作为治疗剂的cGAS活性的抑制剂的制作方法

相关申请的交叉引用本申请要求保护2019年1月4日提交的美国临时专利申请第62/788,624号的优先权的权益，所有美国临时专利申请通过引用以其整体并入。
背景技术：
：本公开涉及化合物、包含化合物的药物组合物以及使用该化合物和组合物治疗或预防有此需要的受试者的i型干扰素(ifn)响应的不适当激活的方法。相关技术描述环gmp-amp合酶(cgas)(uniprotkb-q8n884)是最近发现的酶，其作为dna传感器，以经由激活干扰素基因刺激因子(sting)受体来引发对病原体的免疫响应。在其于2013年发现后不久，自身dna对cgas的异常激活被证明是使人虚弱并且有时致命的自身免疫性疾病的基础，所述疾病是诸如系统性红斑狼疮(sle)、硬皮病和艾卡迪-古特里斯综合征(aicardi-goutieressyndrome，ags)。动物模型中的敲除研究表明，抑制cgas是一种有前途的治疗干预方法。另外，最近的研究表明，cgas-sting途径在对肿瘤的先天免疫响应中起着关键作用，并且刺激该途径是一种有希望的策略，正在临床上进行癌症免疫疗法测试。尚未批准专门用于ags或任何其它单基因i型干扰素病(interferonopathy)的药物。目前的治疗选择仅限于急性期期间的静脉内或口服免疫抑制剂和静脉内免疫球蛋白，通常只能部分控制恶化。同样，sle也使用非处方抗炎药物、皮质类固醇和免疫抑制剂(诸如环磷酰胺和甲氨蝶呤)进行治疗，这些药物具有严重的副作用，包括癌症。唯一被批准用于sle的靶向疗法是benlysta(贝利木单抗)，即一种抗b细胞激活因子(baff)的单克隆抗体(mab)。benlysta降低了严重恶化的风险，并允许在大多数患者中使用较低剂量的免疫抑制剂，但不是治愈性的。因此，仍然需要可有效抑制cgas活性并治疗由cgas的异常激活引起的疾病的化合物。技术实现要素：本公开提供了新型cgas活性抑制剂。因此，本公开的一个方面提供了式(i)的化合物：任选地呈其药学上可接受的盐、n-氧化物和/或溶剂化物或水合物的形式，其中：l是-n-或-cr5-；r5是氢、卤素、-no2、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-n3、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-oh、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-c(o)r1c、-c(o)or1c、-c(o)nr1cr1d、-s(o)0-2-r1c、任选被一个或多个r1b取代的芳基、任选被一个或多个r1b取代的杂芳基、任选被一个或多个r1a取代的杂环烷基或任选被一个或多个r1a取代的c4-c8环烷基；r1是任选被一个或多个r1b取代的芳基、任选被一个或多个r1b取代的杂芳基、任选被一个或多个r1a取代的杂环烷基、任选被一个或多个r1a取代的c4-c8环烷基、或任选被一个或多个r1a取代的-nh(c1-c6烷基)；r2是氢、卤素、-no2、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-n3、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-oh、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、任选被一个或多个r1b取代的芳基、任选被一个或多个r1b取代的杂芳基、任选被一个或多个r1a取代的杂环烷基、或任选被一个或多个r1a取代的c4-c8环烷基；r3是氢、卤素、-no2、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-n3、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-oh、c1-c6烷氧基或c1-c6卤代烷氧基；以及r4是氢、卤素、-no2、-cn、c1-c6烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、c1-c6卤代烷基、-n3、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-oh、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-c(o)r1c、-c(o)or1c、-c(o)nr1cr1d、-s(o)0-2-r1c、任选被一个或多个r1b取代的芳基、任选被一个或多个r1b取代的杂芳基、任选被一个或多个r1a取代的杂环烷基或任选被一个或多个r1a取代的c4-c8环烷基；其中每个r1a独立地选自由以下组成的组：氧代基、卤素、-no2、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-n3、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-oh、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-c(o)r1c、-c(o)or1c、-c(o)nr1cr1d和-s(o)0-2-r1c；每个r1b独立地选自由以下组成的组：卤素、-no2、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-n3、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-oh、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-c(o)r1c、-c(o)or1c、-c(o)nr1cr1d和-s(o)0-2-r1c；每个r1c独立地选自由以下组成的组：氢、c1-c6烷基、芳基(c0-c4烷基)、杂芳基(c0-c4烷基)、杂环基(c0-c4烷基)和环基(c0-c4烷基)；以及每个r1d独立地是氢或c1-c6烷基。本公开的另一方面提供了式(ii)的化合物：任选地呈其药学上可接受的盐、n-氧化物和/或溶剂化物或水合物的形式，其中：r12选自各自任选被1-2个r12a取代的c1-c8烷基、c2-c8烯基和c2-c8炔基、各自任选被1-2个r12a取代的环烷基和杂环烷基、各自任选被1-5个r12a取代的芳基和杂芳基，其中每个r12a独立地为氧代基、任选经取代的c1-c4烷基、c1-c4氟烷基、卤素、-cn、-sf5、-n3、-c(o)or12b、-sr12b、-s(o)1-2r12b、-or12b、-(och2ch2o)n-r12c(其中n是1-4)、-n(r12c)c(o)ch2-o-(ch2ch2o)n-r12c(其中n是0-3)、-c(o)nr12b(ch2ch2o)n-r12c(其中n是0-3)、-nr12cr12b和-c(o)r12b，每个r12b独立地选自h、c1-c3烷基和-s(o)1-2n(r12c)r12c，并且每个r12c独立地选自h和c1-c3烷基，r13和r14各自独立地选自h和c1-c3烷基；并且r15选自-s(o)1-2r15a和-c(o)r15a；其中其中r15a是各自任选被1-2个r15b取代的c1-c8烷基、c2-c8烯基和c2-c8炔基、各自任选被1-2个r15b取代的环烷基和杂环烷基、各自任选被1-5个r15b取代的芳基和杂芳基，其中每个r15b独立地选自卤素、-cn、-nhr15c、-or15c、各自任选被1-2个r15c取代的c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、各自任选被1-2个r15c取代的环烷基和杂环烷基、各自任选被1-5个r15c取代的芳基和杂芳基，其中每个r15c独立地是卤素、c1-c4烷基或c1-c4烷氧基。