本发明属于化学药物合成技术领域，涉及一种瑞卢戈利的中间体化合物及其制备方法和用途。
背景技术：
瑞卢戈利是有日本武田公司研发的促性腺激素释放激素拮抗剂(gnrh)，于2018年在日本上市，用于子宫肌瘤引的出血和疼痛。拟用于子宫内膜异位症相关的疼痛和前列腺癌的ⅲ期临床试验还在进行中。
目前公开的瑞卢戈利的合成路线仅有2条。j.med.chem.2011,54,4998–5012，公开了的合成路线如下：
该条路线为化合物路线，最后一步收率仅44％，收率偏低。
原研专利cn104703992b公开另外一条合成路线，合成路线如下：
该条路线收率总体收率较高，但有一个重大缺陷，最后一步成脲反应，生成约2.0％的缩脲副产物，该杂质难以去除，此外该杂质随着投料规模的放大，杂质有增加的趋势，去除难度进一步加大，因此，开发一条收率高且缩脲副产物少的瑞卢戈利工艺路线将具有重要的意义。
技术实现要素：
为了克服现有技术的不足，本发明公开了一种全新的瑞卢戈利的中间体化合物及其制备方法，以及瑞卢戈利及其盐或其类似物的制备方法，所制备的瑞卢戈利成品中未检出缩脲副产物且收率高、纯度高。
本发明提供化合物式g，
其中，
r2为c1-6直链或支链烷基；优选的，r2为乙基或异丁基。
本发明还提供化合物式g的制备方法，包括如下步骤：在有机溶剂中，将中间体f与3-氨基-6-甲氧基哒嗪或其盐在缩合剂的作用下发生缩合反应得到化合物式g；
其中，r2为c1-6直链或支链烷基；
优选的，r2为乙基或异丁基；
优选的，所述有机溶剂选自n,n-二甲基乙酰胺(dma)、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、n-甲基吡咯烷酮，优选n,n-二甲基乙酰胺(dma)、n,n-二甲基甲酰胺和乙腈；
优选的，所述缩合剂选自丙基磷酸酐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/4-二甲氨基吡啶或者1-羟基苯并三唑和羰基二咪唑，优选丙基磷酸酐；
优选的，所述缩合反应的温度为25-85℃，优选40-60℃；
优选的，在有机碱条件下反应，所述有机碱优选为dipea(n，n-二异丙基乙胺)或三乙胺；
优选的，还包括后处理步骤；
优选的，其步骤包括：将化合物式f溶于有机溶剂，加入3-氨基-6-甲氧基哒嗪盐酸盐、有机碱、缩合剂，混合物搅拌，升温至40-60℃，反应1-10h；还可进一步包括后处理步骤：将反应液降温至室温，调ph至5-6，加水稀释，萃取，合并有机相，干燥，过滤，滤液浓缩，纯化；反应时间优选1-2h；调ph优选采用无机碱(如碳酸钠)；萃取采用的溶剂优选乙酸乙酯；浓缩优选减压浓缩。
本发明还提供一种化合物式f的制备方法，包括如下步骤：化合物式e在有机溶剂和水的混合溶剂中，在碱的作用下发生还原反应得到化合物式f；其反应方程式如下：
其中r1、r2各自独立地代表c1-6直链或支链烷基；
优选的，r1为乙基；r2为乙基或异丁基；
优选的，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠中的一种或者几种，更优选为氢氧化钾或氢氧化锂；
优选的，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或者几种，更优选为乙醇和甲醇；
优选的，还包括后处理步骤；
优选的，其包括步骤：将化合物式e溶于有机溶剂，加入碱性溶液，室温搅拌反应24-72h；还可进一步包括后处理步骤：将反应液加入水减压浓缩，用酸调ph至6-7，萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩；调ph优选冰浴条件；酸优选盐酸(如1m盐酸)；萃取采用的溶剂优选二氯甲烷；反应时间优选20-48h；浓缩优选减压浓缩。
本发明还提供化合物式e的制备方法，包括如下步骤：化合物式d与甲氧胺基苯甲酸酯在有机溶剂中发生缩合反应制得化合物式e，其反应方程式如下：
其中r1、r2各自独立地代表c1-6直链或支链烷基；
优选的，r1为乙基；r2为乙基或异丁基；
优选的，所述有机溶剂为乙腈、甲苯、氯苯、醋酸异丙酯、四氢呋喃中的一种或者几种；更优选为甲苯或乙腈；
优选的，所述反应温度为50-110℃，优选70-108℃；
优选的，还包括后处理步骤；
