一种西他列汀关键中间体杂质及其制备方法和应用与流程

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种西他列汀关键中间体杂质及其制备方法和应用。

背景技术：

西他列汀由默沙东公司开发，其磷酸盐(商品名januvia)作为首个dpp-4抑制剂于2006年10月批准上市，临床应用于治疗ii-型糖尿病；2007年3月该药与二甲双胍联合治疗ii-型糖尿病。默沙东公司公开了以乙酰麦氏酸衍生物5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮)(ii)为关键中间体，经多步反应合成西他列汀的方法(journaloftheamericachemicalsociety,2009,131,8798-8804)，其合成路线如下：

其中，西他列汀的化学名称为(3r)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮，其结构如化合物(iii)所示。

在西他列汀的实际生产过程中，关键中间体乙酰麦氏酸衍生物5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮)(ii)常需要按生产的实际进度进行储存，然而，由于关键中间体(ii)的稳定性较差、在储存过程中容易降解产生中间体杂质，从而导致关键中间体(ii)产品的质量下降，并在后续的生产工艺中衍生新的杂质，最终影响西他列汀的产品质量。

为了对西他列汀生产工艺中关键中间体降解杂质进行杂质分析、优化关键中间体生产工艺、对西他列汀进行有效的质量控制，合成西他列汀中间体的杂质对照品、研究西他列汀的杂质组成至关重要。然而，目前尚无关于西他列汀生产工艺中关键中间体的热解杂质及其制备的相关报道。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种西他列汀关键中间体杂质及其制备方法和应用，所述西他列汀关键中间体杂质可作为对照品应用于西他列汀生产工艺中关键中间体的杂质分析，以促进关键中间体的质量控制，进而有效控制西他列汀药品的质量。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种西他列汀关键中间体杂质，具有式i所示结构：

本发明提供了上述技术方案所述西他列汀关键中间体杂质的制备方法，包括以下步骤：

将具有式ii所示结构的乙酰麦氏酸衍生物和有机溶剂混合，进行热解，得到具有式i所示结构的西他列汀关键中间体杂质；

所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、dmf、dmso和乙腈中的一种或几种；所述热解的温度为100～120℃。

优选的，所述有机溶剂为甲苯或二甲苯。

优选的，所述具有式ii所示结构的乙酰麦氏酸衍生物与有机溶剂的质量比为1:(20～100)。

优选的，所述热解在回流条件下进行。

优选的，所述热解的温度为105～110℃。

优选的，所述热解的时间为2～8h。

优选的，完成所述热解后，还包括：将所得物料冷却至室温，减压蒸馏回收溶剂，依次进行洗脱和柱层析分离，得到具有式i所示结构的西他列汀关键中间体杂质。

本发明提供了上述技术方案所述西他列汀关键中间体杂质作为对照品在西他列汀生产工艺中对关键中间体进行杂质分析的应用。

本发明提供了一种西他列汀关键中间体杂质，具有式i所示结构：

本发明提供的上述具有式i所示结构的化合物为合成西他列汀的关键中间体乙酰麦氏酸衍生物5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮)(ii)在生产过程中产生的杂质的成分，可作为对照品应用于西他列汀生产工艺中关键中间体的杂质分析，以促进关键中间体的质量控制，进而有效控制西他列汀药品的质量。

本发明提供了西他列汀关键中间体杂质的制备方法，通过热解即可制得1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丙酮杂质对照品，即乙酰麦氏酸衍生物5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮(ii)的降解杂质的对照品，本发明建立了西他列汀关键中间体的杂质对照品的合成方法，是研究西他列汀原料药的杂质组成和质量控制的基础，且该方法可操作性强、方法简单。

附图说明

图1为1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丙酮的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

本发明提供了一种西他列汀关键中间体杂质，具有式i所示结构：

在本发明中，所述式i结构的化合物的化学名称为1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丙酮，该化合物为合成西他列汀的关键中间体乙酰麦氏酸衍生物5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮)(ii)在生产过程中产生的杂质的有效成分，可作为对照品应用于西他列汀生产工艺中关键中间体的杂质分析，以促进关键中间体的质量控制，进而有效控制西他列汀药品的质量。