本公开的另一方面提供了药物组合物，其包含一种或多种本公开的化合物(例如，如以上关于式(i)或(ii)所述的化合物)和合适的载体、溶剂、佐剂或稀释剂。本公开还提供了用于治疗或预防有此需要的受试者的i型干扰素(ifn)响应的不适当激活的方法，其包括向受试者施用有效量的一种或多种如上论述的式(i)或(ii)的化合物。在本文公开的方法的实施方案中，i型ifn响应的不适当激活包括自身免疫性病症(例如，艾卡迪-古特里斯综合征(ags)、伴有脑白质营养不良的视网膜血管病变(rvcl)、红斑狼疮(sle)、硬皮病或斯耶格伦综合征(sjogren’ssyndrome)(ss))。鉴于本文的公开内容，本公开的其它方面对于本领域普通技术人员来说将是显而易见的。本公开的另一方面提供了治疗自身免疫性病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，如以上关于式(i)或(ii)所述的化合物)或本公开的药物组合物。在该方面的某些实施方案中，自身免疫性病症是ags、rvcl、sle、硬皮病、ss、年龄相关性黄斑变性(amd)、胰腺炎、局部缺血(例如，局部缺血性损伤)、炎性肠病(ibd)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)或帕金森病。从下面结合所附如权利要求的详细描述中，将更全面地理解本发明的这些和其它特征和有利方面。注意，如权利要求的范围由其中的叙述限定，而不是由本说明书中阐述的特征和有利方面的具体论述限定。附图说明附图被包括来以提供对本公开的组合物和方法的进一步理解，并且被并入本说明书中并构成本说明书的一部分。附图示出了本公开的一个或多个实施方案，并且与描述一起用于解释本公开的原理和操作。图1为显示细胞质dna或rna对cgas的激活通过诱导i型干扰素(ifn-i)启动先天免疫响应的激活的示意图。图2包括：a)显示cgas测定原理的示意图：酶促生成的环gamp(cgamp)从mab中置换荧光示踪剂，导致其极化降低；b)6xhis-cgas(泳道1)和cgas-6xhis(泳道2)的考马斯蓝染色的sds凝胶图像(顶部)和蛋白质印迹图像(底部)；z＝0.62，z′＝0.7；c)显示纯化的全长人cgas检测的图：cgas酶反应包含100μmatp和gtp、62.5nm45bpisd，60分钟反应；d)显示筛选3,200种化合物(100k化合物筛选的一部分)的结果的图：反应条件如(c)中所示：以10nm使用cgas，以20μm使用化合物；60分钟反应；阴性对照缺乏dsdna(cgas激活所需的)；z＝0.62，z′＝0.7；以及e)显示hts流程的示意图：用于对不需要的化合物检伤分类并选择cgas抑制剂以推进药物化学/sar的初级筛选和后续测定(nsi-非化学计量抑制、moa-作用机制、spr-表面等离子体共振、tsa-热位移测定)。图3是cgas先导分子的开发示意图：由生化和细胞sar、结构建模和adme/pk测试提供的迭代轮次的药物化学用于提高效力、选择性和cns功效，偏向于具有长停留时间的变构抑制剂。图4包括显示thp1双重细胞报告系统的示意图：分泌型荧光素酶报告irf3驱动的转录；分泌型碱性磷酸酶报告了nfκb驱动的转录，两者都在cgas/sting的下游。图5a示出了3个不同实验中化合物14的ifnβ表达的活性。图5b示出了化合物14的isgmrna在thp1-双重细胞中表达。24小时后评估浓度为200μm的化合物14。图6示出了使用细胞滴度gloatp测定法对化合物14的细胞毒性评价。用测试化合物处理细胞24小时。mncl2用作阳性对照。具体实施方式在描述所公开的工艺和材料之前，应当理解，本文描述的方面不限于特定的实施方案，因此当然可以变化。还应当理解，本文使用的术语仅仅是为了描述特定方面的目的，除非本文特别定义，否则不旨在是限制性的。鉴于本公开，本文描述的方法和组合物可被本领域普通技术人员配置以满足期望的需求。一般而言，所公开的材料和方法在治疗与cgas异常激活相关的疾病或病症方面提供了改进。具体而言，本发明人发现本公开的化合物抑制cgas的活性，因此可以治疗或预防i型ifn响应的不适当激活。本公开的化合物一般根据式(i)或(ii)以及下文定义的各种亚属来定义。因此，本公开的一个方面提供了式(i)的化合物：任选地呈其药学上可接受的盐、n-氧化物和/或溶剂化物或水合物的形式，其中l、r1、r2、r3和r4是如上文所描述的。本公开的一个实施方案提供了如本文所述的式(i)的化合物，其中l是-n-。本公开的另一个实施方案提供了如本文所述的式(i)的化合物，其中l是-cr5-并且r5是如上所述的。在某些实施方案中，r5是氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-oh、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-c(o)or1c、-c(o)nr1cr1d、任选被一个或多个r1b取代的芳基、任选被一个或多个r1b取代的杂芳基、任选被一个或多个r1a取代的杂环烷基或任选被一个或多个r1a取代的c4-c8环烷基。在某些实施方案中，r5是氢、c1-c6烷基、-c(o)or1c、任选被一个或多个r1b取代的芳基或任选被一个或多个r1b取代的杂芳基。在某些实施方案中，r5是氢、苯基或-c(o)oh。在某些特定实施方案中，r5是氢。本公开的一个实施方案提供了如本文所述的式(i)的化合物，其中r1是任选地被一个或多个r1b取代的杂芳基。在某些实施方案中，r1是任选被一个或多个r1b取代的咪唑-1基。在某些其它实施方案中，r1是未经取代的咪唑-1-基。本公开的另一个实施方案提供了如本文所述的式(i)的化合物，其中r2是氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-oh、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基或苯基。在某些实施方案中，如本文所述的式(i)的化合物是其中r2是氢、卤素、c1-c6烷基、-nh2、c1-c6烷氧基或苯基。在某些实施方案中，如本文所述的式(i)的化合物是其中r2是氢、甲基或甲氧基。在某些实施方案中，如本文所述的式(i)的化合物是其中r2是氢。本公开的一个实施方案提供了如本文所述的式(i)的化合物，其中r3是氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-oh、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基或苯基。在某些实施方案中，如本文所述的式(i)的化合物是其中r3是氢、卤素、-nh2或甲氧基。在某些特定实施方案中，如本文所述的式(i)的化合物是其中r3是氢、-f、-cl或-br。在某些特定实施方案中，如本文所述的式(i)的化合物是其中r3是-cl。本公开的一个实施方案提供了如本文所述的式(i)的化合物，其中r4是氢、c1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、任选被一个或多个r1b取代的芳基或任选被一个或多个r1b取代的杂芳基。