(一)技术领域：
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种托法替布关键中间体(n-甲基-n-((3r,4r)-4-甲基哌啶-3-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备方法。
(二)
背景技术：
：
托法替布是辉瑞公司研发的一种新型口服jak通路抑制剂。与当前多数其他ra治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，托法替尼以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。托法替布对jak3的抑制强度是对jak1及jak2的5～100倍。托法替布是开发用于类风湿性关节炎治疗的首创药物，fda于2012年11月6日批准了jak抑制剂用于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤反应不佳的中至重度类风湿关节炎患者。本发明产品是托法替布关键中间体之一，本发明产品质量也基本决定了托法替布的质量问题，本发明产品(n-甲基-n-((3r,4r)-4-甲基哌啶-3-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的结构式如下：
国内路线以4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶为原料，经缩合反应，再脱保护基团，生成(n-甲基-n-((3r,4r)-4-甲基哌啶-3-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，目前合成方法有以下两种：
路线一：专利cn105440039a，cn105348287a
此路线第一步仲胺进行tos保护后，进行缩合，去tos，再去苄基反应，在脱除苄基情况下，容易生成如下杂质：
其中r为烷基，生成酰胺类杂质，影响托法替布纯度以及收率。
路线二：cn104387392a
此路线在第一步反应中，对仲胺未进行tos保护，容易生成如下杂质：
在实际生产中原料成本较高，此反应步骤虽然较短，但副反应较多，产物纯度差且杂质难精制。
在此背景下，本发明开发了一种新的合成工艺，该新工艺路线简洁，副产物较少，收率高，纯度高，适合工业化生产。
(三)
技术实现要素：
：
本发明的任务是克服现有合成技术中存在的问题，避开他人专利保护内容，提供一种(n-甲基-n-((3r,4r)-4-甲基哌啶-3-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(托法替布关键中间体)的制备方法，该方法工艺路线简洁，产品纯度高，且大幅提高收率，降低成本。
本发明采用的技术方案：以4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶为初始原料，先对初始原料的仲胺选用苄基保护，再与n-((3r,4r)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-n-甲基胺二盐酸盐进行缩合反应，然后直接脱去双苄基基团，得到了本发明产品。
本发明的具体步骤如下：
(1)苄基保护反应：以4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶为初始原料，在缚酸剂i存在下于有机溶剂中进行苄基保护反应，反应温度0-70℃，反应时间1-4小时，得反应产物i；其中：
初始原料4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶与苄基保护试剂的摩尔比为1：1～1.2，所述的苄基保护试剂选自氯化苄、溴化苄中的一种或两种；
初始原料与缚酸剂i的摩尔比1：1～1.5，所述的缚酸剂i选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺等中的一种；
初始原料与有机溶剂的重量体积比(即，g/ml)是1：2～10，所述的有机溶剂选自丙酮、1,4-二氧六环中的一种。
(2)缩合反应：上述反应产物i在反应溶剂中，缚酸剂ii存在下，与n-((3r,4r)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-n-甲基胺二盐酸盐(简称：原料ii)进行缩合反应，反应温度80-110℃，反应时间8-16小时，得到反应产物ii；其中：
反应产物i与原料ii的摩尔比是1：0.8～1.0；
反应产物i与反应溶剂的重量体积比为1：5～10，所述的反应溶剂选择为水；
反应产物i与缚酸剂ii的摩尔比是1：5～10，所述的缚酸剂ii选自碳酸钠、碳酸钾中的一种。
(3)去双苄基保护反应：上述反应产物ii在有机溶剂存在下，加入催化剂，与与供氢物质氢气接触反应，反应温度30～70℃，反应时间2～6小时，一次性脱除两个苄基，得到反应产物iii，其中：
所述的催化剂选自氢氧化钯、钯碳中的一种，反应产物ii：催化剂的重量比(g/g)为1：0.01～0.1；
所述的有机溶剂选自甲醇或者乙醇，反应产物ii：有机溶剂的重量体积(g/ml)比为1：5～15；
