本发明涉及一种二氮杂卓类化合物，本发明还涉及二氮杂卓类化合物的制备方法、药用盐、前药、制剂及其作为gabaa亚型选择性激动剂的用途。
背景技术：
：焦虑症即通常所称的焦虑状态，全称为焦虑性神经官能症。焦虑症是一种具有持久性焦虑、恐惧、紧张情绪和植物神经活动障碍的脑机能失调，常伴有运动性不安和躯体不适感。与正常焦虑情绪反应不同：第一，它是无缘无故的、没有明确对象和内容的焦急、紧张和恐惧；第二，它是指向未来，似乎某些威胁即将来临，但是病人自己说不出究竟存在何种威胁或危险；第三，它持续时间很长，如不进行积极有效的治疗，几周、几月甚至数年迁延难愈。焦虑症已成为世界头号精神障碍类问题。2017年，全球焦虑症的患病率为3721.764例/10万人，在精神障碍类问题里患病率居首位。焦虑症不仅是全球负担最重的精神障碍问题，也是中国人生活中精神健康的头号敌人。2019年，《柳叶刀-精神病学》发布的中国首次全国性精神障碍流行病学调查报告显示焦虑障碍患病率在调查的七大类精神障碍中最高，成人终生患病率达7.57％。临床应用的抗焦虑药常用的有gabaa激动剂苯二氮杂卓类药物安定、氟西汀等，以及5-羟色胺1a(5-th1a)受体激动剂丁螺环酮。但苯二氮杂卓类药物如安定有不同程度的副作用(如镇静、共济失调、戒断作用等)，而丁螺环酮起效缓慢(2周)。寻找疗效快、作用强、副作用少、价格低廉，既是广大焦虑症患者所追求的最好的药，也是各国精神学界对焦虑症治疗药物的研发目标。γ-氨基丁酸-a(gabaa)受体是中枢神经系统(cns)的主要抑制性神经递质受体和各种药理学和临床上重要药物的作用部位。gabaa受体调节许多神经功能，包括惊厥，焦虑，镇静，共济失调和睡眠活动，以及记忆和学习过程。现在已经证明苯并二氮杂卓类是通过调节γ-氨基丁酸-a(gabaa)受体的功能发挥作用。γ-氨基丁酸-a(gabaa)受体是一个五聚杂合体的氯离子通道：受体由5个亚单位组成，这些亚单位形成一个中心氯离子通道并且可以属于不同的亚单位类别。大部分gabaa受体的亚型由α，β和γ亚基组成。gabaa/α1亚型(α1β2γ2)占gabaa受体亚型的大部分(40-50％)。gabaa/α2gabaa/α3，和gabaa/α5受体亚型分别占大约25％，17％和4％。一般的苯并二氮杂卓类药物，如安定，是非选择性地结合α1-3,5βγ2的gabaa亚型受体。对特定gabaa亚型具有选择性的药物表现出这些不同亚型的药理活性，可以降低耐受性和滥用潜力的机会。gabaa/α1受体亚型选择性药物表现为镇静催眠作用。gabaa/α2和/或gabaa/α3受体亚型选择性药物表现抗焦虑作用。因此，临床研究表明的α2/α3选择性gabaa受体激动剂可以更好治疗癫痫，抗痛觉过敏和焦虑而不会引起镇静，健忘和共济失调，或倾向为成瘾/依赖或产生耐受性。威斯康星大学的cook教授报道了gabaa/α2和/或gabaa/α3受体亚型选择性激动剂hz-166具有抗焦虑样作用而降低镇静/催眠作用(journalofmedicinalchemistry,2009,52,1795)。这类化合物在苯环c(8)为引入炔基后使得gabaa/α2和/或gabaa/α3受体亚型选择性大大提高(journalofmedicinalchemistry,1996,39,1928-1934)。在临床前研究中hz-166表现好的安全和有效(抗焦虑但不镇静，低毒性，并且降低了啮齿动物的滥用可能性。在灵长类动物模型中具有抗焦虑的)。由于其在临床前测试中的令人鼓舞的结果(us2006003995)，hz-166被纳入i期临床试验。人体抗焦虑症i期临床结果(bristol-myerssquibb开展，未公布的i期临床试验结果)表明配体hz-166在人体内是安全的。但它在人体肝脏中，配体hz-166通过人肝微粒体肝酶大量转化为无活性代谢物相应的酸，表现出药代动力学不稳定性(未发表结果)。在具有抗焦虑活性的二氮杂卓类化合物中，除苯二氮杂卓类(如安定diazepam)，还有报道的吡咯二氮杂卓类(如普瑞西泮premazepam)也同样表现出良好的抗焦虑活性。公开专利文献de2511599，de3221400,us4022766，us4391817,us4508730,ep66762，ep0102602和文章europeanjournalofmedicinalchemistry1976,11(3),217报道了这类化合物的抗焦虑作用，不但降低了镇静副作用，同时还显现出抗惊厥作用。技术实现要素：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种是新的二氮杂卓类化合物，该化合物对受体亚型的选择性高，副作用低。本发明所要解决的另一个技术问题是提供了上述二氮杂卓类化合物的制备方法、药用盐、前药和药物制剂。本发明要解决的又一个技术问题是提供了上述二氮杂卓类化合物的用途。本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种二氮杂卓类化合物，其特点是，该化合物结构式如下式(ⅰ)所示：式(ⅰ)中：环ⅰ是吡咯环，吡咯环的6-位或7-位取代基r1是r选自h，si(ch3)3,甲基，异丙基或者叔丁基；环上其他位的取代基选自h，或1-4碳烷烃基；环ⅱ是芳香环；环ⅱ上取代基r2可以是0-5取代，r2选自是卤素，no2，cn和1-4碳烷烃基；r3选自h，1-6碳烷烃基或环状烷烃基或者1-6碳卤代烷烃基；r4选自or6，r6选自h，1-6碳烷烃基或环状烷烃基，1-6碳卤代烷烃基或者1-6碳烷氧烷基；r4选自n(r7)(r8)，r7和r8选自h,1-6碳烷烃基或环状烷烃基，1-6碳卤代烷烃基，1-6碳烷氧烷基；r4还选自取代的环状胺，单或多取代的环丁胺单或多取代的四氢吡咯单或多取代的六氢吡啶单或多取代哌嗪以及单或多取代吗啉r9，r10，r11，r12和r13选自h或1-4碳烷烃基；r5选自h，r或s构型甲基，r或s构型or14；r14选自h或者cor15，r15选自ch3，ch2ch3，och3，och2ch3，或者n(ch3)2。本发明所述的二氮杂卓类化合物，其进一步优选的技术方案是：所述的芳香环选自苯环，噻唑环或吡啶环。本发明所述的二氮杂卓类化合物，其进一步优选的技术方案是：所述的化合物为下述ia、ib、ic、id、ie或if：本发明还公开了另一种二氮杂卓类化合物，其特点是，该化合物结构式如下式(ⅱ)所示：其中，式(ⅱ)中，环ⅰ、环ⅱ、r3与权利要求1或2中记载的相同；r16选自h，r或s构型甲基，r或s构型or14；r14选自h或cor15，r15选自ch3，ch2ch3，och3，och2ch3，n(ch3)2。