在某些实施方案中，r4是氢、甲基、-nh2或苯基。在某些实施方案中，r4是氢、甲基或苯基。在某些特定实施方案中，如本文所述的式(i)的化合物是其中r4是氢。在特定实施方案中，如本文另外描述的式(i)的化合物是其中r1是未经取代的咪唑-1-基；r3是-cl；并且r4是氢、甲基、-nh2或苯基。在特定实施方案中，如本文另外描述的式(i)的化合物是其中r1是未经取代的咪唑-1-基；r3是-cl；并且r4是氢。在某些实施方案中，如本文另外描述的式(i)的化合物是实施例2的化合物之一。本公开的另一方面提供了式(ii)的化合物：任选地呈其药学上可接受的盐、n-氧化物和/或溶剂化物或水合物的形式，其中r12、r13、r14和r15是如上文所提供的。在某些实施方案中，如本文另外描述的式(ii)的化合物是其中r12是芳基或杂芳基的那些。例如，在某些此类实施方案中，r12是未经取代的杂芳基(例如，3-吡啶基)。在另一个实例中，在本文另外描述的某些实施方案中，r12是被1个r12a取代的芳基。在某些此类实施方案中，r12a是-c(o)or12b(例如，其中r12b是-h)。在本文另外描述的式(ii)化合物的某些实施方案中，r13和r14各自为-h。在本文另外描述的式(ii)的化合物的某些实施方案中，r15是-so1-2r15a。例如，在本文另外描述的某些实施方案中，r15是-so2r15a，其中r15a是被1-2个r15b(例如，其中r15b是未经取代的c1-c8烷基)取代的芳基。在本文另外描述的某些实施方案中，r15是-c(o)r15a。例如，在本文另外描述的某些实施方案中，r15是-c(o)r15a，其中r15a是被1-2个r15b取代的c1-c8烷基(例如，c1-c4烷基)。在某些此类实施方案中，r15b是未经取代的芳基。在其它此类实施方案中，r15b是被1-2个r15c(例如，其中r15c是c1-c4烷氧基)取代的芳基。在另一个实例中，在本文另外描述的某些实施方案中，r15是-c(o)r15a，其中r15a是被1-2个r15b(例如，其中r15b是卤素)取代的芳基。在某些此类实施方案中，每个r15b独立地是-br或-i。在某些实施方案中，本文另外描述的式(ii)的化合物是实施例3的化合物之一。在某些实施方案中，本公开还提供了cgas抑制剂化合物(例如，如上论述的式(i)或(ii)的化合物)，其在mn2+存在的情况下的ic50比在其它方面相同的条件但缺少mn2+的情况下的所述化合物的ic50低至少5倍。在本公开的一个实施方案中，本文另外公开的化合物(例如，式(i)或(ii)的化合物，或实施例2或3中列举的化合物)呈n-氧化物的形式。在本公开的一个实施方案中，本文另外公开的化合物(例如，式(i)或(ii)的化合物，或实施例2或3中列举的化合物)以药学上可接受的盐的形式存在。本领域普通技术人员将会理解，可以提供多种药学上可接受的盐，如下文进一步详细描述的。本领域普通技术人员将理解短语“任选地呈药学上可接受的盐或n-氧化物，或溶剂化物或水合物的形式”包括呈n-氧化物的药学上可接受的盐形式的化合物。但在如上所述的某些实施方案中，该化合物不以药学可接受的盐的形式存在。因此，在一个实施方案中，本文另外公开的化合物以基础化合物的形式存在。在本公开的一个实施方案中，如本文另外公开的化合物(例如，式(i)或(ii)的化合物或实施例2或3中列举的化合物)呈溶剂化物或水合物的形式。本领域普通技术人员将理解，可以形成各种溶剂化物和/或水合物。本领域普通技术人员将会理解，短语“任选地呈药学上可接受的盐或n-氧化物、或溶剂化物或水合物的形式存在”包括呈上述基础化合物、药学上可接受的盐和n-氧化物的溶剂化物和水合物形式的化合物。但在如上所述的某些实施方案中，所述化合物不呈溶剂化物或水合物的形式。在本公开的一个实施方案中，本文另外公开的化合物(例如，式(i)或(ii)的化合物，或实施例2或3中列举的化合物)呈n-氧化物的形式。但在如上所述的某些实施方案中，所述化合物不呈n-氧化物的形式。治疗应用发明人已经确定，在某些实施方案中，目前描述的化合物可以抑制cgas。因此，本公开的一个方面提供了用于治疗或预防有此需要的受试者的i型干扰素(ifn)响应的不适当激活的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文所述的一种或多种本公开的化合物(例如，式(i)或(ii)的化合物或实施例2或3中提供的那些)或本文所述的本公开的药物组合物。在本文另外描述的方法的某些实施方案中，i型ifn的不适当激活包括自身免疫性病症。在某些此类实施方案中，自身免疫性病症是艾卡迪-古特里斯综合征、伴有脑白质营养不良的视网膜血管病变、红斑狼疮、硬皮病或斯耶格仑综合征。本公开还提供了治疗自身免疫性病症的方法。这种方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的本文所述的一种或多种本公开的化合物或本文所述的本公开的药物组合物。可以用本公开的化合物和组合物治疗许多不同的自身免疫性病症。特别适合用本公开的方法治疗的自身免疫性病症包括但不限于艾卡迪-古特里斯综合征、伴有脑白质营养不良的视网膜血管病变、红斑狼疮、硬皮病和斯耶格仑综合征。如本文所述的本公开的化合物和组合物也可以与一种或多种第二治疗剂组合施用。因此，在某些实施方案中，所述方法还包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的本文所述的一种或多种本公开的化合物(例如，式(i)或(ii)的化合物或实施例2或3中提供的那些)或本文所述的本公开的药物组合物和一种或多种第二治疗剂。“组合治疗”在定义本公开的化合物和另一种治疗剂的用途时，旨在包括以将提供药物组合的有益效果的方案以顺序方式施用每种剂(例如，本文所述的本公开的化合物和组合物以及第二治疗剂可被配制成顺序给药的单独组合物)，并且也旨在包括以基本上同时的方式，诸如以具有固定比例的这些活性剂的单个胶囊，或者以每种剂的多个或单独的胶囊共施用这些剂。本公开不限于给药顺序：本发明的化合物和组合物可以在第二治疗剂施用之前或之后(即，顺序地)，或在同一时间(即，同时地)施用。在某些实施方案中，第二治疗剂的施用量可以低于其已确定的半最大抑制浓度(ic50)。例如，第二治疗剂可以以小于1％，例如小于10％，或小于25％，或小于50％，或小于75％，或甚至小于90％的抑制浓度(ic50)的量施用。药物组合物另一方面，本公开提供了包含一种或多种如上文关于式(i)或(ii)所述的化合物和适当的载体、溶剂、佐剂或稀释剂的组合物。载体、溶剂、佐剂或稀释剂的确切性质将取决于组合物的期望用途，并且范围可以从适合或可接受用于兽医用途到适合或可接受用于人用途。本公开的化合物可以例如以含有一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的剂量单位制剂口服、局部、肠胃外、通过吸入或喷雾或直肠施用。本文使用的术语肠胃外包括经皮、皮下、血管内(例如，静脉内)、肌内或鞘内注射或输注技术等。包含本公开的化合物的药剂可以以本文所述的任何合适的制剂和剂型提供。药物组合物可以使用目前公开的化合物制备。例如，在一个实施方案中，药物组合物包括药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，以及如上参考任何一个结构式所述的化合物。