1.本发明涉及药物的合成领域，具体涉及一种阿维巴坦钠的制备方法。包含全新的中间体。
背景技术：2.阿维巴坦钠是由阿斯利康和forest laboratories(allergan的子公司)共同研发。辉瑞公司于2016年12月正式收购阿斯利康旗下的小分子抗生素业务，除了在北美地区(美国和加拿大)的商业化权利归allergan所有外，辉瑞在全球拥有研发、上市和商业推广销售的权利，2015年2月15日，fda批准了第一个阿维巴坦复方制剂——与头孢他啶的组合药物avycaz上市；2016年6月该药获欧盟批准，并注册了另一商品名zavicefta；于2019年5月21日获批在中国上市。
3.阿维巴坦属于二氮杂双环辛酮化合物的非β-内酰胺类抑制剂，阿维巴坦其本身并没有明显的抗菌活性，但能抑制a型(包括esbl和kpc)和c型的β-内酰胺酶，阿维巴坦与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量ampc酶的大肠杆菌以及同时含有ampc和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。阿维巴坦与多种药物可形成复方制剂，如：阿维巴坦+头孢他啶、阿维巴坦+头孢洛林、阿维巴坦+氨曲南、头孢他啶-阿维巴坦-甲硝唑等。可见阿维巴坦钠具有非常良好的市场前景，其制备方法的开发为目前的热点之一。
[0004][0005]
根据文献调研结果，目前制备阿维巴坦钠主要有如下两条路线：
[0006]
原研公司制备专利cn103649051开发了一种制备阿维巴坦钠的方法，相应的制备路线如下：
[0007][0008]
同时原研公司在其化合物专利cn1289500和明治制果药业株式会社的专利cn103328476中也提出一条制备路线，相应的制备路线如下：
[0009][0010]
以上两条制备路线为目前市场阿维巴坦钠主流工艺路线，其它制备方法都是在此基础上开发的，未能脱离基本路线。其中第一条路线已为原研公司阿斯利康专利保护，无法避开。第二条路线制备过程中，其中一步中间体与环己胺成盐，该步收率较低。两条路线均在制备过程中使用钯碳加氢还原，方法简便，但需使用氢化设备，对安全要求较高。专利cn105753836b公开了一种还原方法，使用三乙基硅烷作为还原试剂，在钯碳作用下反应，该方法操作简便，无需特殊设备，但三乙基硅烷反应会生成三乙基硅醇，三乙基硅醇也会聚合生成六乙基二硅氧烷，这两种化合物在体系中不易除去，且难以采用常规检测手段检测，影响产品的质量。因此开发出一种简便、易于操作且不影响产品质量的方法至关重要。
技术实现要素：[0011]
本发明的目的在于提供一种制备阿维巴坦钠的新方法，以克服现有技术存在的缺
陷，使用该方法制备获得的阿维巴坦钠，操作简便，未使用特殊设备，且产品质量较好，反应生成的副产物容易除去，成本低廉，容易实现工艺化生产。
[0012]
本发明的主要技术方案如下：
[0013]
1.一种阿维巴坦钠的制备方法，
[0014][0015]
所述方法包括如下操作：
[0016]
1)化合物1溶于二氯甲烷和水，然后加入碳酸钾水溶液，搅拌后分液取有机相，然后于低温下，加入dipea，缓慢滴加三光气的二氯甲烷溶液，滴加完后维持温度反应，反应完全后，分别用1m盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏后，加入甲基叔丁基醚析晶，过滤干燥得到化合物2。
[0017]
2)化合物2溶于四氢呋喃和水，然后滴加氢氧化锂溶液，待反应完毕后，加入乙酸乙酯，分层取水相，然后调节ph＝1～2，然后加入乙酸乙酯萃取，然后加入碳酸盐溶液，搅拌过滤，干燥即可得到化合物3。
[0018]
3)化合物3溶于二氯甲烷中，加入氯甲酸异丁酯，然后降温滴加氨水，待反应完全后，使用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏后，加入甲基叔丁基醚析晶，过滤干燥得到化合物4。
[0019]
4)化合物4溶于异丙醇和水，然后加入钯碳、三乙胺、三氧化硫三甲胺，搅拌下，缓慢滴加环己烯，待反应完毕，过滤，加入乙酸乙酯，分液，取水相。然后加入乙酸四丁胺，搅拌，再加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除二氯甲烷，然后加入乙酸乙酯析晶，过滤，干燥即可得到化合物5。
[0020]
5)化合物5溶于乙醇中，然后缓慢滴加异辛酸钠的乙醇溶液，滴加完后，降温析晶，过滤，干燥即可得到阿维巴坦钠。
[0021]
2.根据所述的阿维巴坦钠的制备方法，所述的步骤2)中所使用的碳酸盐为碳酸氢钠和碳酸氢钾；碳酸盐与化合物2的摩尔比为0.5:1～10:1，其中优选0.8:1～1.5:1。
[0022]