以上所述的一种二氮杂卓类化合物，其进一步优选的技术方案是，所述的化合物为下述iia、iib、iic、iid、iie或iif：本发明还公开的二氮杂卓类化合物的制备方法，其特点是，式(i)化合物的合成采用如下合成路线a或b或c：(1)合成路线a：以化合物ia-1为起始物料，首先与氯磷酸二乙酯反应生成磷酸二乙酯中间体再与异氰基乙酸酯反应得到并咪唑的化合物ia-2，化合物ia-2经过与硅烷基保护的乙炔进行偶联反应生成化合物ia-3，化合物ia-3去炔基的保护基得到产物ia-4；化合物ia-4经过酯基水解后与胺反应即得到产品ia-6：(2)合成路线b：以化合物ib-1为起始物料，把化合物ib-1中吡咯环的nh经过保护得到ib-2，化合物ib-2先与氯磷酸二乙酯反应生成磷酸二酯中间体再与异氰基乙酸酯反应得到并咪唑的化合物ib-3；化合物ib-3经过去吡咯n-保护基后生成化合物ib-4；化合物ib-4的吡咯n-h经过与硅烷基保护的乙炔进行偶联反应生成化合物ib-5，化合物ib-5经过去炔基的保护基和酯基水解得到化合物ib-6，化合物ib-6与胺反应即得到产品ib-7：(3)合成路线c：以3-氨基-1,4-(或5-)2-(芳香基)甲酰基-1h-吡咯ic-1为起始物料，化合物ic-1的合成是从化合物腈(2-甲基-3-甲胺基-2-丙烯腈/3-甲胺基-2-丁烯腈与α-溴代芳香基乙酮(arcoch2br)反应制备得到；化合物ic-1与α-溴代乙酰溴反应后再与氨反应就生成二氮杂卓化合物ic-2；化合物ic-2经过卤代生成化合物ic-3，化合物ic-3先与氯磷酸二乙酯反应生成磷酸二乙酯中间体再与异氰基乙酸酯反应得到并咪唑的化合物ic-4，化合物ic-4与硅烷基保护的乙炔进行偶联反应生成化合物ic-5，化合物ic-5经过去炔基的保护基和酯基水解得到化合物ic-6，化合物ic-6与胺反应即得到产品ic-7：本发明还公开了别一种二氮杂卓类化合物的制备方法，其特点是，式(ii)化合物的合成采用如下合成路线d或e或f：(1)合成路线d：以化合物ia-1为起始物料，经过内酰胺n-h的烷基取代反应生成化合物iia-1；化合物iia-1与硅烷基保护的乙炔进行偶联反应生成化合物iia-2，化合物iia-2经过去炔基的保护基得到产物iia-3：(2)合成路线e：以化合物ib-2为起始物料，经过内酰胺n-h的烷基取代反应生成化合物iib-1，化合物iib-1经过去吡咯n-保护基后生成化合物iib-2，化合物iib-2的吡咯n-h经过与硅烷基保护的乙炔进行偶联反应生成化合物iib-3，化合物iib-3经过去炔基的保护基得到产物iib-4：(3)合成路线f：以化合物ic-2为起始物料，经过内酰胺n-h的烷基取代反应生成化合物iic-1，化合物iic-1经过卤代反应生成化合物iic-2，化合物iic-2经过与硅烷基保护的乙炔进行偶联反应生成化合物iic-3，化合物iic-3经过去炔基的保护基得到产物iic-4：本发明还公开了上述二氮杂卓类化合物的药用盐，其特点是：该盐可以是化合物在药学上可接受的酸成的盐，这些成盐的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸或者酒石酸。以上所述的药用盐，其优选的技术方案是：在化合物带有酸性部分的情况下，其盐为碱金属盐，碱土金属盐或者与合适的有机配体形成的盐。所述碱金属盐优选为钠或钾盐，碱土金属盐优选为钙或镁盐；与有机配体形成的盐优选为季铵盐。本发明还公开了上述二氮杂卓类化合物的前药，该前药为(ⅰ)或(ⅱ)化合物的功能性衍生物，该功能性衍生物在体内转化为式(ⅰ)或(ⅱ)化合物。本发明还公开了上述二氮杂卓类化合物的药物制剂，该药物制剂包含以上所述的化合物(i)或(ii)，或者其药用盐，或者其前药，以及可药用载体或赋形剂而制成的药物制剂。固体制剂优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂，丸剂，胶囊剂，散剂，颗粒剂，无菌肠胃外溶液剂或混悬剂，定量喷雾剂或液体喷雾剂，滴剂，安瓿剂，自动注射器装置或栓剂；用于口服，肠胃外，鼻内，舌下或直肠给药，或通过吸入或吹入法给药。还可以预想，可以将本发明的化合物掺入经皮贴剂中，所述透皮贴剂被设计成以连续方式递送适当量的药物。为了制备固体组合物，例如片剂，将主要活性成分与药物载体例如药物组合物混合。常规的压片成分，例如玉米淀粉，乳糖，蔗糖，山梨糖醇，滑石粉，硬脂酸，硬脂酸镁，磷酸二钙或树胶，以及其他药物稀释剂，例如水，以形成包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均质时，是指将活性成分均匀地分散在整个组合物中，从而可以容易地将组合物细分为同等有效的单位剂型，例如片剂，丸剂和胶囊剂。然后将该固体制剂组合物细分为上述类型的单位剂型，其含有0.1至约500mg的本发明的活性成分。典型的单位剂型包含0.5至50mg，例如0.5、1、2、5、10、25、或50mg的活性成分。可以将新组合物的片剂或丸剂包衣或以其他方式混合以提供具有延长作用优点的剂量。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量组分，后者为前者上的包封形式。这两种成分可以由肠溶层分开，该肠溶层用于抵抗在胃中的崩解并且允许内部成分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶，鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。液体制剂可以掺入本发明的新型组合物以口服或通过注射给药的液体形式包括水溶液，适当调味的糖浆，水性或油悬浮液，以及具有食用油如棉籽油，麻油的调味乳剂，椰子油或花生油和类似的药物载体。用于水性悬浮液的合适的分散剂或助悬剂包括合成胶和天然胶，例如阿拉伯胶，藻酸盐，右旋糖酐，羧氧甲基纤维素钠，甲基纤维素或明胶。本发明再一方面涉及的式(ⅰ)和式(ⅱ)化合物或含有它的药物组合物在治疗/预防焦虑症的用途。这些化合物已在大鼠的焦虑症动物模型以及大鼠的副作用模型中进行了测试，已发现它们具有口服活性，表现出优秀的抗焦虑活性并且降低了镇静和共济失调的副作用发生率。在焦虑症的治疗中，合适的剂量水平是每天约0.01至300mg/kg，优选每天约0.05至100mg/kg。所述化合物可以每天1-3次的方案给药。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明通过对吡咯二氮杂卓(pyrrolodiazepine)结构改造，在吡咯环上引入乙炔基(或取代乙炔基)而得到一类新的吡咯二氮杂卓类化合物。