在本文公开的药物组合物中，本公开的一种或多种化合物可以与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，以及如果需要的话，其它活性成分一起存在。含有本公开的化合物的药物组合物可以是适于口服使用的形式，例如，作为片剂、含片、锭剂、水混悬剂或油混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊或糖浆剂或酏剂。可根据药物组合物生产中任何方法制备拟用于口服使用的组合物，并且此类组合物可含有一种或多种选自由以下组成的组的剂：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供药学上雅致且可口的制剂。片剂含有活性成分与无毒的药学上可接受的赋形剂的混合物，所述赋形剂适用于片剂的生产。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以不包衣，也它们可以用已知技术包衣。在一些情况下，此类包衣可通过合适的技术制备，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供更长时间的持续作用。例如，可使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂也可以以硬明胶胶囊的形式存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者以软明胶胶囊形式存在，其中活性成分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。口服制剂也可作为锭剂提供。水混悬剂含有活性物质与适于制造水混悬剂的赋形剂的混合物。此类赋形剂可以是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂，诸如天然存在磷脂，例如卵磷脂，或氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬液还可含有一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一或多种甜味剂诸如蔗糖或糖精。油性混悬液可通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(诸如液体石蜡)中来配制。油性混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂和调味剂来提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂诸如抗坏血酸来保存。适于通过加水制备水性混悬液的可分散粉剂和颗粒剂提供了与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或湿润剂或助悬剂的实例是上面已经提及的那些。也可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。药物组合物也可以以水包油乳液的形式存在。油相可以是植物油或矿物油或其混合物。合适的乳化剂可以是天然存在树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可含有甜味剂和调味剂。在一些实施方案中，药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂不是水。在其它实施方案中，水占组占不到合物的50％。在一些实施方案中，包含少于50％的水的组合物具有至少1％、2％、3％、4％或5％的水。在其它实施方案中，组合物中的水含量为痕量。在一些实施方案中，药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂不是醇。在其它实施方案中，醇占不到50％的组合物。在一些实施方案中，包含少于50％的醇的组合物具有至少1％、2％、3％、4％或5％的醇。在其它实施方案中，组合物中的醇含量为痕量。糖浆和酏剂可用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇、葡萄糖或蔗糖配制。此类制剂还可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。本文所述的组合物可以以无菌可注射水性或油性混悬液的形式存在。这种混悬液可根据已知技术使用上述合适的分散剂或湿润剂和助悬剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受媒介物和溶剂为水、林格氏溶液(ringer′ssolution)和等渗氯化钠溶液。另外，采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸诸如油酸可用于制备注射剂。本公开的化合物也可以以栓剂的形式施用，例如用于药物的直肠施用。这些组合物可通过将化合物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔化以释放药物。此类材料包括可可脂和聚乙二醇。还可将本公开的化合物在无菌介质中肠胃外施用。根据所用的媒介物和浓度，药物可以悬浮或溶解在媒介物中。有利的是，佐剂诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂可以溶解在媒介物中。所述组合物可被配制成活性成分的单位剂型。术语“单位剂型”是指适合作为用于人受试者和其它哺乳动物的单一剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的活性物质，所述活性物质经计算可产生所需的治疗效果，并与合适的药物赋形剂结合。活性化合物可以在宽剂量范围内有效，并且通常以药物有效量施用。然而，应该理解，实际施用的化合物的量通常由医生决定，根据相关的情况，包括要治疗的疾患、选择的施用途径、实际施用的化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。为了制备固体组合物诸如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合，形成含有本文所述化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均匀时，活性成分通常均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可以容易地细分为同等有效的单位剂型，诸例如片剂、丸剂和胶囊。然后将该固体预制剂细分为上述类型的单位剂型，包含例如0.1至约500mg本文所述的化合物的活性成分。片剂或丸剂可被包被或以其它方式复合，以提供具有长效作用优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量组分和外剂量组分，后者为包封住前者的的形式。这两种组分可被肠溶层分开，所述肠溶层起到抵抗在胃中崩解的作用，并使内组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的混合物。向患者施用的化合物或组合物的量将根据施用的物质、施用目的诸如预防或治疗、患者的状态、施用方式等而变化。在治疗性应用中，组合物可以以足以治愈或至少部分抑制疾病及其并发症的症状的量向已经患有疾病的患者施用。有效剂量将取决于所治疗的疾病状况以及主治临床医生的判断，所述判断取决于诸如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素。