本发明涉及医药生产
技术领域：
，具体地，本发明涉一种制备高澄清度蛋白琥珀酸铁的方法。
背景技术：
：蛋白琥珀酸铁(iron-proteinsuccinylate，简称isp)是一种多肽类蛋白补铁药物，为酪蛋白经琥珀酸酐酰化后与三氯化铁络合制得的产物，是一种有机铁化合物，在溶液中其中的铁不游离，是络合状态，溶液在ph值小于4时呈沉淀状态，在ph值较高时(ph7.5～8.0)又重新变为可溶性物质。蛋白琥珀酸铁适用于多种症状，例如由于铁摄入量不足或吸收障碍、急性或慢性失血以及各种年龄患者的感染所引起的隐性或显性缺铁性贫血，妊娠与哺乳期贫血等。蛋白琥珀酸铁原料合成后常常含有一些不溶解物，导致其澄清度下降。不溶解物由原料直接引入或是在制备过程反应时引入，例如氢氧化铁、琥珀酸亚铁或者脂肪类杂质等。这些不溶物将严重影响原料药质量和安全，因为原来有不溶物，将直接导致口服溶液不澄清。对于蛋白琥珀酸铁的精制，现有技术一般是多次调节ph后水洗沉淀，然后将碱溶后的粗品通过1.2微米陶瓷膜或0.8微米滤膜过滤以提高澄清度，由于蛋白琥珀酸铁溶液有一定粘度，导致其通过1.2微米陶瓷膜或0.8微米滤膜时阻力极大，过滤很难进行，生产操作耗时长，对设备要求也高，且尽管滤液的澄清度有一定提高但仍然比原研产品差。因此，亟需开发一种制备高澄清度蛋白琥珀酸铁的方法。技术实现要素：本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供一种制备高澄清度蛋白琥珀酸铁的方法，通过在蛋白琥珀酸铁的制备阶段加入吸附剂除杂，一方面高效去除不溶解物，有效提升蛋白琥珀酸铁制品的澄清度；另一方面，在蛋白琥珀酸铁的制备阶段加入吸附剂，使得吸附杂质和蛋白琥珀酸铁制备过程同时进行，省去了制备完成后再除杂的时间和操作，并且能够保证蛋白琥珀酸铁制品的澄清度，使得符合对产品的要求。为此，本发明一方面提供一种制备高澄清度蛋白琥珀酸铁的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括在蛋白琥珀酸铁的制备阶段加入吸附剂除杂，所述吸附剂在ph＝7.0～8.0范围内对杂质进行吸附。现有提高蛋白琥珀酸铁的方法一般是将碱溶后的蛋白琥珀酸铁通过1.2微米陶瓷膜或0.8微米滤膜过滤，由于蛋白琥珀酸铁溶液有一定粘度，导致其通过1.2微米陶瓷膜或0.8微米滤膜时阻力极大，过滤很难进行，对设备要求也高，并且尽管滤液的澄清度有一定提高但仍然比原研产品差。本发明的发明人发现，在蛋白琥珀酸铁原料药的制备阶段通过吸附剂除杂，将影响成品中澄清度的物料清除，能够提高最终获得的蛋白琥珀酸铁的澄清度，极大程度上确保了药品的质量。特别是在ph＝7.0～8.0范围内对杂质进行吸附，获得的澄清度甚至优于原研。本发明提供的方法获得的蛋白琥珀酸铁的澄清度与原研品一致甚至优于原研品，且涉及到的操作简单易行，便于产业化生产。另外，本发明提供的方法通过在蛋白琥珀酸铁的制备阶段加入吸附剂，使得吸附杂质和蛋白琥珀酸铁制备过程同时进行，省去了制备完成后再除杂的时间和操作。所述吸附剂在ph＝7.0～8.0范围内对杂质进行吸附时，吸附效率较高，若吸附条件不在此范围，则会影响吸附剂吸附影响成品中澄清度的物料，从而影响蛋白琥珀酸铁成品的澄清度。根据本发明的实施例，所述制备高澄清度蛋白琥珀酸铁的方法还具有以下附加技术特征：根据本发明的实施例，所述吸附剂选自聚酰胺、聚氨酯、氧化铝、聚丙烯酰胺、沸石分子筛中的至少之一。