与传统的苯并二氮杂卓类药物一样，本发明的吡咯二氮杂卓类化合物是通过gabaa受体而发挥作用，而且与gabaa受体的结合实验显示这些化合物都是优秀的gabaa/α2和/或gabaa/α3受体亚型选择性激动剂。具有gabaa/α2和/或gabaa/α3亚型选择性的吡咯二氮杂卓类化合物在动物药理模型实验中表现更好的抗焦虑作用和更低的副作用。药理实验证明引入乙炔基(或取代乙炔基)而得到一类新的吡咯二氮杂卓类化合物是一类潜在的副作用低的抗焦虑药物。具体实施方式下面的实施例及药物活性实验用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。下面的实施例用来解释本发明，但对本发明无任何限制。实施例1，结构式如式(ⅰ)所示二氮杂卓类化合物的制备实验一：化合物ia-1：8-溴-6,7-二甲基-5-(2’-吡啶基)-3,7-二氢-1h-吡咯并[3,4-e]-1,4-二氮杂-2-酮：根据文献方法(us4391817)制备得到。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.60(m，1h),8.05(m，1h),7.75(s,1h),7.70(m，1h),7.63(m,1h),4.31(s,2h),3.41(s,3h),1.89(s,3h)。化合物ia-2：8-溴-6,7-二甲基-5-(2’-吡啶基)-3,7-二氢-1h-吡咯并[3,4-e]咪唑并[1,5-a][1,4]-二氮杂-3-羧酸乙酯：在冰-水冷却下把化合物ia-1(7.0g，21.0mmol，1.0eq)溶解在thf(50ml)中，往此溶液中并分批加入氢化钠(1.0g，25.2mmol，1.2eq)。30分钟后，滴加氯代磷酸二乙酯(5.62g，31.5mmol，1.5eq)，将得到的溶液在冰-水浴冷却下连续搅拌30分钟。另一反应瓶中，在冰-水浴冷却下把异氰基乙酸乙酯(4.22g，25.2mmol，1.2eq)和氢化钠(1.17g，29.4mmol，1.4eq)的thf(10ml)溶液混合，搅拌30分钟后把异氰基乙酸乙酯溶液缓慢加入上面反应液中。得到的反应混合物在冷却下再搅拌30分钟，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物加入水(10ml)中，并用etoac(3×50ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(2×50ml)洗涤并干燥(无水na2so4)。减压蒸去溶剂，并将残余物通过快速硅胶柱纯化(己烷/etoac：2/1)至得到化合物ia-2，为白色固体(收率70％)。化合物ia-3：8-三甲基甲硅烷基乙炔基-6,7-二甲基-5-(2’-吡啶基)-3,7-二氢-1h-吡咯并[3,4-e]咪唑并[1,5-a][1,4]-二氮杂-3-羧酸乙酯：在氩气保护下，把化合物ia-2(1.41g，3.3mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.65g，6.6mmol，2.0eq)、双(三苯基膦)醋酸钯(ii)(0.25g，0.33mmol，0.1eq)、无水三乙胺(50ml)和甲苯(80ml)的混合物加热至回流。在回流搅拌2小时后，将混合物冷却至室温，并通过过滤除去形成的沉淀。减压浓缩滤液，并将残余物用nahco3饱和水溶液(40ml)处理，并用chcl3(3×50ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(2×20ml)洗涤并干燥(na2so4)。减压蒸去溶剂后，将残余物通过快速硅胶柱纯化(己烷/etoac：3/1)，得到化合物ia-3(收率81％)。化合物ia：8-乙炔基-6,7-二甲基-5-(2’-吡啶基)-3,7-二氢-1h-吡咯并[3,4-e]咪唑并[1,5-a][1,4]-二氮杂-3-羧酸乙酯：化合物ia-3(100mg，0.22mmol)在thf(5ml)中的溶液用tbaf(0.5ml，1.0m在thf中的溶液)处理。将所得混合物在室温搅拌5分钟，然后将混合物加入水(5ml)中，并用etoac(3×10ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(2×10ml)洗涤，干燥(na2so4)。减压蒸去溶剂，并将残余物通过快速硅胶柱纯化(etoac)，得到ia，为白色固体(收率80％)。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.65(m，1h),8.02(m，1h),7.97(s，1h),7.76(m，1h),7.65(m,1h),6.10(m,1h),4.41(m,2h),4.10(m,1h),3.45(s,3h),3.18(s,1h),1.92(s,3h),1.30(t,3h)。化合物ia-4：8-乙炔基-6,7-二甲基-5-(2’-吡啶基)-3,7-二氢-1h-吡咯并[3,4-e]咪唑并[1,5-a][1,4]-二氮杂-3-羧酸：化合物ia(1g，2.68mmol)和氢氧化锂一水合物(236mg，5.63mmol,2.1eq)溶解在乙醇(20ml)和水(5ml)中。将混合物在室温搅拌18小时。将得到的浅棕色溶液真空浓缩。将残余物溶于水(20ml)中，并将溶液在冰-水浴中冷却15分钟。然后滴加6nhcl(0.95ml，5.66mmol)，得到白色沉淀，过滤，用水洗涤并风干。经高真空下进一步干燥后，得为白色粉末产物(收率95％)直接用于下步反应。化合物if：8-乙炔基-6,7-二甲基-5-(2’-吡啶基)-3,7-二氢-1h-吡咯并[3,4-e]咪唑并[1,5-a][1,4]-二氮杂-3-羧酸二甲酰胺：将羧酸化合物ia-4(95mg，0.28mmol)溶于dmf(5ml)中，然后将hobt(37.2mg，0.28mmol)，dic(35.3mg，0.28mmol)和三乙胺(0.078ml，0.56mmol)。将溶液搅拌15分钟，然后加入二甲胺盐酸盐(22.8mg，0.28mmol)。将该溶液在室温搅拌16小时，然后真空浓缩。将残余物溶于etoac(20ml)，用水(2×3ml)和盐水(2×2ml)干燥。减压蒸去溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷中，并将残余物通过快速硅胶柱纯化(etoac+1％meoh)，得到产品if，为白色固体(收率70％)。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.59(m，1h),8.15(m，1h),8.01(m，1h),7.97(s，1h),7.56(m,1h),6.23(m,1h),4.12(m,1h),3.47(s,3h),3.20(s,1h),3.15(s,3h),3.02(s,3h),1.98(s,3h)。