向患者施用的组合物可以以上述药物组合物的形式存在。这些组合物可通过常规灭菌技术灭菌，或者可以无菌过滤。水溶液可被包装用以原样使用或冻干使用，冻干制剂在施用前与无菌水性载体混合。复合制剂的ph值通常为3至11，更优选为5至9，最优选为7至8。应当理解，某些前述赋形剂、载体或稳定剂的使用将导致药物盐的形成。化合物的治疗剂量可以根据例如进行治疗的特定用途、化合物的施用方式、患者的健康和状况以及处方医生的判断而变化。药物组合物中的本文所述的化合物的比例或浓度可以根据许多因素(包括剂量、化学特性(例如，疏水性)和施用途径)而变化。例如，可在用于肠胃外施用的含有约0.1至约10％w/v的化合物的含水生理缓冲溶液中提供本文所述的化合物。一些典型的剂量范围为1μg/kg/日至约1g/kg体重/日。在一些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg体重/日至约100mg/kg体重/日。剂量可能取决于诸如疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状况、所选化合物的相对生物效力、赋形剂的配方及其施用途径等变量。有效剂量可从从体外或动物模型试验系统得出的剂量-响应曲线推断出来。还可将本文所述的化合物与一种或多种附加活性成分组合配制，所述附加活性成分可包括任何药剂，诸如抗病毒剂、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫抑制剂、抗炎剂等。定义本文使用的下列术语和表达具有指定的含义。除非本文中另有说明或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的说明书中(特别是在以下如权利要求的上下文中)使用的术语“一个/种(a)”、“一个/种(an)”、“该(the)”和类似的指代物应被解释为涵盖单数和复数。本文中值范围的引用仅仅意图充当单独涉及落在该范围内的每个不同值的简易方法。除非本文另外指出，否则将每个单个值并入说明书，就如同其在本文中被单独引用一样。范围在本文中可以表示为从“约”一个特定值，和/或到“约”另一个特定值。当表达这样的范围时，另一方面包括从所述一个特定值并且/或者到另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应理解所述特定值形成另一方面。应进一步理解，每个范围的端点相对于另一个端点都是重要的，并且独立于另一个端点。可按任何合适的顺序进行本文所述的所有方法，除非本文另外说明或除非上下文中明显矛盾。任何和所有实例的使用或本文所提供的示例性语言(例如，“诸如”)仅旨在更好地阐明本发明而并不是对本发明的范围构成限制，除非声明。不应将本说明书中的语言解释为表明任何未要求保护的组分对实施本发明是必要的。除非上下文另有明确要求，否则在整个说明书和权利要求书中，词语“包括(comprise)”、“包含(comprising)”等应理解为包含性的意义，而不是排他性的或穷尽性的意义；也就是说，在“包括但不限于”的意义上。使用单数或复数的单词也分别包括复数和单数。另外，当在本申请中使用时，词语“本文中”、“以上”、“以下”和类似含义的词语应指本申请的整体，而不是指本申请的任何特定部分。如本领域普通技术人员将理解的，本文公开的每个实施方案可以包括其特定陈述的要素、步骤、成分或组分组成，基本上由或由其特定陈述的要素、步骤、成分或组分组成。如本文中所用，过渡术语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”意指包括，但不限于，并允许包含未指定的要素、步骤、成分或组分，甚至是大量的。过渡短语“由.......组成”排除任何未指定的要素、步骤、成分或组分。过渡短语“基本上由......组成”将实施方案的范围限制为指定的要素、步骤、成分或组件，以及对实施方案没有实质性影响的那些。除非另有说明，否则本说明书和权利要求书中使用的表示成分、性质的数量诸如分子量、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下都被术语“约”修饰。因此，除非指出有相反情况，否则说明书和所附的权利要求中阐述的数值参数是近似值，其可根据本发明试图获得的期望特征而改变。至少且并不企图限制与权利要求的范围等价的教义的应用，每个数值参数应至少根据报道的有效数字的数字和通过应用通常的四舍五入技术来解释。尽管阐述本发明广泛范围的数值范围和数值参数为近似值，但是尽可能精确地报道特定实例中所列的数值。然而，任何数值固有地包含由发现于它们各自的测试测量中的标准偏差必然导致的某些误差。本文所公开的本发明的替代要素或实施方案的群组不应解释为限制。每一群组成员可单独地或以与组的其它成员或本文中存在的其它要素进行任何组合的方式被提及和被要求保护。可以预见，出于方便性和/或专利性的考虑，群组的一个或多个成员可包括在群组中或从群组中删除。当发生任何这种包括或删除时，说明书被视为包含改变的组，因而符合所附权利要求中使用的所有马库什(markush)组的书面描述。在本文中描述了一些实施方案，包括发明人已知的实施本发明的最佳方式。当然，本领域普通技术人员在阅读上述说明时，这些所述实施方案的变更将变得显而易见。本发明人希望熟练的技术人员在适当情况下使用这样的变更，且本发明人意图将本发明用于实践，除非本文具体描述。因此，在适用法律允许的情况下，本发明包括在所附的权利要求中所引用主题的所有修改和等同物。此外，在其所有可能的变更中，上述要素的任何组合均由本发明涵盖，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾。本文所用的术语的前面和/或后面可以有单破折号“-”或双破折号“＝”，以表示命名的取代基与其母体部分之间的键的键序；在螺-取代基(spiro-substituent)的情况下，单破折号表示单键，双破折号表示双键或一对单键。在没有单破折号或双破折号的情况下，应理解为取代基与其母体部分之间形成单键；另外，除非破折号另有说明，否则取代基意在参照所提及的化学结构“从左至右”阅读。例如，芳基烷基、芳基烷基-和-烷基芳基表示相同的官能度。为简单起见，化学部分被定义并在全文中主要指单价化学部分(例如，烷基、芳基等)。然而，此类术语也用于在本领域技术人员清楚的适当结构环境下表达相应的多价部分。例如，虽然“烷基”部分可以指单价基团(例如ch3-ch2-)，但在一些情况下，二价连接部分可以是“烷基”，在这种情况下，本领域技术人员将理解烷基是二价基团(例如，-ch2-ch2-)，其等同于术语“亚烷基”。(类似地，在需要二价部分并且被称为“芳基”的情况下，本领域技术人员将理解术语“芳基”是指相应的二价部分，亚芳基)。所有的原子都被理解为具有它们形成键的正常化合价数(即，对于碳为4，对于o为3，对于n为2，对于s为2、4或6，取决于硫的氧化态)。目前公开的化合物中的氮可以是高价的，例如n-氧化物或四取代铵盐。有时，部分可以被定义为例如-b-(a)a，其中a是0或1。在此类情况下，当a为0时，部分为-b，当a为1时，部分为-b-a。如本文中所用，术语“烷基”包括具有指定碳原子数诸如1至10个碳(即，包括1个和10个)、1至8个碳、1至6个碳、1至3个碳或1个、2个、3个、4个、5个或6个碳的饱和烃。烷基可以是直链或支链的，并且根据上下文，可以是一价基团或二价基团(即，亚烷基)。