.1hz,2h),3.39(d,j＝3.4hz,1h),2.77–2.73(m,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ172.41,142.60,128.55,127.79,125.70,70.34,60.88,43.40,14.16.

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：

实施例5

在25ml反应管中加入0.5毫摩尔苯甲醛、0.75毫摩尔碘代乙酸乙酯，15.6毫克nii2，83毫克锰粉，21.5毫克对甲基苯磺酸，四氢呋喃作溶剂，在n2气保护下，室温下搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚/乙酸乙酯为10：1，产率56％。

实施例6

在25ml反应管中加入0.5毫摩尔苯甲醛、0.75毫摩尔碘代乙酸乙酯，15.6毫克nii2，83毫克锰粉，15微升cf3cooh，1，4-二氧六环作溶剂，在n2气保护下，室温下搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚/乙酸乙酯为10：1，产率90％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.41–7.28(m,5h),5.19–5.11(m,1h),4.20(q,j＝7.1hz,2h),3.39(d,j＝3.4hz,1h),2.77–2.73(m,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ172.41,142.60,128.55,127.79,125.70,70.34,60.88,43.40,14.16.

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：

实施例7

在25ml反应管中加入0.5毫摩尔苯甲醛、0.75毫摩尔碘代乙酸乙酯，15.6毫克nii2，83毫克锰粉，15微升cf3cooh，甲苯作溶剂，在n2气保护下，室温下搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚/乙酸乙酯为10：1，产率78％。

实施例8

在25ml反应管中加入0.5毫摩尔苯甲醛、0.75毫摩尔碘代乙酸乙酯，15.6毫克nii2，83毫克锰粉，15微升cf3cooh，二氯甲烷作溶剂，在n2气保护下，室温下搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚/乙酸乙酯为10：1，产率80％。

实施例9

在25ml反应管中加入0.5毫摩尔苯甲醛、0.75毫摩尔碘代乙酸乙酯，15.6毫克nii2，83毫克锰粉，15微升cf3cooh，正已烷作溶剂，在n2气保护下，室温下搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚/乙酸乙酯为10：1，产率85％。

实施例10

在25ml反应管中加入0.5毫摩尔苯甲醛、0.75毫摩尔碘代乙酸乙酯，15.6毫克nii2，83毫克锰粉，15微升cf3cooh，乙腈作溶剂，在n2气保护下，室温下搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚/乙酸乙酯为10：1，产率98％。

实施例10所得产物的结构表征数据如下所示(如图1和图2所示)：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.41–7.28(m,5h),5.19–5.11(m,1h),4.20(q,j＝7.1hz,2h),3.39(d,j＝3.4hz,1h),2.77–2.73(m,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ172.41,142.60,128.55,127.79,125.70,70.34,60.88,43.40,14.16.

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：

实施例11

在25ml反应管中加入0.5毫摩尔对氟苯甲醛、0.75毫摩尔碘代乙酸乙酯，15.6毫克nii2，83毫克锰粉，15微升cf3cooh，乙腈作为溶剂，在n2气保护下，室温下搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚/乙酸乙酯为10：1，产率95％。

实施例11所得产物的结构表征数据如下所示(如图3和图4所示)：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.41–7.33(m,2h),7.09–7.01(m,2h),5.17–5.09(m,1h),4.20(q,j＝7.1hz,2h),3.41(d,j＝2.6hz,1h),2.78–2.65(m,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ172.33,163.52,161.08,138.31,138.28,127.43,127.35,115.49,115.27,69.69,60.97,43.33,14.14.

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：

实施例12

在25ml反应管中加入0.5毫摩尔对甲氧基苯甲醛、0.75毫摩尔碘代乙酸乙酯，15.6毫克nii2，83毫克锰粉，15微升cf3cooh，乙腈作为溶剂，在n2气保护下，室温下搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚/乙酸乙酯为5：1，产率92％。

实施例12所得产物的结构表征数据如下所示(如图5和图6所示)：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.32(d,j＝8.6hz,2h),6.91(d,j＝8.7hz,2h),5.11(dt,j＝8.8,3.4hz,1h),4.20(q,j＝7.1hz,2h),3.82(s,3h),3.22(d,j＝3.3hz,1h),2.73(m,2h),1.34(dt,j＝14.3,13.6hz,4h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ172.46,159.22,134.73,126.98,113.92,69.98,60.85,55.30,43.34,14.17.

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：

实施例13

在25ml反应管中加入0.5毫摩尔2-萘甲醛、0.75毫摩尔碘代乙酸乙酯，15.6毫克nii2，83毫克锰粉，15微升cf3cooh，在乙腈作为溶剂，n2气保护下，室温下搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚/乙酸乙酯为10：1，产率96％。

实施例13所得产物的结构表征数据如下所示(如图7和图8所示)：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.09(d,j＝8.2hz,1h),7.92–7.88(m,1h),7.81(d,j＝8.2hz,1h),7.73(d,j＝7.1hz,1h),7.57–7.47(m,3h),5.95(dd,j＝9.2,2.7hz,1h),4.24(q,j＝7.1hz,2h),3.63(s,1h),2.89(qd,j＝16.4,6.3hz,2h),1.30(t,j＝7.2hz,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ172.71,138.19,133.78,130.01,129.02,128.27,126.29,125.63,125.54,123.00,122.85,67.35,61.01,42.83,14.21.