优选的，其步骤包括：将化合物式d和甲氧胺基甲酸苯酯溶于有机溶剂，搅拌升温至70-108℃；还可进一步包括后处理步骤：降温，加入碱溶液，搅拌，分液，洗涤，有机相干燥，过滤，浓缩；降温优选将至室温；碱优选碳酸钾溶液(如1m碳酸钾溶液)；洗涤优选采用水；浓缩优选减压浓缩。
本发明还提供化合物式d的制备方法，包括如下步骤：
其中x代表cl、br或i；
其中r1、r2各自独立地代表c1-6直链或支链烷基；
优选的，r1为乙基；r2为乙基或异丁基；
优选的，步骤a-b：化合物式a在有机溶剂中与卤代试剂反应生成化合物式b；
更优选的，所述的有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯和氯苯中的一种或者几种，优选乙酸乙酯或氯仿；
更优选的，所述的卤代反应采用的引发剂选自偶氮二异丁腈(aibn)、偶氮二异庚腈或者过氧化苯甲酰中的一种或者几种；
更优选的，所述的卤代试剂选自n-溴代丁二酰亚胺(nbs)、n-碘代丁二酰亚胺(nis)，n-氯代丁二酰亚胺(ncs)，二溴海因；
更优选的，所述卤代反应的温度为50-100℃，优选60-70℃；
更优选的，还包括后处理步骤；
更优选的，其步骤包括：将化合物式a溶于有机溶剂，加入卤代试剂和引发剂，搅拌升温至50-100℃，反应15–30h(如15-18h)；还可进一步包括后处理步骤，降温，向反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液和水，搅拌，分液，洗涤，有机相浓缩，结晶，洗涤，干燥；所述降温优选降至室温；洗涤优选采用水；浓缩优选减压浓缩；浓缩优选采用加入乙醇、庚烷分步浓缩的方式；干燥优选减压干燥；洗涤优选采用乙醇/庚烷混合溶剂，更优选，乙醇和庚烷的体积比为1:2；
优选的，步骤b-c：化合物式b与盐酸二甲胺在有机溶剂中，在碱的作用下发生烷基化反应得到化合物式c；
更优选的，所述的烷基化反应中所用的碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、n-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或者几种，优选三乙胺或碳酸钾；
更优选的，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈，优选乙醇；
更优选的，所述反应的温度为-10-40℃，优选室温；
更优选的，反应生成的化合物式c粗品加入溶剂(优选四氢呋喃)中，加酸，析出，获得高纯度的中间体c；所用酸选自盐酸、磷酸、硫酸、草酸、乙酸或苹果酸；
更优选的，所用的碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺中的一种；
更优选的，还包括后处理步骤；
更优选的，其步骤包括：将化合物式b溶于有机溶剂，加入碱，分批加入盐酸二甲胺，室温搅拌反应2–10h(如3-6h)；还可进一步包括后处理步骤：将反应液升温到30-60℃(如40-50℃)，加入水，搅拌1-5h，在25-35℃搅拌1-5h，过滤，洗涤，干燥；所述洗涤溶剂优选乙醇/水溶液，更优选为乙醇和水的体积比为4:1；干燥方式优选减压干燥。
优选的，步骤c-d：化合物式c在有机溶剂中，钯碳氢气作用下发生还原反应得到化合物式d；
更优选的，所述有机溶剂为醇(如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、乙酸乙酯的一种或多种；优选甲醇和二氯甲烷、乙醇。
更优选的，还原反应的温度20-50℃，优选室温；
更优选的，其步骤包括：将化合物式c溶于有机溶剂，体系置于氮气环境下，加入pd/c，再将体系置于氢气环境，20-50℃下搅拌反应2-5h；还可进一步包括后处理步骤：反应液过滤，滤液浓缩至干，加入有机溶剂溶解，加入酸，搅拌，过滤，洗涤，干燥得到晶体，将晶体溶于有机溶剂和水，加入碱，搅拌，分液，有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩；所述浓缩优选减压浓缩；所述有机溶剂优选乙酸乙酯；所述洗涤采用的溶剂为乙酸乙酯；所述干燥优选减压干燥；所述酸优选盐酸、磷酸、硫酸、草酸、乙酸、苹果酸中的一种，更优选为盐酸(如20％(v/v)盐酸异丙醇溶液)；所用的碱优选碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾中的一种，更优选为碳酸钠。
