一种氮杂环硫化物的制备方法及其净化提纯方法与流程

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种氮杂环硫化物的制备方法及其净化提纯方法。

背景技术：

含氮杂环化合物在药物，材料，催化等方面有着诸多应用，在人们使用的药物中，超半数以上都是含氮杂环化合物；合成此类化合物的过程中存在着条件比较苛刻，操作复杂，反应效率较低等缺点，因此研究高选择性，高产率的合成此类杂环化合物的方法具有重要意义；由于有机硫化合物广泛存在于有机合成化学，药物化学等方面，所以有价值的合成硫杂键的方法也成为化学家关注的重要领域。

现有技术中也出现了一些关于合成氮杂环硫化物的制备方法及净化提纯方法的技术方案，如申请号为2017110032623的一项中国专利公开了一种合成氮杂环硫化物的制备方法及净化提纯方法，其步骤包括：以n-吡啶基吡咯或n-吡啶基吲哚及二硫醚为底物，以二甲基亚砜为溶剂，在过渡金属铜盐催化及配体作用下，在空气环境中，经加热反应制得粗产品，然后，对粗产品进行过滤、除溶剂，获得剩余物；对剩余物采用硅胶柱层析，经洗脱液淋洗，收集流出液；合并含有产物的流出液，对合并后的流出液进行浓缩去溶剂，最后经真空干燥得到目标产物；该技术方案中工艺流程简单、成本低、产率高；但是该技术方案中的氮杂环硫化物在制备过程中，氮杂环与硫化物官能团的反应未能有效控制其均匀的合成效果，降低了合成物的浓度均匀性，继而增加了提纯过程中的问题。

鉴于此，为了克服上述技术问题，本公司设计研发了一种氮杂环硫化物的制备方法及其净化提纯方法，采用了特殊的氮杂环硫化物的制备及提纯方法，解决了上述技术问题。

技术实现要素：

为了弥补现有技术的不足，本发明提出了一种氮杂环硫化物的制备方法及其净化提纯方法，通过设置在反应罐中对应的反应皿与滴定盘，取代了亲核试剂反应中对底物溶液的混合操作，配合倾斜于滴定盘的分流管，均衡了底物溶液进入到滴定盘中的速率，伺服电机驱动倾斜反应罐在的转动，使添加到反应皿中的底物均匀覆盖在反应皿的表面，从而提升了氮杂环硫化物的制备纯度。

本发明所述的一种氮杂环硫化物的制备方法，该方法步骤如下：

s1、原料提取：选择丝菌豆果，提取其果实与根部中的生物碱成分，在恒温水浴的条件下对其生物碱进行熟化，获取其中的氮杂环化合物水溶液；从自然界的植物中提取生物碱，利于大量获取氮杂环化合物，进行水浴的熟化处理助于提升氮杂环化合物的化学活性，便于后续的反应过程；

s2、底物扩展：选择s1中获取的氮杂环化合物水溶液，将其置于0℃条件下，加入硫亲和试剂引发置换反应，构建出高立体选择性的氮杂环衍生物，控制其反应过程处于搅拌状态下；水浴熟化后的氮杂环溶液冷却至0℃，达到了在温和条件下合成其衍生物，避免了贵金属催化剂的使用，防止了对环境的污染，其氮杂环衍生物作为反应的底物扩展范围广，并通过对不同底物的筛选，得到所需形式的底物；

s3、亲核制取：以s2中合成的氮杂环为原料，将其添加到预设含有钠离子的甲醇混合溶液的反应罐中，使混合溶液作为亲核试剂反应6-8h，并辅以反应罐中反应皿上含硫基官能团的试剂进行均衡作用，制得含同形异构体的氮杂环硫化物的混合剂；利用亲核试剂的化学特性，将氮杂环衍生物中的化合物官能团置换为硫化物，其混合溶液中的钠离子稳定了亲核试剂的化学活性，进而维持置换氮杂环中的硫化物官能团效果；

s4、氧化改形：在s3的反应罐中制得的混合剂，控制其在0℃下依次添加二氯乙烷为反应溶剂，间氯过氧苯甲酸为氧化剂的至反应皿中，对混合剂中异位的氮杂环进行氧化，过得所需的氮杂环硫化物成品；混合剂中不同硫化物官能团的不同键位，其化学特性具有对应不同的效用，通过氧化破坏其中不需要的官能团位置的硫化物，使剩余的氮杂环硫化物即为所需的成品；