实施例2，结构式如式(ⅰ)所示二氮杂卓类化合物的制备实验二：化合物ib-1：6,8-二甲基-5-芳香基-3,7-二氢-1h-吡咯并[3,4-e][1,4]-二氮杂-2-酮：根据文献方法(us4022766)制备得到。化合物ib-2：6,8-二甲基-7-叔丁氧羰基-5-芳香基-2,3-二氢-1h-吡咯并[3,4-e][1,4]-二氮杂-2-酮：在室温下,将化合物ib-1(3.80g:ar＝ph/3.81g:ar＝2’-py,15mmol)，二碳酸二叔丁酯(4.36g，20mmol)，三乙胺(2.1ml，15mmol)和dmap(183mg，1.5mmol)在dcm(40ml)溶液中搅拌2小时。反应完成后蒸去溶剂。将残余物用1nhcl(20ml)淬灭，并用etoac(3×20ml)萃取。有机层用盐水洗涤并浓缩。残余物通过快速硅胶柱纯化，使用(己烷/etoac:80/20)洗脱，得到ib-2，为浅白色固体(收率85％)。化合物ib-3：6,8-二甲基-7-叔丁氧羰基-5-芳香基-2,3-二氢-1h-吡咯并[3,4-e]咪唑并[1,5-a][1,4]-二氮杂-3-羧酸乙酯：在冰-水冷却下把化合物ib-2(7.42g:ar＝ph/7.44g:ar＝2’-py，21.0mmol，1.0eq)溶解在thf(50ml)中，往此溶液中并分批加入氢化钠(1.0g，25.2mmol，1.2eq)。30分钟后，滴加氯代磷酸二乙酯(5.62g，31.5mmol，1.5eq)，将得到的溶液在冰-水浴冷却下连续搅拌30分钟。另一反应瓶中，在冰-水浴冷却下把异氰基乙酸乙酯(4.22g，25.2mmol，1.2eq)和氢化钠(1.17g，29.4mmol，1.4eq)的thf(10ml)溶液混合，搅拌30分钟后把异氰基乙酸乙酯溶液缓慢加入上面反应液中。得到的反应混合物在冷却下再搅拌30分钟，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物加入水(10ml)中，并用etoac(3×50ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(2×50ml)洗涤并干燥(无水na2so4)。减压蒸去溶剂，并将残余物通过快速硅胶柱纯化(己烷/etoac：2/1)至到化合物ib-3，为白色固体(收率68％:ar＝ph/65％:ar＝2’-py)。化合物ib-4：6,8-二甲基-5-芳香基-3,7-二氢-1h-吡咯并[3,4-e]咪唑并[1,5-a][1,4]-二氮杂-3-羧酸乙酯：在室温下，将ib-3(4.49g:ar＝ph/4.49g:ar＝2’-py，10mmol)和tfa(1.49ml，20mmol)在meoh(50ml)中的混合物搅拌8小时，反应完成后减压蒸去溶剂得到白色固体(收率96％:ar＝ph/95％:ar＝2’-py)，产品直接用于下步反应。化合物ib-5：6,8-二甲基-7-三甲基硅烷基乙炔基-5-芳香基-2,3-二氢-1h-吡咯并[3,4-e]咪唑并[1,5-a][1,4]-二氮杂-3-羧酸乙酯：在反应瓶中快速加入k2co3(5.5g，40mmol)，cuso4·5h2o(500mg，2mmol)，1,10-菲咯啉(720mg，4mmol)，和化合物ib-4(6.96g:ar＝ph/6.99g:ar＝2’-py，20mmol)。反应瓶用氩气置换3次后密封好，再向小瓶中注射入新鲜蒸馏的甲苯(40ml)，加完后将混合物用氩气鼓泡10分钟。最后注射入炔基溴化物(4.30ml，30mmol)。混合物加热回流反应10h。反应完成后混合物冷却到室温过硅胶垫(10g)，并用etoac(80ml)洗涤。有机溶液合并浓缩后直接通过快速硅胶柱纯化(己烷/etoac：2/1)得到化合物ib-5，为白色固体(收率77％:ar＝ph/74％:ar＝2’-py)。化合物ib-6：6,8-二甲基-7-乙炔基-5-芳香基-2,3-二氢-1h-吡咯并[3,4-e]咪唑并[1,5-a][1,4]-二氮杂-3-羧酸：将化合物ib-5(9.78g:ar＝ph/9.80g:ar＝2’-py，22mmol)在thf(200ml)中的溶液用tbaf(50ml，1.0m在thf中的溶液)处理。将所得混合物在室温搅拌5分钟，然后将混合物加入水(200ml)中，并用etoac(3×200ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(2×100ml)洗涤，干燥(na2so4)。减压蒸去溶剂，并将残余物通过快速硅胶柱纯化(etoac)，得到去tms保护基的化合物，为白色固体(收率75％:ar＝ph/73％:ar＝2’-py)。上述去tms保护基的化合物(1.0g:ar＝ph/1.0g:ar＝2’-py，2.68mmol)和氢氧化锂一水合物(236mg，5.63mmol,2.1eq)溶解在乙醇(20ml)和水(5ml)中。将混合物在室温搅拌18小时。将得到的浅棕色溶液真空浓缩。将残余物溶于水(20ml)中，并将溶液在冰-水浴中冷却15分钟。然后滴加6nhcl(0.95ml，5.66mmol)，得到白色沉淀，过滤，用水洗涤并风干。经高真空下进一步干燥后，得化合物ib-6，为白色粉末产物(收率95％:ar＝ph/95％:ar＝2’-py)直接用于下步反应。化合物id和化合物ie：6,8-二甲基-7-乙炔基-5-芳香基-2,3-二氢-1h-吡咯并[3,4-e]咪唑并[1,5-a][1,4]-二氮杂-3-羧酸二甲酰胺：将羧酸化合物ib-6(96.5mg:ar＝ph/96.7mg:ar＝2’-py，0.28mmol)溶于dmf(5ml)中，然后将hobt(37.2mg，0.28mmol)，dic(35.3mg，0.28mmol)和三乙胺(0.078ml，0.56mmol)。将溶液搅拌15分钟，然后加入二甲胺盐酸盐(22.8mg，0.28mmol)。将该溶液在室温搅拌16小时，然后真空浓缩。将残余物溶于etoac(20ml)，用水(2×3ml)和盐水(2×2ml)干燥。减压蒸去溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷中，并将残余物通过快速硅胶柱纯化(etoac+1％meoh)，得到产品。化合物id(ar＝ph)，为白色固体(收率75％)。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.95(s，1h),7.62(m,1h),7.51-7.26(m,4h),6.20(m,1h),4.11(m,1h),3.45(s,1h),3.16(s,3h),3.02(s,3h),2.16(s,3h),2.07(s,3h)。