优选的，化合物式d可进一步制备化合物式g，其方法包括步骤：上述的d-e、e-f和/或f-g。
本发明还提供一种瑞卢戈利(式i)的制备方法，包括如下步骤：有机溶剂中，化合物式g在碱的作用下发生环化反应得到瑞卢戈利(式i)，其反应方程式如下：
其中r2代表c1-6直链或支链烷基；
优选的，r2为乙基或异丁基；
优选的，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠中的一种或者几种，优选甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠；
优选的，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和四氢呋喃中的一种或者几种；优选甲醇和四氢呋喃、异丙醇。
优选的，所述环化反应的温度为20-80℃，优选60-70℃；
优选的，还包括后处理步骤；
优选的，其步骤包括：将化合物式g溶于有机溶剂，加入碱，混合物搅拌升温至20-80℃，反应1-12h；还可进一步包括后处理步骤：用酸调ph至7-10浓缩至干，加入有机溶剂，过滤，加入溶剂，析出大量固体，过滤，打浆，过滤，干燥；所述酸优选6m盐酸；所述ph优选8-9；所述溶剂优选乙酸乙酯；所述打浆采用的溶剂优选为乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶剂，更优选为乙酸乙酯和二氯甲烷的体积比为1:1。
优选的，所述制备方法包括如下步骤：
其中r1、r2各自独立地代表c1-6直链或支链烷基；
优选的，r1为乙基；r2为乙基或异丁基；
更优选的，其反应方程式中的各步骤a-b、b-c、c-d、d-e、e-f、f-g如上所述。
本发明还提供下述化合物，
其中r1、r2各自独立地代表c1-6直链或支链烷基；优选的，r1为乙基；r2为乙基或异丁基。
本发明还提供化合物式d、式e、式f或式g用于制备瑞卢戈利及其盐、其衍生物或其类似物的用途。
本发明中，后处理步骤包括但不限于搅拌、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、调ph值、过滤、超滤、循环超滤、抽滤、稀释、浓缩、干燥、重结晶、冻干等操作，或者是搅拌、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、调ph值、过滤、超滤、循环超滤、抽滤、稀释、浓缩、干燥、重结晶、冻干等操作中的一种或几种的组合。
本发明的有益技术效果：
1、本发明提供的全新的瑞卢戈利中间体化合物式d、式e、式f或式g，其纯度较高，特别是式g化合物纯度高，为制备高纯度瑞卢戈利提供了有利的基础。
2、本发明瑞卢戈利的合成方法，在靠前步骤引入脲的结构，期间形成的缩脲副产物，经后续多个步骤，在瑞卢戈利成品中未检出缩脲副产物；而且七步反应总摩尔收率45％以上、纯度高达99％以上。
具体实施方式
下面结合具体实施例子，对本发明做进一步的阐述，实施例中的操作参数，仅是作为阐述，并不是本发明的全部限制范围。
实施例1-2：式b(其中r1为乙基，r2为异丁基，x为溴)所示中间体的制备
实施例1
称取30.14g化合物式a加入到1000ml三口瓶中，再加入240ml乙酸乙酯，15.11gnbs(n-溴代丁二酰亚胺)和0.93gaibn(偶氮二异丁腈)，搅拌升温至70℃，反应18小时后降至室温，加入60ml饱和亚硫酸钠溶液，然后加入200ml水，搅拌10min后分离出水相，有机相用100ml水洗涤两次。将有机相减压浓缩至约120ml，加入90ml乙醇，并将该混合物浓缩至约120ml，再加入90ml乙醇，再浓缩至120ml，加入庚烷50ml，并将该混合物在20到30℃下搅拌30分钟，再次加入正庚烷，在0到10℃下搅拌1小时，过滤收集晶体用乙醇/庚烷＝1/2洗涤，减压干燥后得31.64g淡黄色晶体式b，收率91.45％，化学纯度97.80％。
核磁数据如下：cdcl3,400mhz,0.77-0.94(m,6h),1.32-1.35(t,3h),1.81(m,1h),3.87-3.96(d,2h),4.26-4.31(q,2h),4.68(s,2h),4.96(s,2h),6.81-6.87(dd,2h),7.21-7.28(q,1h),7.66-7.69(dd,2h),8.27-8.30(dd,2h)；esi+,[m+h]+:611.07.