其中，s3-s4中所述的反应罐包括罐体、反应皿和滴定管路；所述罐体中设有多层的反应皿，反应皿上设置有排出管，排出管通向罐体的底部；所述罐体的顶端设置有加料斗，加料斗的底部设有滴定管路；所述滴定管路包括滴定盘和分流管；每层所述反应皿的上方设有滴定盘，滴定盘的周向上设有连通的分流管；所述分流管倾斜于滴定盘的平面；所述罐体的下方设有支架，支架上设置有推力轴承和伺服电机；所述推力轴承的轴盖上设置有凸块；所述罐体安装在推力轴承的轴盖上，罐体与伺服电机之间传动连接，罐体与水平面之间倾斜的角度小于分流管与滴定盘之间的倾斜角度；在反应罐中制取氮杂环硫化物的过程中，将合成的底物原料从加料斗加入至反应罐的钠离子甲醇混合溶液中，由于底物在混合溶液中的分散程度不同，需要进行混合处理来达到充分的反应效果，而底物加入至反应罐中的速率变化，作用到反应物之间的反应程度，继而影响到所需氮杂环硫化物提取的纯度效果；因此，本发明通过设置在罐体中多层的反应皿，反应皿与滴定盘相对应，将加入的底物溶液通过分流管滴定到对应的反应皿中，倾斜的分流管减小了底物溶液进入到滴定盘中的冲量，同时控制伺服电机驱动推力轴承轴盖上的反应罐转动起来，最后通过反应皿的排出管获取成品；本发明利用了设置在反应罐中对应的反应皿与滴定盘，取代了亲核试剂反应中对底物溶液的混合操作，配合倾斜于滴定盘的分流管，均衡了底物溶液进入到滴定盘中的速率，伺服电机驱动倾斜反应罐在的转动，使添加到反应皿中的底物均匀覆盖在反应皿的表面，从而提升了氮杂环硫化物的制备纯度。

优选的，所述滴定盘中设置有堵盘盖，堵盘盖将滴定盘中的滴定口封闭起来；所述堵盘盖的周向上设置有凸环，凸环对应的罐体外壁上设置有贴合的磁环，磁环通过凸环带动堵盘盖在滴定盘中升起；所述凸环的外侧表面上设置有胶垫，胶垫在堵盘盖升起时堵住分流管与滴定盘间的管口；罐体中反应皿对应的滴定盘中，需要同时控制多层的滴定盘与反应皿将底物溶液的反应流通；维持罐体中氮杂环硫化物的制取处于同等水平，通过设置在滴定盘中的堵盘盖，配合堵盘盖周向上的凸环，与套接在罐体外壁上的磁环相作用，通过磁环的移动控制多层滴定盘中的底物溶液同时滴定至反应皿中，并在堵盘盖升起后带动胶垫将分流管的管口封闭起来，使得滴定到反应皿中的底物溶液量处于合理范围内，从而维持了氮杂环硫化物的制备效果。

优选的，所述分流管抬起的端部设有主流管，主流管将加料斗与分流管之间连通起来；所述主流管沿着罐体的内壁环绕分布，主流管使加料斗流入的试剂缓慢流入分流管中；从加料斗添加至罐体中的底物溶液，经过主流管分别流向分流管中再填充满滴定盘，由于设置的多层滴定盘之间的高度差值，使得底物溶液在流向填充到滴定盘的过程中具有不同的速度冲量，在滴定盘之间造成了底物溶液中氮杂环衍生物的分布浓度差，使得最终制取氮杂环硫化物成分的均匀性受到影响；通过设置的主流管沿着罐体内壁环绕分布，使底物溶液在主流管倾斜环绕的管道内处于均匀流动速率，继而稳定了底物溶液中氮杂环衍生物的分散程度，从而维持了氮杂环硫化物的制备效果。