所述的反应产物iii经提取、浓缩、析晶得到本发明产物。
本发明所述缚酸剂i和缚酸剂ii，如：氢氧化钠、或氢氧化钾、或三乙胺、或碳酸钾、或碳酸钠不仅中和了生成的酸，还能促进反应进行彻底，提高收率。
本发明步骤(1)中所述的苄基保护试剂对起始原料的仲胺进行保护反应中，在缚酸剂i存在下，苄基保护试剂采用滴加的方式，反应结束后，直接降温过滤，再进行水漂洗，烘干，得到反应产物i。
本发明步骤(2)中所述的缩合反应，将缚酸剂ii加入反应溶剂中，再缓慢加入原料ii(n-((3r,4r)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-n-甲基胺二盐酸盐)和反应产物i，加热至80-110℃回流反应8-16小时，反应结束后降温静置，抽滤，水洗，烘干，得到反应产物ii，该反应产物ii上有两个苄基。
本发明步骤(3)所述的脱双苄基保护反应，将反应产物ii溶于甲醇或者乙醇等有机溶剂中(任选一种均可实施)，氮气置换后，加入催化剂氢氧化钯或者钯碳(任选一种均可实施)，再往反应釜中通入氢气，升温至30-70℃保温反应，反应完毕，滤出催化剂，蒸除有机溶剂，再加入丙酮溶剂，搅拌析晶，抽滤，得到本发明产品，该产品的纯度达98％以上。
本发明的工艺路线：
本发明的优点：以4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶为初始原料，对仲胺基进行苄基保护反应，再经过n-((3r,4r)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-n-甲基胺二盐酸盐进行缩合，最后一次性脱除双苄基，比原有合成方法，不仅在工艺上有所缩短反应步骤，还在收率以及质量上都大大提高，纯度在98％以上，三步总收率在80％以上，比原有工艺收率提高10％-20％。
本发明合成工艺与现有技术工艺路线一比较，本发明工艺选用苄基替换了tos基团，在后续反应中减少一步脱tos反应，提高了10-20％收率。
本发明合成工艺与现有技术工艺路线二比较，本发明避开了二聚体的产生，收率上远大于原工艺，且杂质少，纯度高等优势。
(四)具体实施方案：
通过实施例形式的具体实施方式进一步说明本发明，但不能限制本发明的内容，本发明选择的有机溶剂、比例范围、反应条件等并不仅限于实施例所描述，本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围，本发明实施例采用实验室数据，但同样适合于工业化生产。
本实施例的有机溶剂、缚酸剂i、缚酸剂ii、苄基保护试剂和催化剂等，在所述的范围内可任选，均可实施。
实施例1：苄基保护反应制备反应产物i
初始原料：4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶，70g(约0.46mol)；
有机溶剂：本实施例选自丙酮350ml；
缚酸剂i：本实施例选自氢氧化钠22g(约0.55mol)；
苄基保护试剂：本实施例选自溴苄82g(约0.48mol)；
苄基保护反应过程：反应瓶中加入70.0g初始原料4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶，350ml丙酮，22.0g氢氧化钠，降温至0-5℃，保温反应0.5h，在5℃下将82.0g溴苄滴入上述反应体系中，滴毕，升温至20-23℃，保温反应3-4h；由于氢氧化钠既作为缚酸剂i，又可中和生成的酸，促进反应彻底，反应完全后，直接过滤，滤饼用500ml水洗，烘干，得到反应产物i，用于下步反应。
实施例2：缩合反应制备反应产物ii
原料1：实施例1得到的反应产物i105g(约0.43mol)；
原料2：n-((3r,4r)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-n-甲基胺二盐酸盐：113g(约0.39mol)；
反应溶剂：水820ml；
缚酸剂ii：本实施例选自碳酸钾：391g(约2.83mol)；
缩合反应过程：反应瓶中加入反应溶剂820ml水，391g碳酸钾，搅拌，缓慢加入113gn-((3r,4r)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-n-甲基胺二盐酸盐，加入105g反应产物i，加热至80-110℃回流12-13h，降温至20-30℃静置8h，抽滤，用500ml水洗，烘干，得到反应产物ii，用于下步反应。
实施例3：去双苄基反应制备本发明产物(n-甲基-n-((3r,4r)-4-甲基哌啶-3-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(托法替布关键中间体)
原料：实施例2得到的反应产物ii147g；
有机溶剂：本实施例选自乙醇1470ml；
催化剂：本实施例选自钯碳14.7g；
去双苄基保护反应过程：反应瓶中加入1470ml乙醇，147g反应产物ii，氮气置换后，加入14.7g钯碳，通入氢气，升温至60-70℃，保温反应4-5h，hplc检测，反应完毕，降温至0-5℃，抽滤，50-60℃旋除乙醇，旋毕，用丙酮搅拌析晶，抽滤，烘干，得本发明产品80g；产品纯度98.6％，干燥失重≤1％，反应总收率85％。