化合物ie(ar＝2’-py)，为白色固体(收率71％)。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.61(m，1h),8.19(m，1h),8.04(m，1h),7.94(s，1h),7.50(m,1h),6.22(m,1h),4.10(m,1h),3.46(s,1h),3.17(s,3h),3.01(s,3h),2.15(s,3h),2.08(s,3h)。实施例3，结构式如式(ⅰ)所示二氮杂卓类化合物的制备实验三：化合物ic-1：3-氨基-1,4-(或5-)2-(芳香基)甲酰基-1h-吡咯：根据文献方法(zeitschriftfuernaturforschung,b:chemicalsciences,2008,63,564-570；bioorganic&medicinalchemistryletters,2010,20,108-111)制备。将化合物腈(2-甲基-3-甲胺基-2-丙烯腈/3-甲胺基-2-丁烯腈，4.81g，50mmol)，α-溴代芳香基乙酮(arcoch2br,10.85g:ar＝2’-f-ph/10.00g:ar＝2’-py,50mol)和k2co3(15.20g,110mmol,2.2eq)在dmf(50ml)中的混合物加热80-90℃反应18h。反应结束后冷却至室温加入水(200ml)淬灭然后用etoac(3×200ml)提取。有机相合并后用饱和食盐水(3×100ml)洗。干燥(无水na2so4)后浓缩。浓缩物通过快速硅胶柱纯化(etoac+1-5％meoh)得到化合物ic-1，为黄色油状物质(收率55％:ar＝2’-f-ph，5-me/47％:ar＝2’-py，4-me)。化合物ic-1不放置迅速用于下步反应。化合物ic-2：6,7-(或8-)二甲基-5-(芳香基)-3,6-二氢-1h-吡咯并[3,2-e][1,4]-二氮杂-2-酮：化合物ic-1(116.12g：ar＝2’-f-ph，5-me/107.63:ar＝2’-py，4-me，0.5mol)溶于chcl3(600ml)，然后添加nahco3(89g，1.05mol)。用冰水浴将反应混合物冷却至约0℃后再滴加溴乙酰溴(51ml，0.586mol)在chcl3(200ml)中的溶液。加完后反应混合物逐渐升温至室温然后搅拌过夜。反应结束后用冰水(200ml)淬灭反应。分离有机层，水层用chcl3(3×200ml)萃取。有机相合并后用饱和nahco3水溶液(3×100ml)和水(2×100ml)洗。干燥(无水na2so4)后将溶剂浓缩至约600ml后待用。在冰-水浴冷却下，将通氨饱和的meoh(2l)溶液加入上述得到的chcl3溶液。加完后使混合物逐渐升温至室温，并小心加热至回流过夜。反应完成后将其冷却，并减压蒸去溶剂。残留的固体用水洗涤并过滤。滤饼用水(200ml)和mtbe(200ml)洗涤。干燥后得到ic-2，黄色固体(粗品收率87％:ar＝2’-f-ph，7-me/85％:ar＝2’-py，8-me)。化合物粗品不需进一步纯化直接用于下步反应。化合物ic-3：8-(或7-)溴-6,7-(或8-)二甲基-5-(芳香基)-3,6-二氢-1h-吡咯并[3,2-e][1,4]-二氮杂-2-酮：将化合物ic-2(13.56g：ar＝2’-f-ph，7-me/12.71g:ar＝2’-py，8-me，50mmol)溶解在dmf(60ml)中，然后加入nbs(9.26g，52mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。反应结束后加入水(100ml)淬灭反应。减压蒸去溶剂，并将残留物通过快速硅胶柱纯化(etoac+1-5％meoh)得到化合物ic-3，为浅黄色固体(收率85％:ar＝2’-f-ph，7-me，8-br/87％:ar＝2’-py，7-br，8-me)。化合物ic-4：8-(或7-)溴-6,7-(或8-)二甲基-5-(芳香基)-3,6-二氢-1h-吡咯并[3,2-e]咪唑并[1,5-a][1,4]-二氮杂-3-羧酸乙酯：在冰-水冷却下把化合物ic-3(7.35g:ar＝2’-f-ph，7-me，8-br/7.00g:ar＝2’-py，7-br，8-me，21.0mmol，1.0eq)溶解在thf(50ml)中，往此溶液中并分批加入氢化钠(1.0g，25.2mmol，1.2eq)。30分钟后，滴加氯代磷酸二乙酯(5.62g，31.5mmol，1.5eq)，将得到的溶液在冰-水浴冷却下连续搅拌30分钟。另一反应瓶中，在冰-水浴冷却下把异氰基乙酸乙酯(4.22g，25.2mmol，1.2eq)和氢化钠(1.17g，29.4mmol，1.4eq)的thf(10ml)溶液混合，搅拌30分钟后把异氰基乙酸乙酯溶液缓慢加入上面反应液中。得到的反应混合物在冷却下再搅拌30分钟，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物加入水(10ml)中，并用etoac(3×50ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(2×50ml)洗涤并干燥(无水na2so4)。减压蒸去溶剂，并将残余物通过快速硅胶柱纯化(己烷/etoac：2/1)至得到化合物ic-4，为白色固体(收率72％:ar＝2’-f-ph，7-me，8-br/68％:ar＝2’-py，7-br，8-me)。化合物ic-5：8-(或7-)三甲基硅烷基乙炔基-6,7-(或8-)二甲基-5-(芳香基)-3,6-二氢-1h-吡咯并[3,2-e]咪唑并[1,5-a][1,4]-二氮杂-3-羧酸乙酯：在氩气保护下，把化合物ic-4(1.47g:ar＝2’-f-ph，7-me，8-br/1.41g:ar＝2’-py，7-br，8-me，3.3mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.65g，6.6mmol，2.0eq)、双(三苯基膦)醋酸钯(ii)(0.25g，0.33mmol，0.1eq)、无水三乙胺(50ml)和甲苯(80ml)的混合物加热至回流。在回流搅拌2小时后，将混合物冷却至室温，并通过过滤除去形成的沉淀。减压浓缩滤液，并将残余物用nahco3饱和水溶液(40ml)处理，并用chcl3(3×50ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(2×20ml)洗涤并干燥(na2so4)。