优选的，所述加料斗的斗口设置有瓣膜片，瓣膜片环绕固定在斗口的边缘，瓣膜片倾斜朝上形成圆台状；罐体内滴定管道中的底物溶液处于平缓的匀速流动，而底物溶液在加入至加料斗中时，在重力作用下沿着加料斗的内壁流入主流管中，加料斗的斗口大小影响到底物溶液的添加速率与在主流管中平缓的流动效果；通过设置在加料斗的斗口上环绕的瓣膜片，在加料斗中的底物溶液较少时，通过瓣膜片之间的孔口流入，当加料斗中添加的底物溶液增量较大时，压迫瓣膜片产生形变使其孔口变小，降低流入至主流管中的底物溶液量，在积攒在加料斗中的底物溶液减少时，瓣膜片在自身弹性下使其孔口恢复至初始大小，维持了流入至主流管中的底物溶液量，从而稳定了氮杂环硫化物的制备效果。

优选的，所述瓣膜片的顶部区域设置有通孔，通孔降低了加料斗中瓣膜片受到的冲击力；向加料斗中添加的底物溶液，瞬时的冲击力会使瓣膜片受压的形变产生封闭，加料斗的堵塞破坏了其中底物溶液的流通；通过设置在瓣膜片顶部区域的通孔，使得瓣膜片在形变至完全封闭的状态下仍具有流通的功能，在加料斗中的底物溶液量降低后，瓣膜片恢复至具有孔口的状态，确保了加料斗的流通功能，从而维持了氮杂环硫化物的制备过程。

本发明所述的一种氮杂环硫化物的净化提纯方法，该方法适用于上述的氮杂环硫化物的制备方法，该方法步骤如下：

i、振动：将制取氮杂环硫化物成品的溶液，加入至振荡器上的容器中，在16-20hz的低频下振荡，根据反应中理论制取的物质的量，按每摩尔振动20-25s进行累计；低频振动在达到均匀混合容器中氮杂环硫化物的前提下，根据其有效的物质量，确保了其中各异构体间的分布状态，避免了异构体之间的混杂，而影响到后续的提纯处理；

ii、静置：在i中的振荡完成后，根据振动的时间，控制溶液静置的时间达到振动时间的两倍，并在静置的整个过程中，控制溶液均匀的升至50℃后再降至0℃，在容器中得到氮杂环硫化物分层的水溶液；充分静置后的溶液中，氮杂环硫化物的各异构体处于稳定的位置，升温降温的过程使其异构体间的结构差异带来了分层结构；

iii、提纯：将容器底部的排口打开，在ii中分层水溶液的底层排出后，关闭排口并将容器中剩余的溶液通过低速离心处理，5-6r/min持续运行，收集其离心出的液体达到总量的40％后停止离心，收集液为最终的氮杂环硫化物；对含有所需氮杂环硫化物的液体进行低速离心，提纯获取其中的氮杂环硫化物成品，维持了提纯过程中氮杂环结构的稳定，并根据离心液的提取量，控制提纯后氮杂环硫化物的浓度。

本发明的有益效果如下：

1.本发明通过设置在反应罐中对应的反应皿与滴定盘，配合倾斜于滴定盘的分流管，伺服电机驱动倾斜反应罐在的转动，使添加到反应皿中的底物均匀覆盖在反应皿的表面；设置在滴定盘中的堵盘盖周向上的凸环，与套接在罐体外壁上的磁环相作用，控制多层滴定盘中的底物溶液同时滴定至反应皿中；主流管沿着罐体内壁环绕分布，使底物溶液在主流管倾斜环绕的管道内处于均匀流动速率。

