一种1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮化合物的制备方法

一种1,5
‑
二氢
‑
2h
‑
吡咯
‑2‑
酮化合物的制备方法
技术领域
1.本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种1,5
‑
二氢
‑
2h
‑
吡咯
‑2‑
酮化合物的制备方法。


背景技术：

2.1,5
‑
二氢
‑
2h
‑
吡咯
‑2‑
酮是一种重要的结构骨架，广泛存在于天然产物和生物活性分子中。例如，althiomycin表现了显著的抗菌活性(j.antibiot. 1974,27,894
‑
896.)；glimepiride是一种有效的降血糖药物(tetrahedron lett. 2003,44,4853
‑
4855.)；isomalyngamide a具有潜在的抗癌活性(j.nat.prod. 2000,63,1599
‑
1602.)。
[0003][0004]
羰基化反应提供了一种直接、高效合成羰基化合物的重要方法(chem. rev.2019,119,2090
‑
2127)。然而，基于羰基化反应合成1,5
‑
二氢
‑
2h
‑
吡咯
ꢀ‑2‑
酮骨架的报道很少，目前应用并不广泛，但其具有较大的应用潜力，有待深入研究。
[0005]
基于此，我们发展了一种以丙炔胺和苄氯为起始原料，通过钯催化的双羰基化反应高效、快速地合成1,5
‑
二氢
‑
2h
‑
吡咯
‑2‑
酮化合物的方法。