例如，部分“-(c1-c6烷基)-o-”表示氧通过具有1至6个碳的亚烷基桥的连接，c1-c3烷基代表甲基、乙基和丙基部分。“烷基”的实例包括，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基和己基。术语“烷氧基”代表通过氧桥连接到母体分子部分的指定碳原子数的烷基。“烷氧基”的实例包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。除非另有说明，否则如本文中所用，术语“烯基”是指含有2至10个碳(即，包括2个和10个)、2至8个碳、2至6个碳或2个、3个、4个、5个或6个碳，并且含有至少一个碳-碳双键的不饱和烃。烯基可以是直链或支链的，并且根据上下文，可以是一价基团或二价基团(即，亚烯基)。例如，部分“-(c2-c6烯基)-o-”表示氧通过具有2-6个碳的亚烯基桥的连接。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、3-癸烯基和3，7-二甲基辛-2，6-二烯基。如本文中所用，除非另有说明，否则术语“炔基”是指含有2至10个碳(即，包括2个和10个)、2至8个碳、2至6个碳或2个、3个、4个、5个或6个碳并且含有至少一个碳-碳三键的不饱和烃。炔基可以是直链或支链的，并且根据上下文，可以是单价基团或二价基团(即，亚炔基)。例如，部分“-(c2-c6炔基)-o-”表示氧通过具有2-6个碳的亚炔基桥的连接。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。术语“芳基”代表具有单环(例如苯基)的芳环体系，所述单环任选与其它芳烃环或非芳烃环或杂环稠合。“芳基”包括具有多个稠环的环体系，其中至少一个是碳环和芳族的，(例如，1，2，3，4-四氢萘基、萘基)。芳基的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、二氢茚基(indanyl)、茚基、二氢萘基、芴基、四氢萘基和6，7，8，9-四氢-5h-苯并[a]环庚烯基。“芳基”还包括具有与非芳族杂环稠合的第一碳环芳环的环体系，例如1h-2，3-二氢苯并呋喃基和四氢异喹啉基。本文的芳基是未经取代的，或者当被指定为“任选地经取代的”时，除非另有说明，否则可以在一个或多个可取代的位置被所示的各种基团取代。术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴和碘。在本文中另外描述的各个和每个实施方案的某些实施方案中，术语“卤素”或“卤代”是指氟或氯。在本文描述的各个和每个实施方案的某些实施方案中，术语“卤素”或“卤代”是指氟。术语“氟烷基”表示被至少一个氟取代的烷基(即，如本文另外描述的)。“氟烷基”包括被多个氟取代的烷基，诸如全氟烷基。氟烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-基和2，2，3，3，3-五氟丙-1-基。术语“杂芳基”是指在芳环中含有至少一个选自氮、氧和硫的芳族杂原子的芳环体系。最常见的是，杂芳基具有1个、2个、3个或4个杂原子。杂芳基可以与一个或多个非芳环例如环烷基或杂环烷基环稠合，其中在本文中描述了环烷基和杂环烷基环。在本发明化合物的一个实施方案中，杂芳基通过杂芳基芳环中的原子键合到结构的剩余部分。在另一个实施方案中，杂芳基通过非芳环原子键合到结构的剩余部分。杂芳基的实例包括例如吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吲哚嗪基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、苯并[1，4]噁嗪基、三唑基、四唑基、异噻唑基、萘啶基、异色满基、色满基、异吲哚基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、嘌呤基、苯并二氧杂环戊烯基、三嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、苯并异噁嗪基、苯并噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、色原基(chromony)、色满酮基(chromanonyl)、吡啶基-n-氧化物、异吲哚啉酮基、苯并二噁烷基、苯并二噁啉酮基、吡咯基n-氧化物、嘧啶基n-氧化物、哒嗪基n-氧化物、吡嗪基n-氧化物、喹啉基n-氧化物、吲哚基n-氧化物、吲哚啉基n-氧化物、异喹啉基n-氧化物、喹唑啉基n-氧化物、喹喔啉基n-氧化物、酞嗪基n-氧化物、咪唑基n-氧化物、异噁唑基n-氧化物、噁唑基n-氧化物、噻唑基n-氧化物、吲哚嗪n-氧化物、吲唑基n-氧化物、苯并噻唑基n-氧化物、苯并咪唑基n-氧化物、吡咯基n-氧化物、噁二唑基n-氧化物、噻二唑基n-氧化物、三唑基n-氧化物、四唑基n-氧化物、苯并噻喃基s-硫氧化物、苯并噻吡基s，s-二氧化物。优选杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基和咪唑基、吡唑基、吲唑基、噻唑基和苯并噻唑基。在某些实施方案中，每个杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、异噻唑基、吡啶基n-氧化物、吡咯基n-氧化物、嘧啶基n-氧化物、哒嗪基n-氧化物、吡嗪基n-氧化物、咪唑基n-氧化物、异噁唑基n-氧化物、噁唑基n-氧化物、噻唑基n-氧化物、吡咯基n-氧化物、噁二唑基n-氧化物、噻二唑基n-氧化物、三唑基n-氧化物和四唑基n-氧化物。优选杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吲唑基、噻唑基和苯并噻唑基。本文中的杂芳基是未经取代的，或者当被指定为“任选地经取代的”时，除非另有提及，否则可以在一个或多个可取代的位置被如所指示的各种基团取代。术语“杂环烷基”是指含有至少一个杂原子的非芳环或环体系，所述杂原子优选选自氮、氧和硫，其中所述杂原子在非芳环中。杂环烷基可以具有1个、2个、3个或4个杂原子。杂环烷基可以是饱和的(即，杂环烷基)或部分不饱和的(即，杂环烯基)。杂环烷基包括3至8个环原子的单环基团以及双环和多环环体系，包括桥连和稠合体系，其中每个环包括3至8个环原子。杂环烷基环任选地与其它杂环烷基环和/或非芳烃环稠合。在某些实施方案中，杂环烷基在单个环中具有3至7个成员。在其它实施方案中，杂环烷基在单个环中具有5个或6个成员。在一些实施方案中，杂环烷基在单个环中具有3个、4个、5个、6个或7个成员。杂环烷基的实例包括，例如，氮杂双环[2.2.2]辛基(在每种情况下也是“奎宁环基”或奎宁环衍生物)、氮杂双环[3.2.1]辛基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基s-氧化物、硫代码啉基s，s-二氧化物、2-噁唑烷酮基、哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪酮基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基、异吲哚啉二酮基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基s，s-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、咪唑啉酮基、四氢噻吩基s-氧化物、四氢噻吩基s，s-二氧化物和高硫代吗啉基s-氧化物。