2.本发明通过设置在加料斗的斗口上环绕的瓣膜片，维持了流入至主流管中的底物溶液量；设置在瓣膜片顶部区域的通孔，使得瓣膜片在形变至完全封闭的状态下仍具有流通的功能，确保了加料斗的流通功能。

附图说明

下面结合附图和实施方式对本发明进一步说明。

图1是本发明中氮杂环硫化物的制备方法流程图；

图2是本发明中氮杂环硫化物的净化提纯方法流程图；

图3是本发明中反应罐的立体图；

图4是本发明中滴定管路部件的立体图；

图5是本发明中滴定盘部件的立体图；

图6是本发明中加料斗部件的立体图；

图中：罐体1、加料斗11、瓣膜片111、通孔112、磁环12、反应皿2、滴定管路3、滴定盘31、堵盘盖311、凸环312、胶垫313、分流管32、主流管33、支架4、推力轴承41、凸块411。

具体实施方式

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。

如图1至图6所示,本发明所述的一种氮杂环硫化物的制备方法，该方法步骤如下：

s1、原料提取：选择丝菌豆果，提取其果实与根部中的生物碱成分，在恒温水浴的条件下对其生物碱进行熟化，获取其中的氮杂环化合物水溶液；从自然界的植物中提取生物碱，利于大量获取氮杂环化合物，进行水浴的熟化处理助于提升氮杂环化合物的化学活性，便于后续的反应过程；

s2、底物扩展：选择s1中获取的氮杂环化合物水溶液，将其置于0℃条件下，加入硫亲和试剂引发置换反应，构建出高立体选择性的氮杂环衍生物，控制其反应过程处于搅拌状态下；水浴熟化后的氮杂环溶液冷却至0℃，达到了在温和条件下合成其衍生物，避免了贵金属催化剂的使用，防止了对环境的污染，其氮杂环衍生物作为反应的底物扩展范围广，并通过对不同底物的筛选，得到所需形式的底物；

s3、亲核制取：以s2中合成的氮杂环为原料，将其添加到预设含有钠离子的甲醇混合溶液的反应罐中，使混合溶液作为亲核试剂反应6-8h，并辅以反应罐中反应皿2上含硫基官能团的试剂进行均衡作用，制得含同形异构体的氮杂环硫化物的混合剂；利用亲核试剂的化学特性，将氮杂环衍生物中的化合物官能团置换为硫化物，其混合溶液中的钠离子稳定了亲核试剂的化学活性，进而维持置换氮杂环中的硫化物官能团效果；

s4、氧化改形：在s3的反应罐中制得的混合剂，控制其在0℃下依次添加二氯乙烷为反应溶剂，间氯过氧苯甲酸为氧化剂的至反应皿2中，对混合剂中异位的氮杂环进行氧化，过得所需的氮杂环硫化物成品；混合剂中不同硫化物官能团的不同键位，其化学特性具有对应不同的效用，通过氧化破坏其中不需要的官能团位置的硫化物，使剩余的氮杂环硫化物即为所需的成品；

其中，s3-s4中所述的反应罐包括罐体1、反应皿2和滴定管路3；所述罐体1中设有多层的反应皿2，反应皿2上设置有排出管，排出管通向罐体1的底部；所述罐体1的顶端设置有加料斗11，加料斗11的底部设有滴定管路3；所述滴定管路3包括滴定盘31和分流管32；每层所述反应皿2的上方设有滴定盘31，滴定盘31的周向上设有连通的分流管32；所述分流管32倾斜于滴定盘31的平面；所述罐体1的下方设有支架4，支架4上设置有推力轴承41和伺服电机；所述推力轴承41的轴盖上设置有凸块411；所述罐体1安装在推力轴承41的轴盖上，罐体1与伺服电机之间传动连接，罐体1与水平面之间倾斜的角度小于分流管32与滴定盘31之间的倾斜角度；在反应罐中制取氮杂环硫化物的过程中，将合成的底物原料从加料斗11加入至反应罐的钠离子甲醇混合溶液中，由于底物在混合溶液中的分散程度不同，需要进行混合处理来达到充分的反应效果，而底物加入至反应罐中的速率变化，作用到反应物之间的反应程度，继而影响到所需氮杂环硫化物提取的纯度效果；因此，本发明通过设置在罐体1中多层的反应皿2，反应皿2与滴定盘31相对应，将加入的底物溶液通过分流管32滴定到对应的反应皿2中，倾斜的分流管32减小了底物溶液进入到滴定盘31中的冲量，同时控制伺服电机驱动推力轴承41轴盖上的反应罐转动起来，最后通过反应皿2的排出管获取成品；本发明利用了设置在反应罐中对应的反应皿2与滴定盘31，取代了亲核试剂反应中对底物溶液的混合操作，配合倾斜于滴定盘31的分流管32，均衡了底物溶液进入到滴定盘31中的速率，伺服电机驱动倾斜反应罐在的转动，使添加到反应皿2中的底物均匀覆盖在反应皿2的表面，从而提升了氮杂环硫化物的制备纯度。

