一种Relugolix的制备方法与流程

一种relugolix的制备方法
技术领域
1.本发明属于药物制备领域，具体涉及一种具有促性腺素释放激素(gnrh)拮抗作用的 relugolix的制备方法。


背景技术：

2.relugolix，是一种具有促性腺素释放激素(gnrh)拮抗作用的药物，中文化学名为： 1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四 氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲，cas号为：737789-87-6，具有如下结构：
[0003][0004]
该药物于2019年2月在日本上市，上市公司为：武田制药有限公司，制剂为40mg 片剂，获批适应症包括：子宫内膜异位症，和基于子宫肌瘤改善以下症状贫血，腰酸， 下腹痛，月经过多。该药物在美国和国内暂未上市，在国内于2018年7月6日申报进 口临床申请。
[0005]
cn104703992b和cn109053766a公开了relugolix的制备方法如下：
[0006]
[0007][0008]
cn104703992b说明书【0317】段-【0335】段公开了该工艺路线容易生产以下3种 杂质(如下式)，rs-1在粗品中含量可达0.1％，该杂质接近成品，需要精制，才能降到 合适的限度；rs-2为成品前一步的中间体，该杂质含有基因毒性警示结构，需要降低 至合适的限度(ppm级)，而该杂质靠近成品，残留风险较大(专利通过优化投料比及 精制溶剂，可将该杂质控制在0.05％)；rs-3为降解杂质，通过该路线合成的rs-3含量 在0.02％左右。
[0009][0010]
因此，需要开发一些新的relugolix及其盐的方法。