本发明提供了上述技术方案所述西他列汀关键中间体杂质的制备方法，包括以下步骤：

将具有式ii所示结构的乙酰麦氏酸衍生物和有机溶剂混合，进行热解，得到具有式i所示结构的西他列汀关键中间体杂质；

所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、dmf、dmso和乙腈中的一种或几种；所述热解的温度为100～120℃。

在本发明中，若无特殊说明，所需制备原料均为本领域技术人员熟知的市售商品。

在本发明中，所述具有式ii所示结构的乙酰麦氏酸衍生物的化学名称为5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮)，来源于生产西他列汀的药企。

本发明将具有式ii所示结构的乙酰麦氏酸衍生物和有机溶剂混合；本发明对所述混合的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程能够将原料混合均匀即可。

在本发明中，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、dmf、dmso和乙腈中的一种或几种，优选为甲苯或二甲苯。在本发明中，所述具有式ii所示结构的乙酰麦氏酸衍生物与有机溶剂的质量比优选为1:(20～100)，更优选为1:(50～80)。

在本发明中，所述热解优选在回流条件下进行；所述热解的温度为100～120℃，更优选为105～110℃；所述热解的时间优选为2～8h，更优选为3～6h。本发明优选采用tlc检测反应进程。

在本发明中，所述热解过程反应式为：

在所述热解过程中，乙酰麦氏酸衍生物进行脱丙酮及脱羧反应，得到具有式i所示结构的西他列汀关键中间体杂质。

完成所述热解后，本发明优选将所得物料冷却至室温，减压蒸馏回收溶剂，依次进行洗脱和柱层析分离，得到具有式i所示结构的西他列汀关键中间体杂质。在本发明中，所述洗脱用洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合物，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为10:1，该体积比能够实现西他列汀关键中间体杂质的分离。本发明对所述冷却、减压蒸馏、洗脱和柱层析分离的具体过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。

本发明提供了上述技术方案所述西他列汀关键中间体杂质作为对照品在西他列汀生产工艺中对关键中间体进行杂质分析的应用。本发明利用所述西他列汀关键中间体杂质作为对照品应用于西他列汀生产工艺中对关键中间体ii的杂质分析以及在后续生产工艺中对关键中间体ii脱羧胺化衍生的杂质进行分析与控制。

下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

取1.4g5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮)(ii)溶于45ml(39g)甲苯中，在110℃回流进行8h后，tlc检测应结束，冷却至室温，减压蒸馏回收溶剂，以石油醚/乙酸乙酯(体积比为10:1)为洗脱剂进行洗脱，将所得残余物进行柱层析分离，得到化合物i-1。

对实施例1制备的化合物i-1进行核磁表征，其核磁共振氢谱的表征数据如下：¹h-nmr(400mhz,cdcl3):δ6.94(m,1h),6.87(m,1h),3.63(s,2h),2.16(s,3h).，该化合物的化学名称为1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丙酮。

实施例2

取1.0g5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮)(ii)溶于25ml(22g)二甲苯中，在120℃回流进行热解6h后，tlc检测反应结束后，冷却至室温，减压蒸馏回收溶剂，以石油醚/乙酸乙酯(体积比为10:1)为洗脱剂进行洗脱，所得残余物进行柱层析分离，得到化合物i-2。

对实施例2制备的化合物i-2进行核磁表征，其核磁共振氢谱的表征数据如下：¹h-nmr(400mhz,cdcl3):δ6.94(m,1h),6.87(m,1h),3.63(s,2h),2.16(s,3h).该化合物的化学名称为1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丙酮。

对比例

在无溶剂条件下，将5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮)(ii)在自然环境下静置一年，产品外观由白色粉末变为淡黄色或棕色油状物，即降解产物；

取148mg降解产物，以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂(体积比为10:1)进行洗脱，将所得残余物进行柱层析分离，得到杂质产物。

对对比例制备的杂质产物进行核磁表征，其核磁共振氢谱的表征数据如下：¹h-nmr(400mhz,cdcl3):δ6.94(m,1h),6.87(m,1h),3.63(s,2h),2.16(s,3h).该化合物的化学名称为1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丙酮。

将实施例1～2和对比例进行比较可知，本发明通过热解能够制备得到合成西他列汀的关键中间体乙酰麦氏酸衍生物5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮)(ii)的降解杂质的对照品(1-(2,4,5-三氟苯基)-2-丙酮)，能够用于优化西他列汀关键中间体的生产工艺，对西他列汀进行有效的质量控制。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。