特别理想的杂环烷基包括吗啉基、3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基、四氢吡喃基、哌啶基、氮杂-双环[2.2.2]辛基、γ-丁内酯基(即，氧代基-取代的四氢呋喃基)、丁内酰氨基(γ-butryolactamyl)(即，氧代基-取代的吡咯烷)、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、硫代吗啉基、硫代吗啉基s，s-二氧化物、2-噁唑烷酮基、咪唑啉酮基、异吲哚啉二酮基、哌嗪酮基。本文的杂环烷基是未经取代的，或者，当被指定为“任选经取代的”时，除非另有说明，否则可如所示的，在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。术语“环烷基”是指非芳族碳环或环体系，其可以是饱和的(即，环烷基)或部分不饱和的(即，环烯基)。环烷基环任选地与其它环烷基环稠合或以其它方式连接(例如，桥接系统)。公开的化合物中存在的环烷基的某些实例在单个环中具有3至7个成员，诸如在单个环中具有5个或6个成员。在一些实施方案中，环烷基在单个环中具有3个、4个、5个、6个或7个成员。环烷基的实例包括，例如，环己基、环戊基、环丁基、环丙基、四氢萘基和双环[2.2.1]庚烷。本文中的环烷基是未经取代的，或者当被指定为“任选经取代的”时，可如所示的，在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。术语“环体系”涵盖单环，以及稠合和/或桥接的多环。术语“氧代基”意指双键氧，有时称为＝o，或者例如在描述羰基“c(o)”时，可用于显示氧代基取代的碳。如本文中所用，短语“一个或多个”取代基是指取代基的数量等于基于可用键合位点数量的1至最大可能取代基数量，前提是满足上述稳定性和化学可行性条件。除非另有说明，任选地取代的基团可在该基团的每个可取代位置具有取代基，并且取代基可以相同或不同。如本文中所用，术语“独立选择的”意指对于单一化合物中给定变量的多个实例，可以选择相同或不同的值。术语“取代的”，当用于修饰指定的基团或原子团(radical)时，除非另有说明，否则意指指定的基团或原子团的一个或多个氢原子各自彼此独立地被相同或不同的如下定义的取代基团取代。如本文中所用，短语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的酸和碱加成盐和溶剂化物。此类药学上可接受的盐包括诸如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸(诸如乙酸、hooc-(ch2)n-cooh(其中n为0-4))等酸的盐。无毒药物碱加成盐包括诸如钠、钾、钙、铵等碱的盐。本领域技术人员将认识到多种无毒的药学上可接受的加成盐。对于本领域技术人员来说显而易见的是，本公开的某些化合物可以以互变异构形式存在，所有此类化合物的互变异构形式都在本公开的范围内。除非另有说明，否则本文描绘的结构也意味着包括该结构的所有立体化学形式；即每个不对称中心的r和s构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体混合物都在本公开的范围内。r和s立体化学异构体及其所有混合物都包括在本公开的范围内。药物化学领域的普通技术人员也将理解，所公开的结构旨在包括本发明化合物的同位素富集形式。如本文中所用，“同位素”包括具有相同原子序数但质量数不同的原子。如本领域技术人员所知，某些原子，诸如氢，以不同的同位素形式存在。例如，氢包括三种同位素形式，氕、氘和氚。考虑到本发明的化合物，对于本领域技术人员来说显而易见的是，某些化合物可以在给定位置富集该位置处的原子的特定同位素。例如，可以以富含放射性氟同位素18f的形式合成具有氟原子的化合物。同样，化合物可以富含氢的重同位素：氘和氚；并且类似地可以富含碳的放射性同位素，诸如13c。此类同位素变异化合物经历不同的代谢途径，并可用于例如研究遍在蛋白化途径及其在疾病中的作用。当然，在某些实施方案中，该化合物具有与天然存在的物质基本相同的同位素特征。如本文中所用，术语“细胞”意指体外、离体或体内的细胞。在一些实施方案中，离体细胞可以是从生物体诸如哺乳动物中切除的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可以是细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是生活在生物体诸如哺乳动物体内的细胞。如本文中所用，术语“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用，指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选为人。如本文中所用，短语“治疗有效量”或“有效量”是指由研究员、兽医、医学博士或其他临床医师所探寻的，引起组织、系统、动物、个体或人的生物或医学反应的活性化合物或药剂的量。在某些实施方案中，有效量可以是适合于以下方面的量(i)抑制疾病的进展；(ii)预防性用于，例如，预防或限制可能易患疾病、疾患或病症或有患疾病、疾患或病症风险但尚未经历或表现出所述疾病的病理或症状的个体的疾病、疾患或障碍的发展；(iii)抑制疾病；例如，抑制正在经历或表现出疾病、疾患或病症的病理学或症状学的个体的疾病、疾患或病症；(iv)改善所述疾病状态，例如，改善正在经历或表现出疾病、疾患或病症的病理学或症状学的个体的疾病、疾患或病症(即，逆转或改善病理学和/或症状学)，诸如降低疾病的严重性；或者(v)引发所述生物效应。如本文中所用，术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”意指(i)改善所提及的疾病状态、疾患或病症(或其症状)，例如改善正在经历或表现出疾病、疾患或病症的病理学或症状学的个体的疾病、疾患或病症(即，逆转或改善病理学和/或症状学)，例如降低疾病或其症状的严重性，或者抑制疾病的进展；或(ii)引发所提及的生物效应(例如，诱导凋亡或抑制谷胱甘肽合成)。制备方法许多提供了公知的化学合成方案和对合成所公开的化合物有用的条件的通用参考文献是可用的(参见，例如，smith和march，march′sadvancedorganicchemistry：reactions，mechanisms，andstructure，第5版，wiley-interscience，2001；或vogel，atextbookofpracticalorganicchemistry，includingqualitativeorganicanalysis，第4版，newyork：longman，1978)。本文所述的化合物可通过本领域已知的任何方法纯化，所述方法包括色谱方法，诸如hplc、制备型薄层色谱法、快速柱色谱法和离子交换色谱法。可使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。最典型地，通过硅胶和/或氧化铝色谱纯化所公开的化合物。参见，例如，introductiontomodernliquidchromatography，第2版，l.r.snyder和j.j.kirkland编辑，johnwiley和sons，1979；和thinlayerchromatography，e.stahl编辑，springer-verlag，newyork，1969。