技术实现要素：

[0006]
本发明提供了一种1,5
‑
二氢
‑
2h
‑
吡咯
‑2‑
酮化合物的制备方法，该制备方法步骤简单，可以兼容多种官能团，反应适用性好。
[0007]
一种1,5
‑
二氢
‑
2h
‑
吡咯
‑2‑
酮化合物的制备方法，包括如下步骤：将钯催化剂、1,1'
‑
双(二苯基膦)二茂铁、三乙胺、1,3,5
‑
三甲酸苯酚酯，丙炔胺和苄氯加入到有机溶剂中，于100～120℃进行反应24～48小时，反应完全后，后处理得到所述的1,5
‑
二氢
‑
2h
‑
吡咯
‑2‑
酮化合物；
[0008]
所述的丙炔胺的结构如式(ii)所示：
[0009]
[0010]
r1为h、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、苯基、卤素或者三氟甲基；
[0011]
所述的苄氯的结构如式(iii)所示：
[0012][0013]
r2为h、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素、
‑
cn或者三氟甲基；
[0014]
所述的1,5
‑
二氢
‑
2h
‑
吡咯
‑2‑
酮化合物的结构如式(ⅰ)所示：
[0015][0016]
具体反应式如下：
[0017][0018]
反应中可能首先经历了钯插入苄氯形成苄基钯中间体，1,3,5
‑
三甲酸苯酚酯放出的一氧化碳插入苄基钯中间体生成酰基钯中间体。其次，酰基钯中间体与丙炔胺加成得到五元环钯中间体。随后，第二个一氧化碳分子插入生成六元环钯中间体。最后，发生还原消除得到1,5
‑
二氢
‑
2h
‑
吡咯
‑2‑ꢀ
酮化合物。
[0019]
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的1,5
‑
二氢
‑
2h
‑
吡咯
‑2‑
酮化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
[0020]
作为优选，r1、r2独立地为h、甲基、叔丁基、甲氧基、f、cl、br 或者三氟甲基，反应的产率较高。
[0021]
作为优选，所述的反应的时间为24～48小时，反应时间较短难以保证反应的完全。
[0022]
本发明中，作为优选，所述的有机溶剂为乙腈，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
[0023]
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的丙炔胺使用的有机溶剂的量约为4ml。
[0024]
作为优选，所述的催化剂为醋酸钯，在众多钯催化剂中反应效率较高。
[0025]
所述的醋酸钯、1,1'
‑
双(二苯基膦)二茂铁、1,3,5
‑
三甲酸苯酚酯和三乙胺的摩尔比为0.1:0.2:3:2；
[0026]
作为进一步的优选，所述的1,5
‑
二氢
‑
2h
‑
吡咯
‑2‑
酮化合物为式(i
‑
1)
ꢀ‑
式(i
‑
5)所示化合物中的一种：
[0027][0028][0029]
上述制备方法中，所述的醋酸钯、1,1'
‑
双(二苯基膦)二茂铁和苄氯一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的丙炔胺可由相应的碘苯和末端炔胺快速合成得到。
[0030]
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法易于操作，后处理简便；反应起始原料廉价易得，底物官能团容忍范围广，反应效率高，一步高效、快速合成出1,5
‑
二氢
‑
2h
‑
吡咯
‑2‑
酮化合物，实用性较强。
具体实施方式
[0031]
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
[0032]
按照表1的原料配比在35ml的schlenk管中加入醋酸钯、1,1'
‑
双(二苯基膦)二茂铁、三乙胺、1,3,5
‑
三甲酸苯酚酯、丙炔胺(ii)、苄氯(iii) 和有机溶剂2ml，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应24小时，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的1,5
‑
二氢
‑
2h
‑
吡咯
‑2‑
酮化合物 (ⅰ)，反应过程如下式所示：
[0033][0034]
表1实施例1～15的原料加入量
[0035][0036]
表2
[0037][0038]
表1和表2中，t为反应温度，t为反应时间，me为甲基，tbu为叔丁基，ome为甲氧基，mecn为乙腈。
[0039]
实施例1～5制备得到部分化合物的结构确认数据：
[0040]
由实施例1制备得到的1,5
‑
二氢
‑
2h
‑
吡咯
‑2‑
酮化合物(i
‑
1)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr)和高分辨(hrms)检测数据为：
[0041][0042]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.83
–
7.80(m,2h),7.39
–
7.35(m,4h),7.34
–
7.28(m, 1h),7.20(s,1h),7.01
–
6.98(m,2h),4.45(s,2h),3.89(s,3h),1.65(s,6h).
[0043]
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ＝171.3,169.3,160.2,151.1,134.6,131.9,129.7,128.6, 128.4,126.8,122.9,114.0,63.3,55.3,44.1,24.0.
[0044]
hrms(esi):[m+h
+
]calcd for c
21
h
22
no
3+
,336.1594；found,336.1613.
[0045]
由实施例2制备得到的1,5
‑
二氢
‑
2h
‑
吡咯
‑2‑
酮化合物(i
‑
2)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr)和高分辨(hrms)检测数据为：
[0046][0047]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.87
–
7.81(m,2h),7.40
–
7.28(m,5h),7.26(s,1h), 7.16(t,j＝8.7hz,2h),4.44(s,2h),1.67(s,6h).
[0048]
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ＝171.3,168.9,163.2(d,j
c
‑
f
＝249.1),152.5,134.4,131.6, 129.7,129.2(d,j
c
‑
f
＝8.1),128.5,126.9,126.5,115.7(d,j
c
‑
f
＝21.6),63.5,44.2,23.9. hrms(esi):[m+h
+
]calcd for c
20
h
19
fno
2+
,324.1394；found,324.1411.
[0049]
由实施例3制备得到1,5
‑
二氢
‑
2h
‑
吡咯
‑2‑
酮化合物(i
‑
3)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr)和高分辨(hrms)检测数据为：
[0050][0051]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.85(dd,j＝8.0,1.3hz,2h),7.51
–
7.43(m,3h),7.30 (s,1h),7.27(d,j＝8.0hz,2h),7.20(d,j＝7.9hz,2h),4.42(s,2h),2.39(s,3h),1.67(s, 6h).
[0052]
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ＝171.6,169.0,152.9,136.4,132.6,131.4,130.4,129.6, 129.2,129.1,128.6,127.3,63.4,43.8,23.9,21.1.
[0053]
hrms(esi):[m+h
+
]calcd for c
21
h
22
no
2+
,320.1645；found,320.1664.
[0054]
由实施例4制备得到的1,5
‑
二氢
‑
2h
‑
吡咯
‑2‑
酮化合物(i
‑
4)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr)和高分辨(hrms)检测数据为：
[0055][0056]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.83(dd,j＝8.0hz,2h),7.51
–
7.43(m,3h),7.37
–ꢀ
7.28(m,5h),4.41(s,2h),1.66(s,6h).
[0057]
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ＝170.9,169.0,153.0,132.9,132.8,132.5,131.1,
130.2, 129.1,128.6,128.6,127.3,63.5,43.5,23.9.
[0058]
hrms(esi):[m+h
+
]calcd for c
20
h
19
clno
2+
,340.1099；found,340.1115.
[0059]
由实施例5制备得到的1,5
‑
二氢
‑
2h
‑
吡咯
‑2‑
酮化合物(i
‑
5)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr)和高分辨(hrms)检测数据为：
[0060][0061]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.85(dd,j＝8.0hz,2h),7.65(d,j＝8.1hz,2h),7.47 (m,5h),7.34(s,1h),4.52(s,2h),1.69(s,6h).
[0062]
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ＝170.4,169.1,153.1,138.6,132.5,130.2,129.2(q,j
c
‑
f
＝ 32.3hz),129.2,128.7,127.3,125.4,125.3,124.3(q,j
c
‑
f
＝271.9hz),63.6,44.0,23.8. hrms(esi):[m+h
+
]calcd for c
21
h
19
f3no
2+
,374.1362；found,374.1375。