Lefamulin的中间体化合物及其在Lefamulin制备中的应用的制作方法

文档序号:20781090发布日期:2020-05-19 21:14阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种中间体化合物,其特征在于,其结构式为:

式中,所述r1选自:氢,三氟乙酰基,或烷氧羰基;所述烷氧羰基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基中的任意一种;

所述r3选自:氢,或硅烷基、烷基醚、酰基保护基中的任意一种;其中,所述硅烷基保护基选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基中的任意一种;所述烷基醚保护基选自苄基、对甲氧苄基、甲氧基甲基、2-四氢吡喃、甲氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、烯丙基中的任意一种;所述酰基保护基选自乙酰基、丙酰基,苯甲酰基、特戊酰基中的任意一种;

所述x选自:氟、氯、溴、碘中的任意一种。

2.权利要求1所述中间体化合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:

(1)将基团r3引入具有式(ii)结构的化合物中,得具有式(iii)结构的化合物:

所述r3选自:氢,或硅烷基、烷基醚、酰基保护基中的任意一种;其中,所述硅烷基保护基选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基中的任意一种;所述烷基醚保护基选自苄基、对甲氧苄基、甲氧基甲基、2-四氢吡喃、甲氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、烯丙基中的任意一种;所述酰基保护基选自乙酰基、丙酰基,苯甲酰基、特戊酰基中的任意一种;

所述x选自:氟、氯、溴、碘中的任意一种;

(2)将式(iii)结构化合物加入保护基团r1衍生化进行霍夫曼降解反应,即得具有式(i)结构的化合物:

所述r1选自:氢,三氟乙酰基,或烷氧羰基;所述烷氧羰基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基中的任意一种;

所用衍生化试剂为叔丁醇、苄醇、烯丙醇、甲醇、乙醇,三氟乙酸中的任意一种;

所述r3选自:氢,或硅烷基、烷基醚、酰基保护基中的任意一种;所述硅烷基保护基选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基中的任意一种;所述烷基醚保护基选自苄基、对甲氧苄基、甲氧基甲基、2-四氢吡喃、甲氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、烯丙基中的任意一种;所述酰基保护基选自乙酰基、丙酰基,苯甲酰基、特戊酰基中的任意一种;

所述x选自:氟、氯、溴、碘中的任意一种。

3.权利要求1所述中间体化合物在制备lefamulin或lefamulin相关的医药中间体中的应用。

4.一种lefamulin相关的医药中间体的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:

(1)将权利要求1所述中间体化合物脱r3保护基团处理,得具有式(iv)结构的化合物:

式(iv)中,所述r1选自:氢,三氟乙酰基,或烷氧羰基;所述烷氧羰基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基中的任意一种;

所述x选自:氟、氯、溴、碘中的任意一种;

(2)取式(iv)结构化合物,环氧化反应得具有式(v)结构的化合物:

式(v)中,所述r1选自:氢,三氟乙酰基,或烷氧羰基;所述烷氧羰基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基中的任意一种;

(3)取式(v)结构化合物,加入含硫亲核试剂,得具有式(vi)结构的化合物:

式(vi)中,所述r1选自:氢,三氟乙酰基,或烷氧羰基;所述烷氧羰基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基中的任意一种;

所述r2选自:氢、苯甲酰基、三苯基、乙酰基、丙酰基中的任意一种;

(4)取式(vi)结构化合物,脱r2保护基团处理,得具有式(vii)结构的化合物,即为lefamulin相关的医药中间体:

式(vii)中,所述r1选自:氢,三氟乙酰基,或烷氧羰基;所述烷氧羰基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基中的任意一种。

5.一种lefamulin的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:

(1)将权利要求1所述中间体化合物脱r3保护基团处理,得具有式(iv)结构的化合物:

式(iv)中,所述r1选自:氢,三氟乙酰基,或烷氧羰基;所述烷氧羰基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基中的任意一种;

所述x选自:氟、氯、溴、碘中的任意一种;

(2)取式(iv)结构化合物,环氧化反应得具有式(v)结构的化合物:

式(v)中,所述r1选自:氢,三氟乙酰基,或烷氧羰基;所述烷氧羰基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基中的任意一种;

(3)取式(v)结构化合物,加入含硫亲核试剂,得具有式(vi)结构的化合物:

式(vi)中,所述r1选自:氢,三氟乙酰基,或烷氧羰基;所述烷氧羰基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基中的任意一种;

所述r2为截短侧耳素基团;

(4)取式(vi)结构化合物,脱r1保护基团,得具有式(viii)结构的化合物,即为lefamulin;

6.依据权利要求5所述的lefamulin的制备方法,其特征在于,在所述步骤(3)中:所述含硫亲核试剂为包含截短侧耳素母核的化合物。

7.依据权利要求6所述的lefamulin的制备方法,其特征在于,所述含硫亲核试剂为硫代截短侧耳素。


技术总结
本发明公开了一种Lefamulin的中间体化合物及其在Lefamulin制备中的应用,以期解决现有技术中Lefamulin制备成本高、收率低的技术问题。本发明提供一种中间体化合物及其制备方法,并将上述中间体化合物在制备Lefamulin或Lefamulin相关的医药中间体中的应用。本发明克服了现有技术的生产过程中碰到的手性氧化缺乏手性诱导,造成目标化合物转化率非常低、成本非常高、工业化生产困难的缺陷;工业化应用时能够有效降低生产成本,且可以有效控制三废的产生,具有显著的经济效益和社会效益。

技术研发人员:张俊杰;白晓光
受保护的技术使用者:郑州依米花手性药物研究有限公司
技术研发日:2020.01.19
技术公布日:2020.05.19
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