2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯及其中间体的合成方法与流程

1.本发明属于医药中间体合成领域，具体涉及2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯及其中间体的合成方法。


背景技术：

2.2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯(i)是一种重要的医药中间体。
3.其合成方法大多是以2-氨基吡啶为原料，经过溴化、硝化、重氮化、氯化、甲氧基化、硝基还原化成氨基步骤，最后在贵金属钯的催化下偶联得到硼酯；或者先在贵金属钯的催化下偶联得到硼酯，再还原硝基得到硼酯。其工艺路线如下：
[0004][0005]
然而，该方法存在合成路线长、涉及高危反应(如重氮化反应)、生产中产生大量废水、严重腐蚀反应设备、及对设备和车间生产环境要求高等不足。
[0006]
进一步地，上海慧川生物医药科技有限公司2019年1月7日申请的专利cn109503473公开了一种2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯(i)的改进工艺，即以2-甲氧基烟酸为原料，经卤化、降解及脱保护步骤后，进一步在钯催化剂和配体存在下、与联硼酸频哪醇酯进行偶联反应得到。其工艺路线如下：
[0007]
[0008]
但该方法仍包含使用叠氮化试剂存在反应风险，使用氯化氢气体脱叔丁氧羰基保护基但吡啶环结构中的甲氧基在酸性条件下稳定性不佳等不足。
[0009]
因此，本领域技术人员依然需要开发更简单、环保、低成本的2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯的合成方法。