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：

实施例14

在25ml反应管中加入0.5毫摩尔2-呋喃甲醛、0.75毫摩尔碘代乙酸乙酯，15.6毫克nii2，83毫克锰粉，15微升cf3cooh，乙腈作为溶剂，在n2气保护下，室温下搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚/乙酸乙酯为10：1，产率93％。

实施例14所得产物的结构表征数据如下所示(如图9和图10所示)：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.40(dd,j＝1.8,0.8hz,1h),6.36(dd,j＝3.2,1.8hz,1h),6.30(d,j＝3.3hz,1h),5.16(dt,j＝8.6,4.4hz,1h),4.25–4.19(m,2h),3.25(d,j＝5.0hz,1h),2.96–2.83(m,2h),1.32–1.30(m,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ171.97,154.72,142.26,110.26,106.32,64.22,60.98,39.77,14.15.

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：

实施例15

在25ml反应管中加入0.5毫摩尔肉桂醛、0.75毫摩尔碘代乙酸乙酯，15.6毫克nii2，83毫克锰粉，15微升cf3cooh，乙腈作为溶剂，在n2气保护下，室温下搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚/乙酸乙酯为10：1，产率94％。

实施例15所得产物的结构表征数据如下所示(如图11和图12所示)：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.40(d,j＝7.4hz,2h),7.34(t,j＝7.3hz,2h),7.29–7.25(m,1h),6.68(d,j＝15.9hz,1h),6.25(dd,j＝15.9,6.0hz,1h),4.75(dd,j＝11.4,6.0hz,1h),4.21(q,j＝7.1hz,2h),2.71–2.60(m,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ172.30,136.44,130.78,129.94,128.61,127.83,126.56,68.90,60.90,41.52,14.21.

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：

实施例16

在25ml反应管中加入0.5毫摩尔环已基甲醛、0.75毫摩尔碘代乙酸乙酯，15.6毫克nii2，83毫克锰粉，15微升cf3cooh，乙腈作为溶剂，在n2气保护下，室温下搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚/乙酸乙酯为10：1，产率90％。

实施例16所得产物的结构表征数据如下所示(如图13和图14所示)：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ4.16(q,j＝7.1hz,2h),3.76(dd,j＝10.3,4.5hz,1h),2.81(s,1h),2.43(dt,j＝16.2,12.8hz,2h),1.86(d,j＝12.6hz,1h),1.75(d,j＝9.3hz,2h),1.66(d,j＝12.0hz,2h),1.41–1.32(m,1h),1.29–1.11(m,6h),1.08–0.96(m,2h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ173.53,77.41,77.09,76.77,72.11,60.63,43.06,38.61,28.77,28.22,26.40,26.14,26.03,14.15.

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：

实施例17

在25ml反应管中加入0.5毫摩尔2,4,6-三甲基苯甲醛、0.75毫摩尔碘代乙酸乙酯，15.6毫克nii2，83毫克锰粉，15微升cf3cooh，乙腈作为溶剂，在n2气保护下，室温下搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚/乙酸乙酯为10：1，产率83％。

实施例17所得产物的结构表征数据如下所示(如图15和图16所示)：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.85(s,2h),5.63(dd,j＝10.6,2.1hz,1h),4.23(q,j＝7.1hz,2h),3.08(dd,j＝16.5,10.7hz,1h),2.59–2.50(m,1h),2.44(d,j＝10.2hz,6h),2.27(s,3h),1.32(t,j＝7.2hz,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ172.71,137.00,136.12,134.62,130.18,67.52,60.87,40.08,20.76,20.68,14.21.

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：

实施例18

在25ml反应管中加入0.5毫摩尔橙花醛、0.75毫摩尔碘代乙酸乙酯，15.6毫克nii2，83毫克锰粉，15微升cf3cooh，乙腈作为溶剂，在n2气保护下，室温下搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚/乙酸乙酯为10：1，产率88％。

实施例18所得产物的结构表征数据如下所示(如图17和图18所示)：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ5.21(d,j＝8.6hz,1h),5.13–5.03(m,1h),4.77(qd,j＝9.0,4.1hz,1h),4.16(q,j＝7.1hz,2h),2.94–2.59(m,1h),2.56–2.41(m,2h),2.09(dt,j＝13.6,6.0hz,3h),2.02–1.96(m,1h),1.73–1.66(m,6h),1.59(d,j＝3.5hz,3h),1.26(t,j＝7.0hz,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ172.49,172.45,139.52,139.32,132.37,131.72,126.47,125.49,123.82,123.79,65.13,64.75,60.66,60.63,41.88,41.76,39.43,32.35,26.44,26.31,25.65,23.30,17.68,17.65,16.64,14.18.

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：