根据本发明优选的实施例，所述吸附剂选自聚酰胺、聚丙烯酰胺、沸石分子筛。根据本发明的实施例，所述蛋白琥珀酸铁的制备阶段包括处理酪蛋白阶段、酰化反应阶段以及载铁阶段。根据本发明的实施例，所述吸附剂在所述处理酪蛋白阶段、酰化反应阶段以及载铁阶段中的至少之一对杂质进行吸附。根据本发明优选的实施例，所述吸附剂在所述处理酪蛋白阶段以及酰化反应阶段对杂质进行吸附。根据本发明另一优选的实施例，所述吸附剂在所述处理酪蛋白阶段以及载铁阶段对杂质进行吸附。根据本发明另一优选的实施例，所述吸附剂在所述酰化反应阶段以及载铁阶段对杂质进行吸附。根据本发明另一优选的实施例，所述吸附剂在所述处理酪蛋白阶段、酰化反应阶段以及载铁阶段中分别对杂质进行吸附。根据本发明的实施例，所述吸附剂的添加量为所述处理酪蛋白阶段中反应底物酪蛋白含量的0.5～20wt％。根据本发明优选的实施例，所述吸附剂的添加量为所述处理酪蛋白阶段中反应底物酪蛋白含量的2～15wt％。根据本发明进一步优选的实施例，所述吸附剂的添加量为所述处理酪蛋白阶段中反应底物酪蛋白含量的4～12wt％。所述吸附剂的添加量过少，例如低于反应底物酪蛋白含量的4wt％，则导致吸附剂无法完全吸附影响蛋白琥珀酸铁成品澄清度的物料，无法保证最终获得的蛋白琥珀酸铁产物的澄清度，若吸附剂过多则增加了成本。根据本发明的实施例，所述处理酪蛋白阶段中反应底物酪蛋白的浓度为10～15wt％。当处理酪蛋白阶段中反应底物酪蛋白的浓度为10～15wt％时，能够进一步的提高吸附剂的吸附效果，酪蛋白的浓度过高或过低，都会影响吸附剂吸附影响产物澄清度的杂质的效果。根据本发明的实施例，所述吸附剂对杂质进行吸附时吸附温度为20～80℃。根据本发明优选的实施例，所述吸附剂对杂质进行吸附时吸附温度为30～60℃。根据本发明进一步优选的实施例，所述吸附剂对杂质进行吸附时吸附温度为40～50℃。所述吸附剂在40～50℃的温度范围内对杂质进行吸附，能够进一步提高吸附剂的吸附效率，从而提高最终获得的蛋白琥珀酸铁的澄清度。若温度低于20℃或者高于80℃，则会影响吸附剂的吸附效率。根据本发明的实施例，所述吸附剂对杂质进行吸附时吸附时间为0.1～6h。根据本发明优选的实施例，所述吸附剂对杂质进行吸附时吸附时间为1～5h。根据本发明进一步优选的实施例，所述吸附剂对杂质进行吸附时吸附时间为1～3h。根据本发明的实施例，所述方法进一步包括：在所述吸附剂对杂质进行吸附完成后，去除所述吸附剂。本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。具体实施方式下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。在本发明的一些具体的实施例中，本发明提供的蛋白琥珀酸铁的制备阶段包括：1)处理酪蛋白阶段：将酪蛋白在纯化水中分散，通过升温以及加入氢氧化钠溶液保持体系ph8～9，使粗品充分溶解，然后通过稀盐酸溶液回调体系ph至7.0～8.0后过滤，之后在所得的滤液中加入适量吸附剂(吸附剂加入量为反应底物酪蛋白含量的0.5～20wt％，优选2～15wt％，进一步优选4～12wt％)于适宜温度(吸附温度为20～80℃，优选30～60℃，进一步优选40～50℃)搅拌适当长的时间(