减压蒸去溶剂后，将残余物通过快速硅胶柱纯化(己烷/etoac：3/1)，得到化合物ic-5(收率80％:ar＝2’-f-ph，7-me，8-三甲基硅烷基乙炔基/75％:ar＝2’-py，7-三甲基硅烷基乙炔基，8-me)。化合物ic-6：8-(或7-)乙炔基-6,7-(或8-)二甲基-5-(芳香基)-3,6-二氢-1h-吡咯并[3,2-e]咪唑并[1,5-a][1,4]-二氮杂-3-羧酸：将化合物ic-5(10.18g:ar＝2’-f-ph，7-me，8-三甲基硅烷基乙炔基/9.80g:ar＝2’-py，7-三甲基硅烷基乙炔基，8-me，22mmol)在thf(200ml)中的溶液用tbaf(50ml，1.0m在thf中的溶液)处理。将所得混合物在室温搅拌5分钟，然后将混合物加入水(200ml)中，并用etoac(3×200ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(2×100ml)洗涤，干燥(na2so4)。减压蒸去溶剂，并将残余物通过快速硅胶柱纯化(etoac)，得到去tms保护基的化合物，为白色固体(收率81％:ar＝2’-f-ph，7-me，8-乙炔基/82％:ar＝2’-py，7-乙炔基，8-me，)。上述去tms保护基的化合物(1.05g:ar＝2’-f-ph，7-me，8-乙炔基/1.0g:ar＝2’-py，7-乙炔基，8-me，2.68mmol)和氢氧化锂一水合物(236mg，5.63mmol,2.1eq)溶解在乙醇(20ml)和水(5ml)中。将混合物在室温搅拌18小时。将得到的浅棕色溶液真空浓缩。将残余物溶于水(20ml)中，并将溶液在冰-水浴中冷却15分钟。然后滴加6nhcl(0.95ml，5.66mmol)，得到白色沉淀，过滤，用水洗涤并风干。经高真空下进一步干燥后，得到化合物ic-6,为白色粉末产物(收率77％:ar＝2’-f-ph，7-me，8-乙炔基/75％:ar＝2’-py，7-乙炔基，8-me)直接用于下步反应。化合物ib和化合物ic：8-(或7-)乙炔基-6,7-(或8-)二甲基-5-(芳香基)-3,6-二氢-1h-吡咯并[3,2-e]咪唑并[1,5-a][1,4]-二氮杂-3-羧酸二甲酰胺：将羧酸化合物ic-6(101mg:ar＝2’-f-ph，7-me，8-乙炔基/96.7mg:ar＝2’-py，7-乙炔基，8-me，0.28mmol)溶于dmf(5ml)中，然后将hobt(37.2mg，0.28mmol)，dic(35.3mg，0.28mmol)和三乙胺(0.078ml，0.56mmol)。将溶液搅拌15分钟，然后加入二甲胺盐酸盐(22.8mg，0.28mmol)。将该溶液在室温搅拌16小时，然后真空浓缩。将残余物溶于etoac(20ml)，用水(2×3ml)和盐水(2×2ml)干燥。减压蒸去溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷中，并将残余物通过快速硅胶柱纯化(etoac+1％meoh)，得到产品。化合物ib(ar＝2’-f-ph，7-me，8-乙炔基)，为白色固体(收率78％)。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.95(s，1h),7.67(m,1h),7.43-7.22(m,3h),6.21(m,1h),4.10(m,1h),3.50(s,3h),3.47(s,1h),3.17(s,3h),3.05(s,3h),2.12(s,3h)。化合物ic(ar＝2’-py，7-乙炔基，8-me)，为白色固体(收率76％)。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.63(m，1h),8.21(m，1h),8.03(m，1h),7.98(s，1h),7.52(m,1h),6.20(m,1h),4.12(m,1h),3.52(s,3h),3.47(s,1h),3.15(s,3h),3.03(s,3h),2.11(s,3h)。实施例4，结构式如式(ii)所示二氮杂卓类化合物的制备实验一：化合物iia-1：8-溴-1,6,7-三甲基-5-(芳香基)-3,7-二氢-1h-吡咯并[3,4-e]-1,4-二氮杂-2-酮：将内酰胺ia-1(5.0g：ar＝2’-py/5.25g:ar＝2’-f-ph，15mmol)悬浮于thf(50ml)和dmf(10ml)中，然后把混合物冷却到0℃。混合物中在搅拌下分次加入nah(60％的矿物油，700mg，18mmol，1.2eq)。形成的混合物在0℃搅拌溶清。30分钟后在0℃加入ch3i(1.03ml，16.5mmol，1.1eq)，反应搅拌下自然升温至室温并继续在室温反应3小时。反应完成后在减压下蒸去溶剂。残余物通过快速硅胶柱纯化(己烷/etoac：1/4)，得到化合物iia-1，为白色固体(收率65％:ar＝2’-py/72％:ar＝2’-f-ph)。化合物iia-2：8-三甲基硅烷基乙炔基-1,6,7-三甲基-5-(芳香基)-3,7-二氢-1h-吡咯并[3,4-e]-1,4-二氮杂-2-酮：在氩气保护下，把化合物iia-1(1.15g:ar＝2’-py/1.20g:ar＝2’-f-ph，3.3mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.65g，6.6mmol，2.0eq)、双(三苯基膦)醋酸钯(ii)(0.25g，0.33mmol，0.1eq)、无水三乙胺(50ml)和甲苯(80ml)的混合物加热至回流。在回流搅拌2小时后，将混合物冷却至室温，并通过过滤除去形成的沉淀。减压浓缩滤液，并将残余物用nahco3饱和水溶液(40ml)处理，并用chcl3(3×50ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(2×20ml)洗涤并干燥(na2so4)。减压蒸去溶剂后，将残余物通过快速硅胶柱纯化(己烷/etoac：3/1)，得到化合物iia-2(收率82％:ar＝2’-py/85％:ar＝2’-f-ph)。化合物iia和化合物iif：8-乙炔基-1,6,7-三甲基-5-(芳香基)-3,7-二氢-1h-吡咯并[3,4-e]-1,4-二氮杂-2-酮：化合物iia-2(80mg:ar＝2’-py/84mg:ar＝2’-f-ph，0.22mmol)在thf(5ml)中的溶液用tbaf(0.5ml，1.0m在thf中的溶液)处理。