作为本发明的一种实施方式，所述滴定盘31中设置有堵盘盖311，堵盘盖311将滴定盘31中的滴定口封闭起来；所述堵盘盖311的周向上设置有凸环312，凸环312对应的罐体1外壁上设置有贴合的磁环12，磁环12通过凸环312带动堵盘盖311在滴定盘31中升起；所述凸环312的外侧表面上设置有胶垫313，胶垫313在堵盘盖311升起时堵住分流管32与滴定盘31间的管口；罐体1中反应皿2对应的滴定盘31中，需要同时控制多层的滴定盘31与反应皿2将底物溶液的反应流通；维持罐体1中氮杂环硫化物的制取处于同等水平，通过设置在滴定盘31中的堵盘盖311，配合堵盘盖311周向上的凸环312，与套接在罐体1外壁上的磁环12相作用，通过磁环12的移动控制多层滴定盘31中的底物溶液同时滴定至反应皿2中，并在堵盘盖311升起后带动胶垫313将分流管32的管口封闭起来，使得滴定到反应皿2中的底物溶液量处于合理范围内，从而维持了氮杂环硫化物的制备效果。

作为本发明的一种实施方式，所述分流管32抬起的端部设有主流管33，主流管33将加料斗11与分流管32之间连通起来；所述主流管33沿着罐体1的内壁环绕分布，主流管33使加料斗11流入的试剂缓慢流入分流管32中；从加料斗11添加至罐体1中的底物溶液，经过主流管33分别流向分流管32中再填充满滴定盘31，由于设置的多层滴定盘31之间的高度差值，使得底物溶液在流向填充到滴定盘31的过程中具有不同的速度冲量，在滴定盘31之间造成了底物溶液中氮杂环衍生物的分布浓度差，使得最终制取氮杂环硫化物成分的均匀性受到影响；通过设置的主流管33沿着罐体1内壁环绕分布，使底物溶液在主流管33倾斜环绕的管道内处于均匀流动速率，继而稳定了底物溶液中氮杂环衍生物的分散程度，从而维持了氮杂环硫化物的制备效果。

作为本发明的一种实施方式，所述加料斗11的斗口设置有瓣膜片111，瓣膜片111环绕固定在斗口的边缘，瓣膜片111倾斜朝上形成圆台状；罐体1内滴定管道中的底物溶液处于平缓的匀速流动，而底物溶液在加入至加料斗11中时，在重力作用下沿着加料斗11的内壁流入主流管33中，加料斗11的斗口大小影响到底物溶液的添加速率与在主流管33中平缓的流动效果；通过设置在加料斗11的斗口上环绕的瓣膜片111，在加料斗11中的底物溶液较少时，通过瓣膜片111之间的孔口流入，当加料斗11中添加的底物溶液增量较大时，压迫瓣膜片111产生形变使其孔口变小，降低流入至主流管33中的底物溶液量，在积攒在加料斗11中的底物溶液减少时，瓣膜片111在自身弹性下使其孔口恢复至初始大小，维持了流入至主流管33中的底物溶液量，从而稳定了氮杂环硫化物的制备效果。