0.1～6h，优选1～5h，进一步优选1～3h)后过滤除去，所得的酪蛋白溶液即为澄清度极大提高的酪蛋白溶液；2)酰化反应阶段：将上述纯化后的酪蛋白溶液升温至50～60℃后，分多批次加入丁二酸酐同时加入氢氧化钠溶液保持体系ph5～7，反应1～2小时后降温至5～15℃后，加入稀盐酸溶液保持体系ph2.0～3.0析出固体，离心之后将所得固体加入适量纯化水中于室温打浆1～3小时后离心，得到琥珀酰酪蛋白湿品；3)载铁阶段：将琥珀酰酪蛋白湿品在纯化水中分散，通过升温以及加入氢氧化钠溶液保持体系ph7～9使琥珀酰酪蛋白充分溶解，之后过滤除去少量未溶的硬颗粒，再将滤液降温，之后滴加入六水合三氯化铁的水溶液，当ph值降至3～4时同时滴加氢氧化钠溶液保持体系ph3～4，滴加完毕后反应1～3小时，离心，干燥后得到澄清度极大提高的蛋白琥珀酸铁，其澄清度与原研产品一致。在本发明的另一些具体的实施例中，本发明提供的蛋白琥珀酸铁的制备阶段包括：1)处理酪蛋白阶段以及酰化反应阶段：将酪蛋白在纯化水中分散，通过升温以及加入氢氧化钠溶液保持体系ph8～9使粗品充分溶解，然后分多批次加入丁二酸酐，同时加入氢氧化钠溶液保持体系ph5～7，反应1～2小时后降温至5～15℃后，加入稀盐酸溶液保持体系ph2.0～3.0析出固体，离心得到酰化酪蛋白湿品；2)纯化酰化酪蛋白以及吸附剂吸附：将上述酰化酪蛋白在纯化水中分散，通过升温以及加入氢氧化钠溶液保持体系ph8～9使其充分溶解，然后通过稀盐酸溶液回调体系ph至7.0～8.0后过滤，之后在所得的滤液中加入适量吸附剂(吸附剂加入量为反应底物酪蛋白含量的0.5～20wt％，优选2～15wt％，进一步优选4～12wt％)于适宜温度(吸附温度为20～80℃，优选30～60℃，进一步优选40～50℃)搅拌适当长的时间(0.1～6h，优选1～5h，进一步优选1～3h)后过滤除去，所得的酰化酪蛋白溶液即为澄清度极大提高的酰化酪蛋白溶液；3)载铁阶段：将上述酰化酪蛋白溶液降温后滴加入六水合三氯化铁的水溶液，当ph值降至3～4时同时滴加氢氧化钠溶液保持体系ph3～4，滴加完毕后反应1～3小时，离心，干燥后得到澄清度极大提高的蛋白琥珀酸铁，其澄清度与原研产品一致。下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。以下实施例中所用的原研为市面上所售卖的药品“菲普利”。实施例1：将37.5g酪蛋白在250g纯化水中分散，升温至60℃后滴加入8.5g的4n氢氧化钠溶液保持体系ph＝8.5使酪蛋白充分溶解，然后通过稀盐酸溶液回调体系ph至7.0后过滤，之后在所得的滤液中加入1.5g聚丙烯酰胺于44℃搅拌1小时后过滤除去聚丙烯酰胺，所得滤液中分多批次加入5.5g丁二酸酐同时滴加入30.0g的4n氢氧化钠溶液保持体系ph＝6，滴加完毕后保温反应1.5小时后降温至10℃，然后滴加入35.5g的4n盐酸溶液保持体系ph＝2.5析出固体，离心之后将所得固体加入适量250g纯化水中于室温打浆2小时后离心，得到240g琥珀酰酪蛋白湿品。取上述琥珀酰酪蛋白湿品240g在500g纯化水中分散，升温至60℃后滴加入41.5g的4n氢氧化钠溶液保持体系ph＝8使琥珀酰酪蛋白充分溶解，之后过滤除去少量未溶的硬颗粒，再将滤液降温至8℃，之后滴加入310.17g六水合三氯化铁的水溶液(10.17g六水合三氯化铁溶解于300g纯化水中所得)，当ph值降至3.5时同时滴加20.0g的1n氢氧化钠溶液保持体系ph＝3.5，滴加完毕后反应2小时，离心，干燥得到蛋白琥珀铁固体34.3g，质量收率：91.5％。