3.根据所述的阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于：步骤4)中所使用的还原试剂为环己烯；环己烯与化合物1的摩尔比为1:1～20:1，其中优选1:1～1.5:1。
[0023]
4.根据所述的阿维巴坦钠的制备方法，其特征在于：所述的步骤4)中所述的反应
温度为5～50℃，其中，优选5～30℃。
[0024]
关键步骤和有益效果
[0025]
从发明提出的制备方法中，关键操作在于化合物3和化合物5的制备。化合物3为碱金属盐，与现有技术制备的环己胺盐相比较，收率较高，且后处理更简单，性质更稳定。化合物5制备中，使用环己烯作为还原试剂，而现有工艺主要采用氢气还原或三乙基硅烷还原。氢气还原要求使用氢化设备，对安全要求较高。使用三乙基硅烷反应会生成难以检测的杂质三乙基硅醇和六乙基二硅氧烷，影响产品质量。使用环己烯反应简单，无需特殊设备，后处理可以很好的提升产品的质量。
[0026]
同时本发明制备方法简单，操作容易，生产效率高，能够满足商业化生产的要求。
附图说明
[0027]
图1：化合物2h-nmr图谱
[0028]
图2：化合物3h-nmr图谱
[0029]
图3：化合物4h-nmr图谱
[0030]
图4：化合物5h-nmr图谱
[0031]
图5：化合物5c-nmr图谱
[0032]
图6：阿维巴坦钠h-nmr图谱
[0033]
图7：阿维巴坦钠c-nmr图谱
[0034]
图8：阿维巴坦钠hplc图谱
具体实施方式
[0035]
实施例1
[0036]
化合物2的制备：
[0037]
室温下，将化合物1(36.8g，0.1mol)投入100ml二氯甲烷中，然后加入10％碳酸钾溶液150ml，搅拌0.5h后，分液取有机相。然后将有机相降温至0～5℃，加入dipea(19.4g，0.15mol)，缓慢滴加三光气(14.8g，0.05mol)的二氯甲烷溶液(150ml)，滴加完毕后，于0～5℃下反应。待反应完全，分别用100ml 1m盐酸、100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。然后于40℃下蒸馏除去溶剂。蒸馏完毕后，加入150ml甲基叔丁基醚搅拌1h，过滤干燥即可得到化合物2(27.8g，0.0912mol，91.2％)。hplc％＝99.2％，1h nmr(dmso-d6，400mhz)δ7.3365-7.4613(m，5h)，4.8953-439658(m，2h)，4.1339-4.1872(m，2h)，3.9375-3.9550(d，1h，j＝7hz)，3.6438-3.6656(m，1h)，2.8618-2.9687(m，2h)，1.6349-2.0233(m，4h)。esi-ms[m+1]
+
m/z 305。
[0038]
实施例2
[0039]
化合物3的制备
[0040]
室温下，将化合物2(27.4g，0.09mol)溶于150ml水和150ml四氢呋喃中，然后搅拌下，缓慢滴加32ml 10％氢氧化锂溶液，待滴加完毕，保温反应1h，待反应完毕，向反应液中加入100ml乙酸乙酯，搅拌分液取水相，然后使用1m盐酸调节ph＝1～2，然后加入200ml乙酸乙酯萃取，搅拌下向反应液中加入24g20％碳酸钠溶液，然后搅拌析晶2h，过滤干燥即可得到化合物3(24.6g，0.0824mol，91.6％)。hplc％＝99.7％，1h nmr(dmso-d6，400mhz)δ
7.3986-7.4727(m，5h)，4.9032-4.9434(m，2h)，3.6258-3.7052(m，2h)，2.9230-3.0288(m，2h)，1.5724-2.1069(m，4h)。esi-ms[m-na]-m/z 275。
[0041]
实施例3
[0042]
化合物4的制备
[0043]
室温下，将化合物3(23.9g，0.08mmol)溶于200ml二氯甲烷中，然后缓慢加入氯甲酸异丁酯(10.9g，0.08mmol)，搅拌0.5h后，降温至0～5℃，然后缓慢滴加20ml 25％氨水，待滴加完后，反应1h。待反应完毕后，分别使用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。蒸馏后，加入100ml甲基叔丁基醚析晶2h，过滤干燥即可得到化合物4(19.5g，0.071mol，88.7％)。hplc％＝99.8％，1h nmr(dmso-d6，400mhz)δ7.2831-7.4622(m，7h)，4.8953-4.9689(m，2h)，3.6760-3.6930(d，1h，j＝6.8hz)，3.6166-3.6306(m，1h)，2.9022(s，2h)，1.6030-2.0895(m，4h)。esi-ms[m+1]
+
m/z 276。
[0044]
实施例4
[0045]
化合物5的制备
[0046]