作为本发明的一种实施方式，所述瓣膜片111的顶部区域设置有通孔112，通孔112降低了加料斗11中瓣膜片111受到的冲击力；向加料斗11中添加的底物溶液，瞬时的冲击力会使瓣膜片111受压的形变产生封闭，加料斗11的堵塞破坏了其中底物溶液的流通；通过设置在瓣膜片111顶部区域的通孔112，使得瓣膜片111在形变至完全封闭的状态下仍具有流通的功能，在加料斗11中的底物溶液量降低后，瓣膜片111恢复至具有孔口的状态，确保了加料斗11的流通功能，从而维持了氮杂环硫化物的制备过程。

本发明所述的一种氮杂环硫化物的净化提纯方法，该方法适用于上述的氮杂环硫化物的制备方法，该方法步骤如下：

i、振动：将制取氮杂环硫化物成品的溶液，加入至振荡器上的容器中，在16-20hz的低频下振荡，根据反应中理论制取的物质的量，按每摩尔振动20-25s进行累计；低频振动在达到均匀混合容器中氮杂环硫化物的前提下，根据其有效的物质量，确保了其中各异构体间的分布状态，避免了异构体之间的混杂，而影响到后续的提纯处理；

ii、静置：在i中的振荡完成后，根据振动的时间，控制溶液静置的时间达到振动时间的两倍，并在静置的整个过程中，控制溶液均匀的升至50℃后再降至0℃，在容器中得到氮杂环硫化物分层的水溶液；充分静置后的溶液中，氮杂环硫化物的各异构体处于稳定的位置，升温降温的过程使其异构体间的结构差异带来了分层结构；

iii、提纯：将容器底部的排口打开，在ii中分层水溶液的底层排出后，关闭排口并将容器中剩余的溶液通过低速离心处理，5-6r/min持续运行，收集其离心出的液体达到总量的40％后停止离心，收集液为最终的氮杂环硫化物；对含有所需氮杂环硫化物的液体进行低速离心，提纯获取其中的氮杂环硫化物成品，维持了提纯过程中氮杂环结构的稳定，并根据离心液的提取量，控制提纯后氮杂环硫化物的浓度。

使用时，将合成的底物原料从加料斗11加入至反应罐的钠离子甲醇混合溶液中；通过设置在罐体1中多层的反应皿2，反应皿2与滴定盘31相对应，将加入的底物溶液通过分流管32滴定到对应的反应皿2中，倾斜的分流管32减小了底物溶液进入到滴定盘31中的冲量，同时控制伺服电机驱动推力轴承41轴盖上的反应罐转动起来，最后通过反应皿2的排出管获取成品；设置在滴定盘31中的堵盘盖311，配合堵盘盖311周向上的凸环312，与套接在罐体1外壁上的磁环12相作用，通过磁环12的移动控制多层滴定盘31中的底物溶液同时滴定至反应皿2中，并在堵盘盖311升起后带动胶垫313将分流管32的管口封闭起来，使得滴定到反应皿2中的底物溶液量处于合理范围内；设置的主流管33沿着罐体1内壁环绕分布，使底物溶液在主流管33倾斜环绕的管道内处于均匀流动速率，继而稳定了底物溶液中氮杂环衍生物的分散程度；设置在加料斗11的斗口上环绕的瓣膜片111，在加料斗11中的底物溶液较少时，通过瓣膜片111之间的孔口流入，当加料斗11中添加的底物溶液增量较大时，压迫瓣膜片111产生形变使其孔口变小，降低流入至主流管33中的底物溶液量，在积攒在加料斗11中的底物溶液减少时，瓣膜片111在自身弹性下使其孔口恢复至初始大小，维持了流入至主流管33中的底物溶液量；设置在瓣膜片111顶部区域的通孔112，使得瓣膜片111在形变至完全封闭的状态下仍具有流通的功能，在加料斗11中的底物溶液量降低后，瓣膜片111恢复至具有孔口的状态，确保了加料斗11的流通功能。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。