澄清度检测结果：合格。备注：澄清度检测方法是按照药典中“澄清度检查法通则”进行检测的。实施例2将1.50kg酪蛋白在10.00kg纯化水中分散，升温至60℃后滴加入0.34kg的4n氢氧化钠溶液保持体系ph＝8.5使酪蛋白充分溶解，然后通过稀盐酸溶液回调体系ph至8.0后过滤，之后在所得的滤液中加入0.12kg聚丙烯酰胺于50℃搅拌2.5h后过滤除去聚丙烯酰胺，所得滤液中分批次加入0.22kg丁二酸酐同时滴加入1.16kg的4n氢氧化钠溶液保持体系ph＝6，滴加完毕后保温反应1.5小时后降温至10℃，然后滴加入1.36kg的4n盐酸溶液保持体系ph＝2.5析出固体，离心之后将所得固体加入适量16.00kg纯化水中于室温打浆2小时后离心，得到4.48kg琥珀酰酪蛋白湿品。将上述琥珀酰酪蛋白湿品4.48kg在10.00kg纯化水中分散，升温至60℃后滴加入0.79kg的4n氢氧化钠溶液保持体系ph＝8使琥珀酰酪蛋白充分溶解，之后过滤除去少量未溶的硬颗粒，再将滤液降温至9℃，之后滴加入12.338kg六水合三氯化铁的水溶液(0.338kg六水合三氯化铁溶解于12.00kg纯化水中所得)，当ph值降至3～4时同时滴加0.62kg的1n氢氧化钠溶液保持体系ph＝3.5，滴加完毕后反应2小时，离心，干燥得到蛋白琥珀铁固体1.43kg，质量收率：95.0％。澄清度检测结果：合格。实施例3将1.50kg酪蛋白在10.00kg纯化水中分散，升温至60℃后滴加入0.34kg的4n氢氧化钠溶液保持体系ph＝8.5使酪蛋白充分溶解，然后通过稀盐酸溶液回调体系ph至7.5后过滤，之后在所得的滤液中加入0.12kg聚酰胺于40℃搅拌3.0h后过滤除去，所得滤液中分批次加入0.22kg丁二酸酐同时滴加入1.16kg的4n氢氧化钠溶液保持体系ph＝6，滴加完毕后保温反应1.5小时后降温至10℃，然后滴加入1.36kg的4n盐酸溶液保持体系ph＝2.5析出固体，离心之后将所得固体加入适量16.00kg纯化水中于室温打浆2小时后离心，得到4.60kg琥珀酰酪蛋白湿品。将上述琥珀酰酪蛋白湿品4.60kg在10.00kg纯化水中分散，升温至60℃后滴加入0.79kg的4n氢氧化钠溶液保持体系ph＝8使琥珀酰酪蛋白充分溶解，之后过滤除去少量未溶的硬颗粒，再将滤液降温至9℃，之后滴加入12.338kg六水合三氯化铁的水溶液(0.338kg六水合三氯化铁溶解于12.00kg纯化水中所得)，当ph值降至3.5时同时滴加0.62kg的1n氢氧化钠溶液保持体系ph＝3.5，滴加完毕后反应2小时，离心，干燥得到蛋白琥珀铁固体1.45kg，质量收率：96.6％。澄清度检测结果：合格。实施例4将1.50kg酪蛋白在10.00kg纯化水中分散，升温至60℃后滴加入0.34kg的4n氢氧化钠溶液保持体系ph＝8.5使酪蛋白充分溶解，分批次加入0.22kg丁二酸酐同时滴加入1.16kg的4n氢氧化钠溶液保持体系ph＝6，滴加完毕后保温反应1.5小时后降温至10℃，然后滴加入1.36kg的4n盐酸溶液保持体系ph＝2.5析出固体，离心之后将所得固体加入适量16.00kg纯化水中于室温打浆2小时后离心，得到4.48kg琥珀酰酪蛋白湿品。