技术实现要素：

[0010]
本发明的目的在于提供一种更简单、环保且经济成本低的2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯的合成方法。
[0011]
为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
[0012]
第一方面，本发明提供了化合物(ii)的制备方法，由化合物(iii)在氧化剂次卤酸盐溶液中经hofmann降解得到，
[0013][0014]
其中，x为卤素，优选溴或碘，更优选溴。所述次卤酸盐由溴素或氯气和氢氧化钠或氢氧化钾反应形成，选自次溴酸钠、次溴酸钾、次氯酸钠或次氯酸钾中的一种，优选次溴酸钠、次溴酸钾或次氯酸钠，更优选次溴酸钠。
[0015]
具体地，包括步骤：
[0016]
反应釜中加入水，固体氢氧化钠，化合物(iii)和溴素，反应0.5-5小时得到化合物(ii)。
[0017]
其中，所述化合物(iii)、溴素和氢氧化钠固体之间的投料摩尔比为1：(1.0-2.0)：(2-10)，优选1：(1-1.5)：(3-8)。
[0018]
另外，化合物(iii)、溴素的加入先后顺序可调整。
[0019]
所述降解反应结束后还包括加入去氧化剂至无氧化性步骤，以除去过量的氧化剂，所述去氧化剂选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或硫代硫酸钠，优选亚硫酸氢钠。
[0020]
更具体地，当x为溴，化合物(iii)在次溴酸钠溶液中经hofmann降解得到化合物(ii)包括如下步骤：
[0021]
反应釜中加入水120g，氢氧化钠13.2g，搅拌冷却至内温25-30℃；加入化合物(iii)20g，滴加17.3g溴素，加完后30-35℃保温反应1小时，之后升温至60-65℃反应20分钟，反应结束后，后处理包括加入乙酸乙酯，加亚硫酸氢钠至无氧化性，过滤，乙酸乙酯萃取、减压浓缩得到化合物(ii)。
[0022]
第二方面，本发明提供了上述化合物(iii)的制备方法，由化合物(iv)在有机溶剂中和氯化试剂反应后，进一步和氨水反应得到，
[0023]
[0024]
其中，x为卤素，优选溴或碘，更优选溴。
[0025]
所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、甲苯、二甲苯甲基叔丁基醚等，优选二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯，更优选二氯甲烷。所述氯化试剂为氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷，优选氯化亚砜。
[0026]
另外，化合物(iii)也可由化合物(iv)直接在胺甲醇溶液中，在缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(edci)存在下制备得到。
[0027]
具体地，包括步骤：
[0028]
反应釜中加入二氯甲烷和化合物(iv)，控温5-20℃，滴加氯化亚砜后反应约5-10小时，将形成的反应液加入氨水中反应1-2小时得到化合物(iii)。
[0029]
其中，所述化合物(iv)、氯化亚砜和氨水的质量比为1：(0.5-5)：(1-10)，优选1：(0.5-3)：(1-5)。另外，反应液中可加入二甲基甲酰胺以促进反应。
[0030]
更具体地，当x为溴，化合物(iv)在二氯甲烷中和氯化亚砜反应后，再和氨水反应得到化合物(iii)包括如下步骤：
[0031]
(1)反应釜中加入二氯甲烷200g、二甲基甲酰胺40g，化合物(iv)20g，冷却至5-15℃；
[0032]
(2)控制内温5-15℃，滴加氯化亚砜15g，滴毕升温至35-40℃反应6小时；
[0033]
(3)冷却至5-15℃，待用；
[0034]
(4)在另一个反应釜中加入50g氨水和50g水冷却至0-10℃，将步骤(3)形成的反应液滴加到氨水中，升温至15-25℃反应1小时；
[0035]
(5)减压、过滤、干燥得到化合物(iii)。
[0036]
第三方面，本发明提供了一种2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯(i)的制备方法，由上述在次卤酸盐溶液中经hofmann降解制得的化合物(ii)与联硼酸频哪醇酯在钯催化剂存在下进行偶联反应得到，
[0037][0038]
其中，所述x为卤素，优选溴或碘，更优选溴。
[0039]
所述偶联反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯，甲基叔丁基醚，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，优选二甲基甲酰胺。
[0040]
所述钯催化剂选自双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、醋酸钯或双三苯基膦二氯化钯，优选双三苯基膦二氯化钯。
[0041]
具体地，包括步骤：
[0042]
反应釜中加入化合物(ii)和有机溶剂，加入碱、钯催化剂和联硼酸频哪醇酯，升温至80-100℃反应5-10小时得到2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯(i)。
[0043]
其中，所述碱选自醋酸钾、醋酸钠或其组合，优选醋酸钾。所述化合物(ii)与钯催化剂的质量比为1：(0.001-0.02)，优选1：(0.003-0.015)。
[0044]
更具体地，当x为溴，化合物(iii)在次溴酸盐溶液中经hofmann降解得到化合物
(ii)后，进一步与联硼酸频哪醇酯进行偶联反应得到2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯(i)包括如下步骤：
[0045]
反应釜中加入化合物(ii)10g，二甲基甲酰胺100g，醋酸钾19g，联硼酸频哪醇酯15g和双三苯基膦二氯化把0.1g,氮气保护下升温至80-90℃反应8小时，反应完全后，冷却，加入水和乙酸乙酯，分出有机相后减压除去乙酸乙酯得到2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯(i)。
