本发明涉及化合物2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法。
背景技术：
化合物2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸（cas:1357351-94-0）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
技术实现要素：
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸的合成方法，本发明分四步，第一步，首先由化合物1在溶剂乙腈中加入硝基乙酸乙基酯和1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯反应得到化合物2，第二步，化合物2与雷尼镍，通氢在甲醇中反应得到化合物3和化合物4，第三步，化合物3和化合物4在溶剂乙醇中加入乙醇钠反应得到化合物5，第四步，化合物5与氢氧化钠在乙醇和水中反应得到最终化合物6。反应式如下：
第一步反应温度为室温-80℃，反应12小时；第二步反应温度为80℃，反应时间为6小时；第三步反应温度为80℃，反应3小时；第四步反应温度为80℃，反应6小时。
本发明缩写的中文释义：tlc：薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料叔丁基-3-(2-乙氧基-2-氧亚基亚乙基)吖丁并啶-1-甲酸基酯，通过四步合成2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸，该方法路线短，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例：
第一步：在室温25℃条件下，将化合物1(50g,0.2mol)溶于乙腈(1l)中，然后加入硝基乙酸乙基酯(33g、0.248mol)和1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7烯(31g，0.207mol)。反应体系在80℃下搅拌12小时。tlc(石油醚/乙酸乙酯体积比=5:1,rf=0.3)显示原料消耗完全。反应液浓缩，通过柱层析法进行纯化得到无色油状化合物2(42g，收率55%)。
1(400m;cdcl3)
δ4.355-4.320(m,2h),4.173-4.121(m,4h),3.868-3.834(m,2h),2.997-2.834(m,2h),1.632(s,1h),1.422(s,9h),1.342-1.308(t,3h),1.278-1.243(t,3h)。
第二步：将化合物2(35g,93.6mmol)和雷尼镍(35g)悬浮于甲醇(800ml)中，然后在80℃，氢气（1.2mpa）下搅拌6小时。反应液冷却到室温，过滤，减压浓缩得到混合的化合物3和化合物4，该中间体直接用于下一步。
第三步：将化合物3和化合物4溶于乙醇(500ml)中，室温加入乙醇钠(6.35g,93.5mmol)。反应液在80℃下搅拌3小时。混合物减压浓缩，粗品用水/二氯甲烷(200ml/500ml)稀释。水相用二氯甲烷(500mlx2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品，柱层析法纯化得到白色固体化合物5(11.2g,收率43%).
1hnmr:(400m;cdcl3)
δ6.787-6.736(d,j=20.4hz,1h),4.301-4.228(m,3h),4.109-4.088(d,j=8.4hz,1h),3.897-3.875(d,j=8.8hz,2h),3.784-3.761(d,j=9.2hz,1h),2.735-2.568(m,2h),1.414(s,9h),1.311-1.278(t,3h)。
第四步：在乙醇(150ml)和水(50ml)中加入化合物5(15g,50.33mmol)，在室温下加入氢氧化钠(4.0g,100.6mmol)溶液(20ml)，在80℃下搅拌6小时。tlc(二氯甲烷/甲醇体积比=10/1,rf=0.6)显示反应完全。混合物冷却至室温，减压浓缩，加入水(100ml)，然后用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，水相用酸调ph=5，二氯甲烷(100mlx3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体化合物6(9.5g，收率:70%)。
1(400m;cdcl3)
δ4.32(s,1h),4.13(d,j=8.8hz,1h),3.99(d,j=9.3hz,1h),3.92(d,j=8.4hz,1h),3.82(d,j=8.8hz,1h),3.30(br.s.,1h),2.77-2.60(m,2h),1.43(s,9h)。
1.一种2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法，其特征是：包括以下步骤，，第一步，首先由化合物1在溶剂乙腈中加入硝基乙酸乙基酯和1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯反应得到化合物2，第二步，化合物2与雷尼镍，通氢在甲醇中反应得到化合物3和化合物4，第三步，化合物3和化合物4在溶剂乙醇中加入乙醇钠反应得到化合物5，第四步，化合物5与氢氧化钠在乙醇和水中反应得到最终化合物6，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法，其特征是：第一步反应温度从室温到80℃反应12小时。
3.根据权利要求1所述的2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法，其特征是：第二步反应温度为80℃，反应时间为6小时。
4.根据权利要求1所述的2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法，其特征是：第三步反应温度为80℃，反应时间为3小时。
5.根据权利要求1所述的2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法，其特征是：第四步反应温度为80℃，反应时间为6小时。