技术实现要素：

[0011]
具体的，本发明涉及一种1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒 嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的方法， 所述方法包括：
[0012][0013][0014]
(1)将2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5
-ꢀ
(4-硝
基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯与n,n'-羰基二咪唑或其盐以及甲氧基胺或其盐反应得 到2-((2,6-二氟苄基))(乙氧基羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3
-ꢀ
甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸乙酯；
[0015]
(2)将2-((2,6-二氟苄基))(乙氧基羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)
ꢀ-
5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸乙酯水解得到2-((2,6-二氟苄基))(乙 氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸；
[0016]
(3)将2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5
-ꢀ
(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸与3-氨基-6-甲氧基哒嗪或其盐反应得到2-((2,6
-ꢀ
二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5
-ꢀ
(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯或其盐；
[0017]
(4)将2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并-3-基) 氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯或其盐进行环化 反应得到1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代
-ꢀ
1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐。
[0018]
优选的，步骤(1)中相对于2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基 氨基)甲基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，甲氧基胺或其盐的使用量为1至1.5 当量；n,n'-羰基二咪唑的使用量为1至1.5当量。
[0019]
为了更好进行该反应，可以使用碱。对碱没有特别限制，可以使用本来已知的碱。
[0020]
碱的例子包括三乙胺、二异丙基乙胺等，碱的使用量通常是2-((2,6-二氟苄基)) (乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯的0.9 至1.5当量。
[0021]
还可以在溶剂中进行该反应，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其实例包 括乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷等等。
[0022]
每1mmol 2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4
-ꢀ
硝基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，溶剂的使用量通常是1-10ml，优选1-3ml。
[0023]
反应温度选自20-60℃，优选45-55℃。
[0024]
反应时间选自1-24小时，优选1-2小时。
[0025]
优选的，步骤(2)中2-((2,6-二氟苄基))(乙氧基羰基)氨基)-4-((二甲基氨基) 甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸乙酯在有机溶剂和水的混合溶剂作用 下，先用碱碱化后再用酸调节ph为6.0-7.0水解制备得到2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰 基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸。
[0026]
对碱没有特别限制，可以使用本来已知的碱。
[0027]
碱的例子包括氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液等。
[0028]
对有机溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其实例包括甲醇、乙醇等等。
[0029]
每1mmol 2-((2,6-二氟苄基))(乙氧基羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5
-ꢀ
(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，溶剂的使用量通常是1-10ml，优选4
-ꢀ
8ml。
[0030]
反应温度选自20-80℃，优选65-75℃。
[0031]
反应时间选自1-24小时，优选12-18小时。
[0032]
优选的，步骤(3)中相对于2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基 氨
3.65(2h，s，)，3.47(6h，s)，4.16(2h，q，j＝7.0hz)，4.24(2h，q，j＝7.2hz)，4.96(2h， s)，6.84(2h，t，j＝7.8hz)，7.19-7.32(2h，m)，7.44(2h，d，j＝8.7hz)，7.53(2h，d，j ＝8.7hz)，7.60(1h，s)。
[0055]
实施例2 2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3
-ꢀ
甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸(int2)
[0056][0057]
将2-((2,6-二氟苄基))(乙氧基羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3
-ꢀ
甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(9g，0.015mol)悬浮在甲醇(70ml)和水(30ml)的 混合溶剂中，向其中加入48％氢氧化钾水溶液(1.28g，0.023mol)，并将该混合物在70
±
5℃ 下搅拌15小时，将该反应混合物冷却至25
±
5℃，并用6n盐酸将该混合物的ph值调节 至6.0-7.0，将该混合物减压蒸馏，并在50
±
5℃的内部温度下，向其中加入乙醇(2ml)和 乙酸乙酯(2ml)，然后，在相同温度下，向其中滴加甲基叔丁基醚(50ml)，并将该混合 物降温至5
±
5℃搅拌2小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(20ml洗涤)，并在45
±
5℃下 减压干燥，得到2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5
-ꢀ
(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸(7.8g，产率91.0％，[m+1]
+
＝563.18，hplc面 积百分比：98.1％)。
[0058]1h-nmr(cdcl3)δ：1.13(3h，s)，2.32(3h，s)，3.62(2h，s，)，3.46(6h，s)，4.11
-ꢀ
4.32(2h，m)，4.97(2h，s)，6.70-6.85(2h，m)，7.19-7.72(7h，m)，8.50-8.60(1h，br)。
[0059]
实施例3a制备2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并
ꢀ-
3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯
[0060][0061]