室温下，将化合物4(16.5g，0.06mol)溶于100ml异丙醇和100ml水中，然后加入1g钯碳，1.5g三乙胺和三氧化硫三甲胺(10.0g，0.072mol)，然后搅拌下，缓慢向反应液中滴加1,4-环己二烯(6.4g，0.08mol)，滴加完毕后，维持温度反应4h。待反应完毕，过滤，向滤液中加入100ml乙酸乙酯，分液取水相。然后向水相中加入乙酸四丁胺(21.7g，0.072mol)，搅拌0.5h后，加入200ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏除去溶剂，然后加入200ml乙酸乙酯析晶2h，过滤干燥即可得到化合物5(26.2g，0.0517mol，86.2％)。hplc％＝99.9％，1h nmr(dmso-d6，400mhz)δ7.4284(s，1h)，7.2697(s，1h)，3.9685-3.9896(m，1h)，3.6677-3.6841(m，1h)，3.1430-3.1855(m，8h)，2.9029-3.0333(m，2h)，1.5298-2.0870(m，12h)，1.2353-1.3567(m，8h)，0.9175-0.9541(m，12h)。
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)δ171.5044,165.9769,59.5615,57.4947,46.9128,230381,20.5209,19.1852,18.0463,13.4693。esi-ms[m-n(nbu4)]-m/z 264。
[0047]
实施例5
[0048]
阿维巴坦钠的制备
[0049]
室温下，将化合物5(25.3g，0.05mol)溶于150ml乙醇中，然后升温至35～40℃，缓慢滴加异辛酸钠(16.6g，0.1mol)的乙醇溶液(100ml)，滴加完毕后，保温搅拌2h，然后降温至0～5℃，搅拌析晶1h，过滤干燥即可得到阿维巴坦钠(13.2g，0.046mol，92％)。hplc％＝100.0％。1h nmr(dmso-d6，400mhz)δ7.4285(s，1h)，7.2763(s，1h)，3.9696-3.9896(m，1h)，3.6737-3.6901(d，1h，j＝6.6hz)，2.9069-3.0387(m，2h)，1.5911-2.0909(m，4h)。
13
c nmr(dmso-d6，100mhz)δ171.6041,166.1745,59.6008,57.6124,46.9539,20.5452,18.1033。esi-ms[m-na]-m/z 264。
[0050]
对比实施例1
[0051]
环己胺盐的制备(参考专利cn103328476)
[0052][0053]
室温下，将化合物2(20.0g，0.066mol)溶于600ml水和600ml四氢呋喃中，然后搅拌下，缓慢滴加氢氧化锂(2.9g，0.069mol)，待加完，保温反应15min，待反应完毕，向反应液中加入100ml乙酸乙酯，然后使用饱和磷酸二氢钠水溶液调节ph至酸性，分液取有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，然后降温至0℃，滴加环己胺(11.8g，0.119mo)，加完后搅拌1h，过滤干燥，得到环己胺盐(20.3g，0.054mol，82.3％)。hplc％＝98.9％。
[0054]
对比实施例2
[0055]
化合物5的制备(参考cn103649051)
[0056][0057]
将化合物4(10.0g，0.036mol)溶于异丙醇(50ml)和水(50ml)中，然后加入三氧化硫三甲胺(6.0g，0.043mo)、三乙胺(0.9g、0.009mol)、10％钯碳(含50％水)0.8g，然后于氢气(0.3～0.4mpa)环境下搅拌反应。待反应完毕，过滤，并用水洗涤。然后用乙酸正丁酯萃取，合并滤液后，加入四丁基乙酸铵(16.4g，0.054mol)水溶液搅拌，用二氯甲烷萃取，干燥蒸馏，再向残余物中加入4-甲基-2-戊酮搅拌析晶，过滤干燥，得到化合物5(15.7g，0.031mol，85.6％)。hplc％＝99.6％。
[0058]
对比实施例3
[0059]
化合物5的制备
[0060]
将化合物4(10.0g，0.036mol)溶于异丙醇(50ml)和水(50ml)中，然后加入1g钯碳(10％，50％水)。控制温度5～15℃，滴加三乙基硅烷(10g，0.086mol)，待反应完毕，过滤，然后向滤液中加入三乙胺0.9g、0.009mol)、三氧化硫三甲胺(6.0g，0.043mo)。控温反应2h。然后加入四丁基乙酸铵(16.4g，0.054mol)的水溶液。向反应液加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏，然后加入甲基叔丁基醚搅拌打浆析晶1h，过滤，干燥，即可得到化合物5(14.9g，81.0％，0.029mol)，hplc％＝99.3％。