将所得混合物在室温搅拌5分钟，然后将混合物加入水(5ml)中，并用etoac(3×10ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(2×10ml)洗涤，干燥(na2so4)。减压蒸去溶剂，并将残余物通过快速硅胶柱纯化(etoac)，得到ia，为白色固体(收率80％:ar＝2’-py/81％:ar＝2’-f-ph)。化合物iia(ar＝2’-py)，为白色固体(收率80％)。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.61(m，1h),8.20(m，1h),8.01(m，1h),7.50(m,1h),4.61(m,1h),3.55(m,1h),3.50(s,3h),3.47(s,1h),3.19(s,3h),1.95(s,3h)。化合物iif(ar＝2’-f-ph)，为白色固体(收率81％)。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.63(s，1h),7.31(m,1h),7.24-7.07(m,2h),4.62(m,1h),3.54(m,1h),3.49(s,3h),3.46(s,1h),3.18(s,3h),1.97(s,3h)。实施例5，结构式如式(ii)所示二氮杂卓类化合物的制备实验二：化合物iib-1：1,6,7-三甲基-7-叔丁氧羰基-5-(芳香基)-2,3-二氢-1h-吡咯并[3,4-e]-1,4-二氮杂-2-酮：内酰胺ib-2(5.3g：ar＝ph/5.3g:ar＝2’-py，15mmol)悬浮于thf(50ml)和dmf(10ml)中，然后把混合物冷却到0℃。混合物中在搅拌下分次加入nah(60％的矿物油，700mg，18mmol，1.2eq)。形成的混合物在0℃搅拌溶清。30分钟后在0℃加入ch3i(1.03ml，16.5mmol，1.1eq)，反应搅拌下自然升温至室温并继续在室温反应3小时。反应完成后在减压下蒸去溶剂。残余物通过快速硅胶柱纯化(己烷/etoac：1/4)，得到化合物iib-1，为白色固体(收率66％:ar＝ar/75％:ar＝2’-py)。化合物iib-2：1,6,8-三甲基-5-(芳香基)-3,7-二氢-1h-吡咯并[3,4-e]-1,4-二氮杂-2-酮：在室温下，将iib-1(3.67g:ar＝ph/3.68g:ar＝2’-py，10mmol)和tfa(1.49ml，20mmol)在meoh(50ml)中的混合物搅拌8小时，反应完成后减压蒸去溶剂得到白色固体(收率94％:ar＝ph/90％:ar＝2’-py)，产品iib-2直接用于下步反应。化合物iib-3：1,6,7-三甲基-7-三甲基硅烷基乙炔基-5-(芳香基)-2,3-二氢-1h-吡咯并[3,4-e]-1,4-二氮杂-2-酮：在反应瓶中快速加入k2co3(5.5g，40mmol)，cuso4·5h2o(500mg，2mmol)，1,10-菲咯啉(720mg，4mmol)，和化合物iib-2(5.35g:ar＝ph/5.37g:ar＝2’-py，20mmol)。反应瓶用氩气置换3次后密封好，再向小瓶中注射入新鲜蒸馏的甲苯(40ml)，加完后将混合物用氩气鼓泡10分钟。最后注射入炔基溴化物(4.30ml，30mmol)。混合物加热回流反应10h。反应完成后混合物冷却到室温过硅胶垫(10g)，并用etoac(80ml)洗涤。有机溶液合并浓缩后直接通过快速硅胶柱纯化(己烷/etoac：2/1)得到化合物iib-3，为白色固体(收率72％:ar＝ph/69％:ar＝2’-py)。化合物iid和化合物iie：1,6,7-三甲基-7-乙炔基-5-(芳香基)-2,3-二氢-1h-吡咯并[3,4-e]-1,4-二氮杂-2-酮：将化合物ib-5(80mg:ar＝ph/80mg:ar＝2’-py，2.2mmol)在thf(20ml)中的溶液用tbaf(5ml，1.0m在thf中的溶液)处理。将所得混合物在室温搅拌5分钟，然后将混合物加入水(20ml)中，并用etoac(3×20ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(2×10ml)洗涤，干燥(na2so4)。减压蒸去溶剂，并将残余物通过快速硅胶柱纯化(etoac)，得到产品。化合物iid(ar＝ph)，为白色固体(收率70％)。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.64(m,1h),7.53-7.27(m,4h),4.49(m,1h),3.55(m,1h),3.45(s,1h),3.20(s,3h),2.15(s,3h),2.10(s,3h)。化合物iie(ar＝2’-py)，为白色固体(收率65％)。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.60(m，1h),8.18(m，1h),8.05(m，1h),7.53(m,1h),4.51(m,1h),3.56(m,1h),3.47(s,1h),3.19(s,3h),2.14(s,3h),2.09(s,3h)。实施例6，结构式如式(ii)所示二氮杂卓类化合物的制备实验三：化合物iic-1：1,6,7(或8-)-三甲基-5-(芳香基)-3,6-二氢-1h-吡咯并[3,2-e]-1,4-二氮杂-2-酮：内酰胺ic-2(4.07g：ar＝2’-f-ph,7-me/3.81g:ar＝2’-py，8-me,15mmol)悬浮于thf(50ml)和dmf(10ml)中，然后把混合物冷却到0℃。混合物中在搅拌下分次加入nah(60％的矿物油，700mg，18mmol，1.2eq)。形成的混合物在0℃搅拌溶清。30分钟后在0℃加入ch3i(1.03ml，16.5mmol，1.1eq)，反应搅拌下自然升温至室温并继续在室温反应3小时。反应完成后在减压下蒸去溶剂。残余物通过快速硅胶柱纯化(己烷/etoac：1/4)，得到化合物iic-1，为白色固体(收率75％:ar＝2’-f-ph,7-me/67％:ar＝2’-py,8-me)。化合物iic-2：8(或7-)-溴-1,6,7(或8-)-三甲基-5-(芳香基)-3,6-二氢-1h-吡咯并[3,2-e]-1,4-二氮杂-2-酮：将化合物iic-1(14.27g：ar＝2’-f-ph，7-me/13.42g:ar＝2’-py，8-me，50mmol)溶解在dmf(60ml)中，然后加入nbs(9.26g，52mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。反应结束后加入水(100ml)淬灭反应。