将上述琥珀酰酪蛋白湿品4.48kg在10.00kg纯化水中分散，升温至60℃后滴加入0.79kg的4n氢氧化钠溶液保持体系ph＝8使琥珀酰酪蛋白充分溶解，然后通过稀盐酸溶液回调体系ph至7.7后过滤，之后在所得的滤液中加入0.06kg聚丙烯酰胺于50℃搅拌2.5h后过滤除去聚丙烯酰胺，再将滤液降温至9℃，之后滴加入12.338kg六水合三氯化铁的水溶液(0.338kg六水合三氯化铁溶解于12.00kg纯化水中所得)，当ph值降至3.5时同时滴加0.62kg的1n氢氧化钠溶液保持体系ph＝3.5，滴加完毕后反应2小时，离心，干燥得到蛋白琥珀铁固体1.39kg，质量收率：92.3％。澄清度检测结果：合格。实施例5将1.50kg酪蛋白在10.00kg纯化水中分散，升温至60℃后滴加入0.34kg的4n氢氧化钠溶液保持体系ph＝8.5使酪蛋白充分溶解，分批次加入0.22kg丁二酸酐同时滴加入1.16kg的4n氢氧化钠溶液保持体系ph＝6，滴加完毕后保温反应1.5小时后降温至10℃，然后滴加入1.36kg的4n盐酸溶液保持体系ph＝2.5析出固体，离心之后将所得固体加入适量16.00kg纯化水中于室温打浆2小时后离心，得到4.60kg琥珀酰酪蛋白湿品。将上述琥珀酰酪蛋白湿品4.60kg在10.00kg纯化水中分散，升温至60℃后滴加入0.79kg的4n氢氧化钠溶液保持体系ph＝8使琥珀酰酪蛋白充分溶解，然后通过稀盐酸溶液回调体系ph至8.0后过滤，之后在所得的滤液中加入0.12kg聚丙烯酰胺于40℃搅拌3.0h后过滤除去聚丙烯酰胺，再将滤液降温至9℃，之后滴加入12.338kg六水合三氯化铁的水溶液(0.338kg六水合三氯化铁溶解于12.00kg纯化水中所得)，当ph值降至3.5时同时滴加0.62kg的1n氢氧化钠溶液保持体系ph＝3.5，滴加完毕后反应2小时，离心，干燥得到蛋白琥珀铁固体1.40kg，质量收率：93.3％。澄清度检测结果：合格。实施例6将1.00kg酪蛋白在6.67kg纯化水中分散，升温至60℃后滴加入0.23kg的4n氢氧化钠溶液保持体系ph＝8.5使酪蛋白充分溶解，然后通过稀盐酸溶液回调体系ph至7.2后过滤，之后在所得的滤液中加入0.12kg沸石分子筛于45℃搅拌2h后过滤除去，所得滤液中多批次加入0.15kg丁二酸酐同时滴加入0.80kg的4n氢氧化钠溶液保持体系ph＝6，滴加完毕后保温反应1.5小时后降温至8℃，然后滴加入0.94kg的4n盐酸溶液保持体系ph＝2.5析出固体，离心之后将所得固体加入适量8.00kg纯化水中于室温打浆2小时后离心，得到2.26kg琥珀酰酪蛋白湿品。取上述琥珀酰酪蛋白湿品2.26kg在6.67kg纯化水中分散，升温至60℃后滴加入0.57kg的4n氢氧化钠溶液保持体系ph＝8使琥珀酰酪蛋白充分溶解，之后过滤除去少量未溶的硬颗粒，再将滤液降温至9℃，之后滴加入8.24kg六水合三氯化铁的水溶液(0.24kg六水合三氯化铁溶解于8.00kg纯化水中所得)，当ph值降至3.5时同时滴加0.48kg的1n氢氧化钠溶液保持体系ph＝3.5，滴加完毕后反应2小时，离心，干燥得到蛋白琥珀铁固体0.93kg，质量收率：93.0％。澄清度检测结果：合格。