实施例2
称取30.14g化合物式a加入到1000ml三口瓶中，再加入240ml氯仿，15.11gnbs(n-溴代丁二酰亚胺)和0.93gaibn(偶氮二异丁腈)，搅拌升温至60℃，反应15小时后降至室温，加入60ml饱和亚硫酸钠溶液，然后加入200ml水，搅拌10min后分离出水相，有机相用100ml水洗涤两次。将有机相减压浓缩至约120ml，加入90ml乙醇，并将该混合物浓缩至约120ml，再加入90ml乙醇，再浓缩至120ml，加入庚烷50ml，并将该混合物在20到30℃下搅拌30分钟，再次加入正庚烷，在0到10℃下搅拌1小时，过滤收集晶体用乙醇/庚烷＝1/2洗涤，减压干燥后得31.95g淡黄色晶体式b，收率92.33％，化学纯度97.35％。
实施例3-4：式c(其中r1为乙基，r2为异丁基，x为溴)所示中间体的制备
实施例3
称取实施例1所得淡黄色晶体式b25.50g加入到1000ml三口瓶中，再加入250ml乙醇和25.33g三乙胺，冰浴下分批加入17.35g盐酸二甲胺，然后室温搅拌反应3小时，将温度升到40℃，并加入300ml自来水，在该温度下搅拌1小时，然后在25℃搅拌1小时，过滤收集晶体用200ml乙醇/自来水＝4/1洗涤，在45℃减压干燥后得21.22g淡黄色固体，即为中间体c，收率88.40％，化学纯度93.73％。
粗品纯化：将20.0g粗品加入到100ml四氢呋喃中，搅拌下加入6.8g草酸固体，室温下逐渐析出固体，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，得到淡黄色粉末。化学纯度99.56％。
核磁数据如下：cdcl3,400mhz,0.82-0.97(m,6h),1.31-1.35(t,3h),1.85(m,1h),2.04-2.07(s,6h),3.53(s,2h),3.92(d,2h),4.27-4.42(q,2h),5.03(s,2h),6.83-6.89(dd,2h),7.23-7.34(q,1h),7.65-7.67(dd,2h),8.24-8.29(dd,2h)；esi+,[m+h]+:576.24.
实施例4
称取实施例2所得淡黄色晶体式b25.50g加入到1000ml三口瓶中，再加入250ml乙醇和30.50g碳酸钾，冰浴下分批加入17.35g盐酸二甲胺，然后室温搅拌反应3小时，将温度升到50℃，并加入300ml自来水，在该温度下搅拌1小时，然后在25℃搅拌2小时，过滤收集晶体用200ml乙醇/自来水＝4/1洗涤，在45℃减压干燥后得21.01g淡黄色晶体，即为式c化合物，收率87.57％，化学纯度91.33％。
实施例5-6：式d(其中r1为乙基，r2为异丁基)所示中间体的制备
实施例5
称取实施例3所得化合物式c21.22g加入到500ml三口瓶中，再加入210ml乙醇，将体系置换成氮气氛围，然后加入1.01g含10％水的pd/c，最后将体系置换成氢气氛围，在室温下搅拌反应5小时。通过硅藻土将pd/c滤出，滤液减压浓缩至干，然后用350ml乙酸乙酯溶解浓缩物，室温下向所得溶液中滴加10ml20％(v/v)的盐酸异丙醇溶液，搅拌1小时后，过滤收集晶体用100ml乙酸乙酯洗涤，在45℃减压干燥后得19.87g白色晶体d.hcl，收率92.60％，化学纯度99.17％。
核磁数据如下：dmso-d6,400mhz,0.73-0.87(d,6h),1.26-1.30(t,3h),1.75-1.88(m,1h),2.53(s,6h),3.82(d,2h),4.23-4.25(q,2h),4.40(s,2h),4.93(s,2h),7.08-7.12(m,2h),δ7.42–7.48(m,5h),9.49-9.64(d,2h).；esi+,[m+h]+:546.22.