减压蒸去溶剂，并将残留物通过快速硅胶柱纯化(etoac+1％meoh)得到化合物iic-2，为浅黄色固体(收率85％:ar＝2’-f-ph，7-me，8-br/82％:ar＝2’-py，7-br，8-me)。化合物iic-3：8(或7-)-三甲基甲硅烷基乙炔基-1,6,7(或8-)-三甲基-5-(芳香基)-3,6-二氢-1h-吡咯并[3,2-e]-1,4-二氮杂-2-酮：在氩气保护下，把化合物iic-2(1.20g:ar＝2’-f-ph，7-me，8-br/1.15g:ar＝2’-py，7-br，8-me，3.3mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.65g，6.6mmol，2.0eq)、双(三苯基膦)醋酸钯(ii)(0.25g，0.33mmol，0.1eq)、无水三乙胺(50ml)和甲苯(80ml)的混合物加热至回流。在回流搅拌2小时后，将混合物冷却至室温，并通过过滤除去形成的沉淀。减压浓缩滤液，并将残余物用nahco3饱和水溶液(40ml)处理，并用chcl3(3×50ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(2×20ml)洗涤并干燥(na2so4)。减压蒸去溶剂后，将残余物通过快速硅胶柱纯化(己烷/etoac：3/1)，得到化合物iic-3(收率76％:ar＝2’-f-ph，7-me，8-三甲基硅烷基乙炔基/71％:ar＝2’-py，7-三甲基硅烷基乙炔基，8-me)。化合物iib和化合物iic：8(或7-)-乙炔基-1,6,7(或8-)-三甲基-5-(芳香基)-3,6-二氢-1h-吡咯并[3,2-e]-1,4-二氮杂-2-酮：将化合物ic-5(84mg:ar＝2’-f-ph，7-me，8-三甲基硅烷基乙炔基/80mg:ar＝2’-py，7-三甲基硅烷基乙炔基，8-me，2.2mmol)在thf(20ml)中的溶液用tbaf(5ml，1.0m在thf中的溶液)处理。将所得混合物在室温搅拌5分钟，然后将混合物加入水(200ml)中，并用etoac(3×20ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水(2×10ml)洗涤，干燥(na2so4)。减压蒸去溶剂，并将残余物通过快速硅胶柱纯化(etoac)，得到产品。化合物iib(ar＝2’-f-ph，7-me，8-乙炔基)，为白色固体(收率87％)。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.67(m,1h),7.45-7.23(m,3h),4.44(m,1h),3.57(m,1h),3.52(s,3h),3.48(s,1h),3.19(s,3h),2.15(s,3h)。化合物iic(ar＝2’-py，7-乙炔基，8-me)，为白色固体(收率85％)。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.66(m，1h),8.19(m，1h),8.05(m，1h),7.54(m,1h),4.42(m,1h),3.55(m,1h),3.50(s,3h),3.47(s,1h),3.18(s,3h),2.16(s,3h)。实施例7，结构式如式(i)和(ii)所示二氮杂卓类化合物的生物活性实验：一、gabaa亚型受体活性实验：gabaa亚型受体的活性检测是在根据文献报道的检测方法(journalofmedicinalchemistry，2000，43，71-95)。化合物的gabaa亚型亲合力是通过与[3h]-ro15-1788(83ci/mmol；nen)竞争性结合ltk的细胞的能力，ltk的细胞具有重组表达的人类α1、α2、α3受体。经过细胞培养后，从培养物中去除细胞的提取物放入磷酸盐缓冲液中，以3000g离心，并重新悬于10ml磷酸盐缓冲液(10mmkh2-每个托盘(25cm2)的kh2po4、100mmkcl，ph7.4在4℃)。放射性配体的结合测定在500微升，其中包含100微升细胞，[3h]ro15-1788在浓度为1-2nm，测试化合物在10-9-10-5m。非特异性结合由10-5m安定决定，通常占不到5％结合。将测定在4℃孵育至平衡1小时，然后收集到滤膜上并使用tomtec细胞收集器进行过滤，然后用冰冷的测定缓冲液洗涤。干燥后，过滤保留通过液体闪烁计数检测放射性，然后计算出ki值。结果见表1：表1：在gabaa亚型受体作用活性结果二、动物(大鼠)抗焦虑作用实验：高架十字迷宫(theelevatedplusmaze,epm)实验(测试设备由金属板制成，地板为黑色橡胶)：它由一个高至60cm的迷宫组成，具有两个敞开的和两个封闭的臂，两个迷宫通过测量为10×10cm的连接区域(中央平台)相连。尽管地板涂有橡胶，但为避免老鼠掉下，在张开的手臂周围增加了一块金属板架(0.3厘米高)。实验室内的照明由一根固定在天花板上的红色霓虹灯管组成，手臂表面的光强度为100w。实验在昼夜阶段进行。在实验开始时，将大鼠放在迷宫的中央，面对其中一只封闭的手臂，观察5分钟。观察者坐在离迷宫的同一房间里。每次审判后，用干湿的毛巾清洁迷宫。在整个研究中，每个治疗组的大鼠数量为8-16。每个实验连续进行5天，每天有3只对照大鼠)。大鼠镇静作用实验：大鼠放置在空旷的地方，并测量大鼠覆盖的总距离。测试时间为60分钟。产生镇静作用的化合物不会减少覆盖范围。共济失调(运动不协调)实验：将大鼠置于缓慢旋转的杆上，并逐渐增加旋转速度。记录每只大鼠在杆上的时间。与赋形剂处理的动物相比，产生共济失调(运动不协调)的化合物减少了花在杆上的时间。药物成隐性实验：教导动物如果它们刚受到阻力，则发出一种反应，而如果它们刚受到盐水，则发出不同的反应。动物学会区分“毒品状态”和“无毒品状态”。训练大鼠以区分由典型的苯并二氮杂双氯氮卓(cdp；“拖动状态”)诱导的状态和由媒介物诱导的状态(方法：“无药物状态”)。结果见表2：表2：大鼠抗焦虑作用结果化合物/药物焦虑/镇静焦虑/共济失调焦虑/成瘾安定101005hz-166>300>300>300ia280>300200ib200200200ic300120150id>300>300>300ie280200200if>300>300>300iia>300>300>300iib200120100iic10020080iid200180100iie>300>300>300iif>300>300>300所用实验大鼠是口服给药0.5mg，或2.5mg片剂，一天三次。大鼠实验前先处理5-7天。以上所述仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。当前第1页12