将2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲 氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸(1.4g，0.0025mol)悬浮于n,n-二甲基乙酰胺(简称dmac) (7ml)中，向其中加入3-氨基-6-甲氧基哒嗪(0.37g,0.003mol)，在20
±
5℃，向其中加 入n,n二异丙基乙胺(简称dipea)(0.42g,0.0032mol)，将该混合物升温至55
±
5℃， 并在此温度搅拌30min，将该混合物降温至40
±
5℃，向其中滴加50％1-丙基磷酸酐(t3p) 的n,n-二甲基甲酰胺溶液(1.9g，0.003mol)，将该混合物升温至55
±
5℃，并在此温度 搅拌8h，将该反应混合物降温至20
±
5℃，向其中加入水(40ml)，向其中滴加5％氢氧 化钠水溶液，调节ph值至8-9，将该混合物降温至5
±
5℃，并在此温度搅拌1h，过滤， 滤饼用水(20ml)洗涤，并在
35
±
5℃下减压干燥，得到2-((2,6-二氟苄基))-4-((二 甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯 基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯(1.54g，产率92.4％，[m+1]
+
＝670.22，hplc面积百分 比：97.7％)。
[0062]1h-nmr(cdcl3)δ：1.14(3h，s)，2.33(3h，s)，3.61(2h，s)，3.48(6h，s)，4.11-4.32(5h， m)，4.97(2h，s)，6.70-6.85(2h，m)，7.19-7.72(10h，m)。
[0063]
实施例3b制备2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并
ꢀ-
3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯
[0064][0065]
将2-((2,6-二氟苄基))(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-(3-甲 氧基脲基)苯基)噻吩-3-羧酸(4.4g,0.0078mol)悬浮于dmac(20ml)中，向其中加 入3-氨基-6-甲氧基哒嗪(1.17g,0.0094mol)，在20
±
5℃，向其中加入dipea (1.29g,0.01mol)，将该混合物升温至55
±
5℃，并在此温度搅拌30min，将该混合物降温 至40
±
5℃，向其中滴加50％1-丙基磷酸酐(t3p)的n,n-二甲基甲酰胺溶液(6g， 0.0094mol)，将该混合物升温至55
±
5℃，并在此温度搅拌8h，将该反应混合物降温至 20
±
5℃，向其中加入水(60ml)，向其中滴加5％氢氧化钠水溶液，调节ph值至8-9， 将该混合物降温至5
±
5℃，并在此温度搅拌1h，过滤，滤饼用水(30ml)洗涤，并在 35
±
5℃下减压干燥，得到2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧 基吡啶并-3-基)氨基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸 酯(4.76g，产率90.9％，[m+1]
+
＝670.22，hplc面积百分比：98.7％)。
[0066]
实施例3c采用不同的缩合剂进行反应，结果如下表：
[0067][0068]
实施例4a制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二 氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲
[0069][0070]
将2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并-3-基)氨 基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯(0.85g，0.0013mol) 悬浮在甲醇(17ml)中，向其中加入30％甲醇钠甲醇溶液(45.7mg，0.00025mol)，将 该反应混合物升温至60
±
5℃，并在此温度下搅拌6h，将该反应混合物降温至20
±
5℃， 向其中滴加1n hcl，调节ph值至5-6，将该混合物减压蒸馏得浅黄色油状物1-{4-[1
-ꢀ
(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并 [2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲(0.67g,产率84.6％，[m+1]
+
＝624.18，hplc面积百分 比：99.8％)。
[0071]1h-nmr(cdcl3)δ：1.80-1.90(4h,m),2.13(6h,s),3.60-3.80(6h,m),3.82(3h,s),4.18 (3h,s),5.35(2h,brs),6.92(2h,t,j＝8.2hz),7.12(1h,d,j＝8.8hz),7.20-7.60(7h,m), 7.65(1h,s)。
[0072]
实施例4b制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二 氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲
[0073][0074]
将2-((2,6-二氟苄基))-4-((二甲基氨基)甲基)-3-((6-甲氧基吡啶并-3-基)氨 基甲酰基)-5-(4-(3-甲氧基脲基)苯基)噻吩乙基-2-基氨基甲酸酯(3.1g，0.0046mol) 悬浮在甲醇(60ml)中，向其中加入30％甲醇钠甲醇溶液(166mg，0.00092mol)，将该 反应混合物升温至60
±
5℃，并在此温度下搅拌6h，将该反应混合物降温至20
±
5℃，向 其中滴加1n hcl，调节ph值至5-6。将该混合物减压蒸馏得浅黄色油状物，向油状物 中加入四氢呋喃(20ml)，将该混合物升温至70
±
5℃，并在此温度搅拌30min，将该混 合物降温至5
±
5℃，并在此温度搅拌2h，过滤，滤饼用冷四氢呋喃(10ml)洗涤，并在 45
±
5℃下减压干燥，得到1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3
-ꢀ
基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲(2.45g，产率84.9％， [m+1]
+
＝624.18，hplc面积百分比：99.9％)。
[0075]
实施例4a和实施例4b的hplc和lcms检测结果
[0076][0077][0078]
与cn104703992b相比，实施例4a和实施例4b获得样品除rs-1有检出外，rs-2 和rs-3均未检出，通过lc-ms对含有警示结构的杂质rs-2进行检测(检测限，0.05ppm)， 也未检出。(n.d.表示未检出)
[0079]
实施例4a、4b的hplc检测条件：
[0080]
检测器∶紫外吸收光度计(测定波长：230nm)
[0081]
色谱柱∶agilent zorbax sb-c18(4.6*250mm，5um)
[0082]
流动相∶(a)0.05mol/lnah2po4缓冲溶液(ph2.0)；(b)乙腈
[0083]
梯度洗脱条件：
[0084][0085]
流速∶1.0ml/min.
[0086]
测定时间∶50min
[0087]
分析温度∶40℃
[0088]
实施例4a、4b的lc-ms色谱条件：
[0089]
色谱条件：
[0090]
色谱柱：agilent poroshell 120 ec-c18(150mm*2.1mm,2.7um)
[0091]
流动相a：0.01mol/l乙酸铵(含0.1％甲酸)水溶液
[0092]
流动相b：甲醇
[0093]
洗脱方式：等度洗脱，流动相a-流动相b(70:30)
[0094]
流速：0.25ml/min
[0095]
进样量：10um
[0096]
柱温：35℃
[0097]
波长：190-400nm；
[0098]
质谱条件：
[0099]
离子化方式：电喷雾正离子化
[0100]
离子化电压：5500v
[0101]
温度：500℃
[0102]
气帘气：40psi
[0103]
碰撞气：9psi
[0104]
喷雾气：50psi
[0105]
辅助加热气：50psi。
[0106]
实施例4c采用不同的碱进行关环反应
[0107]
碱碱当量产物纯度/％收率/％甲醇钠299.884.9氢氧化钠296.885.1氢氧化钾295.386.2三乙胺267.480.1