[0046]
所述偶联反应结束后还包括以下步骤：得到的2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯(i)粗品可进一步用庚烷进行重结晶，得到高纯度的2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯(i)。
[0047]
第四方面，本发明提供了一种由市售的2-甲氧基烟酸(v)制备2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯(i)的方法，包括如下步骤：(1)2-甲氧基烟酸(v)在溴化试剂存在下进行溴化反应，得到化合物(iva)；(2)化合物(iva)和氯化试剂反应后，进一步和氨水反应得到化合物(iiia)；(3)化合物(iiia)在次溴酸钠溶液中降解得到化合物(iia)；(4)化合物(iia)在碱存在下，经钯催化剂作用，与联硼酸频哪醇酯进行偶联反应，得到2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯(i)，
[0048][0049]
具体地，包括如下步骤：(1)2-甲氧基烟酸(v)在溴化试剂溴素或n-溴代丁二酰亚胺存在下进行溴化反应，得到化合物(iva)；(2)化合物(iva)在二氯甲烷中用氯化试剂氯化亚砜将羧基氯化后，加入氨水中反应得到化合物(iiia)；(3)水和氢氧化钠的反应液中加入步骤(2)得到的化合物(iiia)和溴素，反应结束后，加入乙酸乙酯并加亚硫酸氢钠至无氧化性，除去乙酸乙酯得到化合物(iia)；(4)化合物(iia)在醋酸钾存在下，在双三苯基膦二氯化钯催化作用下，与联硼酸频哪醇酯进行偶联反应，得到化2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯(i)。
[0050]
更具体地，包括如下步骤：(1)2-甲氧基烟酸(v)在水中，溴化试剂溴素存在下进行溴化反应，得到化合物(iva)；(2)化合物(iva)在二氯甲烷中用0.5-3倍的氯化亚砜将羧基氯化后，加入到1-5倍的氨水中反应后，浓缩得到化合物(iiia)；(3)水和氢氧化钠的反应液搅拌冷却至内温25-30℃，加入步骤(2)得到的化合物(iiia)，滴加溴素；反应结束后，加入乙酸乙酯并加亚硫酸氢钠至无氧化性，除去乙酸乙酯得到化合物(iia)；其中，化合物(iiia)、溴素和氢氧化体的投料摩尔比为1：(1-1.5)：(3-8)；(4)化合物(iia)在醋酸钾存在下，在1％的双三苯基膦二氯化钯催化作用下，与联硼酸频哪醇酯进行偶联反应，得到目标化合物2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯(i)。
[0051]
本发明的优势在于：避免了叠氮化试剂如叠氮硫酸二苯酯的使用，在后续酸性条件下去除叔丁氧羰基保护基时避免了潜在叠氮酸的产生，同时也避免处理大量含磷废水，为工厂处理废水减轻了负担；同时，在偶联反应中避免了使用磷配体，降低了催化剂用量。
具体实施方式
[0052]
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯(i)及其中间体的制备方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
[0053]
实施例1：化合物(iva)的制备
[0054][0055]
在500ml反应瓶中加入水200g，化合物(v)20g，搅拌冷却至20-30℃，滴加溴素31g，加完在20-30℃反应12小时，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液100ml，搅拌1小时后过滤干燥得到化合物(iva)28.8g，收率95％，hplc99.5％。
[0056]
实施例2：化合物(iiia)的制备
[0057][0058]
在300ml洁净干燥的反应釜中用内压抽入二氯甲烷200g、二甲基甲酰胺40g，打开投料口加入化合物(iva)20g，氮气保护下冷却至5-15℃；滴加高位槽中的氯化亚砜15g，滴加时间控制在2-3小时，滴加过程中控制内温5-15℃；滴加完成后升温至内温35-40℃反应6小时；反应结束后将反应液冷却至5-15℃待用(物料a)。
[0059]
在另一个500ml反应釜中抽入50g氨水和50g水冷却至0-10℃；待温度达到0-10℃后，将物料a滴加到氨水中，控制内温0-15℃之间滴加；滴加完后在15-25℃之间反应1小时；反应完成后减压浓缩除去反应体系中的二氯甲烷(热水45-55℃)，减压至冷凝器中基本无二氯甲烷流出；冷却，过滤，抽干，离心，60-70℃鼓风干燥至水分小于5％，送样检测hplc，收率95％。
[0060]
实施例3：化合物(iia)的制备
[0061][0062]
在300ml结晶的反应釜中加入水120g，氢氧化钠13.2g，搅拌冷却至内温25-30℃；加入化合物(iiia)20g，滴加17.3g溴素，控制内温25-30℃滴加，加完在30-35℃保温反应1
小时；保温结束后升温至60-65℃保温0.5小时，取样检测原料反应完全；冷却至15-25℃，加入乙酸乙酯80g，加亚硫酸氢钠至无氧化性；在20-30℃搅拌1小时；过滤，用10g乙酸乙酯淋洗反应釜和管路，并入滤液中去；滤液分层，分出下水层，水层用50g乙酸乙酯提取一次，分出下水层，合并两次乙酸乙酯层；减压浓缩去除乙酸乙酯，减压浓缩至冷凝器中基本无乙酸乙酯流出，得到化合物(iia)，收率80％。
[0063]
实施例4：2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯(i)的制备
[0064][0065]
在300ml瓶中加入化合物(iia)10g，加入dmf100g、醋酸钾19g、联硼酸频哪醇酯15g，双三苯基膦二氯化钯0.1g，氮气保护下升温至80-90℃反应8小时，监控原料化合物(iia)反应完全，冷却，加入水100g、乙酸乙酯300g，分出有机相后减压浓缩除去乙酸乙酯，加入庚烷30g在20-25℃下结晶1小时，过滤干燥得到产品11.2g，收率90％，hplc99.9％。