实施例7将1.00kg酪蛋白在6.67kg纯化水中分散，升温至60℃后滴加入0.23kg的4n氢氧化钠溶液保持体系ph＝8.5使酪蛋白充分溶解，然后通过稀盐酸溶液回调体系ph至7.2后过滤，之后在所得的滤液中加入0.12kg聚丙烯酰胺于45℃搅拌2h后过滤除去，所得滤液中多批次加入0.15kg丁二酸酐同时滴加入0.80kg的4n氢氧化钠溶液保持体系ph＝6，滴加完毕后保温反应1.5小时后降温至8℃，然后滴加入0.94kg的4n盐酸溶液保持体系ph＝2.5析出固体，离心之后将所得固体加入适量8.00kg纯化水中于室温打浆2小时后离心，得到2.26kg琥珀酰酪蛋白湿品。将上述琥珀酰酪蛋白湿品2.26kg在6.67kg纯化水中分散，升温至60℃后滴加入0.57kg的4n氢氧化钠溶液保持体系ph＝8使琥珀酰酪蛋白充分溶解，然后通过稀盐酸溶液回调体系ph至7.6后过滤，之后在所得的滤液中加入0.08kg聚丙烯酰胺于50℃搅拌2h后过滤除去聚丙烯酰胺，再将滤液降温至7℃，滴加入8.24kg六水合三氯化铁的水溶液(0.24kg六水合三氯化铁溶解于8.00kg纯化水中所得)，当ph值降至3～4时同时滴加0.48kg的1n氢氧化钠溶液保持体系ph＝3.5，滴加完毕后反应2小时，离心，干燥得到蛋白琥珀铁固体0.85kg，质量收率：85.0％。澄清度检测结果：合格。实施例8ph对聚丙烯酰胺除去杂质效果的影响利用与实施例1中相同的方法制备蛋白琥珀酸铁，通过稀盐酸溶液回调体系ph时，分别设置不同的ph梯度，具体为6.7、7.0、7.5、8.0、8.3，所得蛋白琥珀酸铁的澄清度如下表1：表1样品编号ph澄清度16.7比原研稍差27.0优于原研37.5与原研一致48.0与原研一致58.3比原研稍差上述结果表明，当吸附剂在ph＝7.0～8.0范围内对杂质进行吸附时，获得的蛋白琥珀酸铁的澄清度与原研一致，且在ph＝7.0时，澄清度甚至优于原研。实施例9温度对聚丙烯酰胺除去杂质效果的影响利用与实施例1中相同的方法制备蛋白琥珀酸铁，不同之处仅在于设置不同的吸附剂吸附杂质时的温度梯度，温度分别为35℃、40℃、45℃、50℃，所得蛋白琥珀酸铁的澄清度如下表2：表2成品编号澄清度温度1比原研稍差35℃2与原研一致40℃3优于原研品45℃3与原研一致50℃上述结果表明，当吸附剂在40～50℃温度范围内对杂质进行吸附时，获得的蛋白琥珀酸铁的澄清度与原研一致，且在45℃时，澄清度甚至优于原研。实施例10吸附剂用量对聚丙烯酰胺除去杂质效果的影响利用与实施例1中相同的方法制备蛋白琥珀酸铁，设置不同的吸附剂用量梯度，吸附剂用量为反应底物酪蛋白的12％、8％、4％、0，所得蛋白琥珀酸铁的澄清度如下表3：表3表3中结果表明，当吸附剂的添加量为反应底物酪蛋白含量的4～12wt％时，获得的蛋白琥珀酸铁的澄清度与原研一致。实施例11吸附时间对聚丙烯酰胺除去杂质效果的影响利用与实施例6中相同的方法制备蛋白琥珀酸铁，设置不同的吸附时间，分别为0.5h、1h、3h，所得蛋白琥珀酸铁的澄清度如下表4：表4成品编号时间澄清度10.5h比原研稍差21h与原研一致33h与原研一致表4中结果表明，当吸附剂吸附杂质的时间为1h～3h时，获得的蛋白琥珀酸铁的澄清度与原研一致。低于1h，则获得的蛋白琥珀酸铁的澄清度达不到标准。在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。当前第1页12