称取19.87gd.hcl加入到500ml三口瓶中，再加入100ml水和100ml乙酸乙酯，最后加入10.85g碳酸钠，室温下搅拌2小时后，分离出水相，有机相用25ml自来水洗涤两遍，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩后得18.35g淡黄色黄色固体，即化合物式d，游离收率98.52％，化学纯度99.12％；核磁数据如下：dmso-d6,400mhz，0.77-0.90(d,6h),1.22-1.25(t,3h),1.77(m,1h),1.94(s,6h)，3.39(s,2h)3.82(d,2h),4.09-4.14(q,2h),4.92(s,2h),5.39(s,2h),6.59-6.61(dd,2h),7.00-7.07(m,4h),7.37-7.45(m,1h),；esi+,[m+h]+:546.22.
实施例6
称取实施例4所得化合物式c21.22g加入到500ml三口瓶中，再加入100ml甲醇和100ml二氯甲烷，将体系置换成氮气氛围，然后加入1.01g含10％水的pd/c，最后将体系置换成氢气氛围，在室温下搅拌反应2小时。通过硅藻土将pd/c滤出，滤液减压浓缩至干，然后用350ml乙酸乙酯溶解浓缩物，室温下向所得溶液中滴加10ml20％(v/v)的盐酸异丙醇溶液，搅拌1小时后，过滤收集晶体用100ml乙酸乙酯洗涤，在45℃减压干燥后得20.53g白色晶体d.hcl，收率95.67％，化学纯度99.35％。
称取20.00gd.hcl加入到500ml三口瓶中，再加入100ml水和150ml乙酸乙酯，最后加入8.0g碳酸钠，室温下搅拌1.0小时后，分离出水相，有机相用50ml自来水洗涤两遍，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩后得18.95g淡黄色黄色固体，即化合物式d，游离收率97.83％，化学纯度99.29％。
实施例7-8式e(其中r1为乙基，r2为异丁基)所示中间体的制备
实施例7
称取实施例6所得化合物式d3.95g、1.82g甲氧胺基甲酸苯酯加入到250ml三口瓶中，再加入20ml甲苯，搅拌升温至108℃，搅拌反应3小时后降至室温，加入20ml1m碳酸钾溶液继续搅拌0.5小时，有机相和水相分离，有机相用10ml自来水洗涤两遍，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得4.34g黄色固体，即化合物式e，收率93.05％，化学纯度96.95％。
核磁数据如下：dmso-d6,400mhz,0.76-0.93(m,6h),1.21-1.25(t,3h),1.72-1.78(m,1h),1.93(s,6h),3.42(s,2h),3.64(s,3h),3.79-3.83(d,2h),4.09-4.14(q,2h),4.92(s,2h),7.03-7.07(dd,2h),7.24-7.27(dd,2h),7.37-7.43(m,1h),7.66-7.69(dd,2h),9.05(s,1h),9.62(s,1h)；esi+,[m+h]+:619.23.
实施例8
称取实施例5所得化合物式d3.95g、1.82g甲氧胺基甲酸苯酯加入到250ml三口瓶中，再加入20ml乙腈，搅拌升温至70℃搅拌反应2小时后降至室温，加入20ml1m碳酸钾溶液继续搅拌0.5小时，有机相和水相分离，有机相用10ml自来水洗涤两遍，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得4.47g黄色固体，即化合物式e，收率95.67％，化学纯度97.23％。
实施例9-10式f(其中r2为异丁基)所示中间体的制备
实施例9
称取实施例7所得化合物式e2.43g加入到250ml三口瓶中，再加入24ml乙醇和4ml水，5.8ml20％koh溶液，室温搅拌反应48小时，向溶液中加入24ml自来水后减压浓缩至约30ml，冰浴下加入1m盐酸调ph至6，用20mldcm(二氯甲烷)萃取两遍，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液减压浓缩后得2.35g白色固体，即化合物式f，收率91.91％，化学纯度95.40％。
核磁数据如下：dmso-d6,,400mhz,0.75-0.91(m,6h),1.71-1.78(m,1h),2.44(s,6h),3.35(s,2h),3.63(s,3h),3.78-3.80(d,2h),4.95(s,2h),7.02-7.06(dd,2h)，7.14-7.16(dd,2h),7.35-7.43(m,1h),7.69-7.71(dd,2h),9.18(s,1h),9.71(s,1h),16.65(s,1h)；esi+,[m+h]+:591.21.
实施例10
称取实施例8所得化合物式e2.43g加入到250ml三口瓶中，再加入24ml甲醇和4ml水，5.8ml20％lioh溶液，室温搅拌反应20小时，向溶液中加入24ml自来水后减压浓缩至约30ml，冰浴下加入1m盐酸调ph至7，用20mldcm(二氯甲烷)萃取两遍，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液减压浓缩后得2.41g白色固体，即化合物式f，收率94.38％，化学纯度95.70％。
实施例11-12化合物式g的制备
实施例11
称取实施例9所得化合物式f2.30g加入到250ml三口瓶中，再加入23mldma(n,n-二甲基乙酰胺)，0.97g3-氨基-6-甲氧基哒嗪盐酸盐，1.26gdipea(n，n-二异丙基乙胺)，7.43g50％的丙基磷酸酐乙酸乙酯溶液，混合物搅拌升温至60℃，反应1小时后降至室温，0℃下用1m碳酸钠溶液调ph至5-6，然后再加入200ml水稀释，用20ml乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩后柱层析纯化得2.81g白色晶体，即化合物式g，收率96.54％，化学纯度95.66％。
核磁数据如下：cdcl3,400mhz,0.77-1.05(m,6h),1.79-1.82(m,1h),2.20(s,6h),3.50(s,2h),3.82(s,3h),3.91-3.93(d,2h),4.10(s,3h),5.02(s,2h),6.71-6.77(dd,2h),7.09-7.16(dd,1h),7.22-7.24(d,2h),7.27-7.33(dd,2h),7.48(s,1h),7.54-7.56(d,2h),7.70(s,1h),14.05(s,1h)；esi+,[m+h]+:698.26.
实施例12
称取实施例10所得化合物式f2.30g加入到250ml三口瓶中，再加入23ml乙腈，0.97g3-氨基-6-甲氧基哒嗪盐酸盐，1.08g三乙胺，7.43g50％的丙基磷酸酐乙腈溶液，混合物搅拌升温至40℃，反应2小时后降至室温，0℃下用1m碳酸钠溶液调ph至5-6，然后再加入200ml水稀释，用20ml乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩后柱层析纯化得2.85g白色晶体，即化合物式g，收率97.89％，化学纯度97.35％。
实施例13-14瑞卢戈利的制备
实施例13
称取实施例11所得化合物式g1.59g加入到100ml三口瓶中，再加入40ml甲醇，2.7ml四氢呋喃和0.90g28％甲醇钠的甲醇溶液，混合物搅拌升温至60℃，反应2小时后降至室温，减压0℃下用6m盐酸调ph至9，减压浓缩至干，然后加入10ml甲醇，过滤除去盐，然后加入100ml乙酸乙酯，析出大量固体，过滤后滤饼刮下减压干燥得1.20g淡黄色固体，加入5ml乙酸乙酯与5ml二氯甲烷打浆24小时，过滤，用乙酸乙酯/二氯甲烷1：1混合溶液洗涤滤饼，干燥后得1.35g白色晶体，即瑞卢戈利。收率94.89％，化学纯度99.45％，未检出缩脲副产物。
核磁数据如下：cdcl3,400mhz,2.13(s,6h),3.54-3.77(m,2h),3.79(s,3h),4.18(s,3h),5.29-5.35(brs,2h),6.88-6.94(t,2h),7.12-7.15(d,1h),7.29-7.34(m,1h),7.43-7.47(d,3h),7.54-7.56(d,2h),7.75-7.80(d,2h)；esi+,[m+h]+:624.18.
实施例14
称取实施例12所得化合物式g1.59g加入到100ml三口瓶中，再加入40ml异丙醇和0.50g乙醇钠固体，混合物搅拌升温至70℃，反应2小时后降至室温，减压0℃下用6m盐酸调ph至8，减压浓缩至干，然后加入10ml甲醇，过滤除去盐，然后加入100ml乙酸乙酯，析出大量固体，过滤后滤饼刮下减压干燥得1.20g淡黄色固体，加入5ml乙酸乙酯与5ml二氯甲烷打浆24小时，过滤，用乙酸乙酯/二氯甲烷1：1混合溶液洗涤滤饼，干燥后得1.31g白色晶体，即瑞卢戈利。收率92.38％，化学纯度99.58％，未检出缩脲副产物。