在制备目标化合物的任何过程中，可能需要和/或期望保护任何相关分子上的敏感或反应性基团。这可通过标准工作中描述的常规保护基团来实现，诸如j.f.w.mcomie，“protectivegroupsinorganicchemistry，”plenumpress，londonandnewyork1973，int.w.greene和p.g.m.wuts，“protectivegroupsinorganicsynthesis，”第3版，wiley，newyork1999，in“thepeptides”；第3卷(编辑：e.gross和j.meienhofer)，academicpress，londonandnewyork1981，in“methodenderorganischenchemie，”houben-weyl，第4版，第15卷/i期，georgthiemeverlag，stuttgart1974，inh.-d.jakubke和h.jescheit，“aminosauren，peptide，proteine，”verlagchemie，weinheim，deerfieldbeach和basel1982，和/或injochenlehmann，“chemiederkohlenhydrate：monosaccharideandderivate，”georgthiemeverlag，stuttgart1974。可以使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团本文公开的化合物可使用本领域普通技术人员熟悉的方法制备。例如，结构式(i)或(ii)的化合物可以根据实施例的一般程序和/或类似的合成程序制备。本领域技术人员可以调整这些实施例和一般程序的反应顺序以适合所需的靶分子。当然，在某些情况下，本领域技术人员将使用不同的试剂来实现一个或多个单独的步骤，或者使用某些取代基的保护形式。另外，本领域技术人员将认识到，可以使用完全不同的途径合成本公开的化合物。实施例本公开的化合物和方法通过以下实施例进一步说明，所述实施例不应被解释为将本公开的范围或精神限制于其中描述的具体程序和化合物。实施例1.式(i)的化合物的制备基本上按照以下程序制备根据式(i)的给物：1)化合物20的制备2)化合物15和21的制备实施例2.化合物1-23基本上根据上述程序和本领域普通技术人员熟悉的程序制备下列化合物：实施例3.化合物24-33基本上根据上述程序和本领域普通技术人员熟悉的程序制备下列化合物：实施例4.cgas抑制剂测试了本公开的一些示例性化合物对cgas(30nm)的抑制作用。结果提供于表1中，其中“a”表示小于100nm的ic50，“b”表示大于100nm且小于500nm的ic50，“c”表示大于500nm且小于1μm的ic50，“d”表示大于1μm且小于10μm的ic50，并且“e”表示大于10μm的ic50。表1.实施例5.cgas抑制剂的开发外源核酸的检测是针对微生物病原体的免疫响应的重要第一道防线。然而，自身核酸对i型干扰素(ifn)的异常诱导会导致毁灭性的自身免疫性疾病，诸如ags、sle和斯耶格伦综合征(图1)。核酸驱动的i型ifn诱导的关键分子触发器是由细胞质dna传感器cgas产生独特的环二核苷酸cgamp。cgas脱辅基酶无酶促活性；非特异性dsdna的结合诱导向活性构象转变，所述活性构象催化由atp和gtp形成cgamp。cgamp与sting(干扰素基因的刺激因子)受体结合，以启动诱导i型ifn的信号传导。因此，cgas酶感知i型ifn响应的主要信号，并以第二信使的形式将其放大。动物模型中的敲除研究明确表明，抑制cgas是对单基因i型干扰素病(诸如ags)并进而对复杂疾病(诸如sle)进行治疗干预的一种有前途的方法。使用cgashts从十万个多样性文库中发现了几种新型cgas抑制剂，并且这些抑制剂具有良好的结构、物理化学和adme/pk性质，通过不同的机制发挥作用。sar驱动的药物化学被用来将效力提高至10倍以上，达到纳摩尔范围。本发明人还确定了生理性cgas效应分子(mn2+)深远地影响本公开的式(i)的化合物的效力，这可以为开发对自身免疫发病机制具有更特异作用并且对抗微生物免疫的影响较小的cgas药物提供信息。结构驱动的配体优化用于将本公开的式(i)的化合物推进到小鼠ags模型中，以使用sar、结构模型和分子动力学模拟来进行功效测试，以设计和合成具有增强的效力、变构效应和适用于cns药物的adme谱的cgas抑制剂的集中文库。使用人和小鼠cgas对两种化学型进行结构驱动的配体优化和moa分析，以提供对人cgas的ic50≤50nm，并且对小鼠cgas的ic50≤200nm，以及对于脱靶ic50≥500nm的化合物(例如，激酶、gtp酶、pde、oas)。通过开发和/或优化用于评估cgas抑制剂对自身免疫性疾病途径的作用的生理学相关的细胞测定，以及通过证明细胞内cgas参与和阻断本公开的式(i)的化合物的cgas/sting依赖性炎症响应，来证明了人和小鼠免疫细胞中的靶标参与、cgas-sting途径的阻断和治疗效果。此类证明可包括在小鼠和人细胞系中通过cetsa的cgas靶标参与，以及在原代人神经和免疫细胞中阻断i型ifn响应和其它ags表型。真核细胞的胞质溶胶中dna的存在是感染或细胞损伤的指标，并且其引发强烈的由i型干扰素(ifn)诱导驱动的免疫响应(图1)。尽管在特定类型的细胞中已经鉴定出其它dna传感器，但无论细胞类型或dna序列如何，cgas-cgamp-sting途径似乎是dna介导的免疫响应所必需的。双链dna以非序列依赖的方式与无催化活性的cgas单体上的特定位点结合。dna结合诱导形成激活的2∶2的dna：cgas复合物，从而触发由atp和gtp前体产生独特的环核苷酸g(2’-5’)pa(3’-5’)p(cgamp)。cgamp与sting蛋白结合，以诱导i型ifn的表达，具有自分泌和旁分泌作用，导致t细胞和b细胞激活以及抗体产生。cgas/sting途径的不适当激活促成许多自身免疫性疾病(表2)的病理，包括单基因i型干扰素病，诸如ags和伴有脑白质营养不良性系统性的视网膜血管病变(rvcl)，以及多因素疾病如sle、硬皮病和斯耶格仑综合征。仅在美国，这些疾病就给数百万人带来了巨大的痛苦和苦难，并缩短了他们的寿命。ags是一种罕见的新生儿脑病，其导致衰弱身体和精神受损，导致25％的幼儿死亡率，很少有超过10岁的患者存活下来。sle是一种更常见的疾病，通常不会直接致命，但其会增加死亡率，最常见的是死于心血管疾病；20％的患者在确诊后15年内死亡。并且其深远地影响着生活质量；只有46％的工作年龄患者在工作。表2.cgas/sting驱动的ifn产生引发的自身免疫性疾病.疾病效应在美国流行率sle死亡率增加67％1.5m斯耶格仑综合征死亡率增加，淋巴瘤占5％1.5mags12岁死亡率为25％罕见的rvcl发病后5-10年死亡率高罕见的小鼠研究表明，cgas可以针对ags并且进而针对sle进行靶向。90％的ags患者携带导致细胞质dna的积累的五种不同的dna修饰酶之一中的突变，所述dna修饰酶中最显著的是dsdna核酸外切酶trex1(23％)或rna酶h2(53％)，所述酶从dna：rna杂交体中除去rna。敲除这些核酸酶和/或敲入失活的ags突变在小鼠中引起致命的自身免疫性疾病。核酸酶缺陷型小鼠中的cgas或sting的遗传消融可防止致死性，并消除关键的自身免疫表型，包括干扰素刺激的基因(isg)诱导、自身抗体产生和t细胞激活。在缺乏dna酶ii(一种从死亡细胞中清除dna的溶酶体核酸内切酶)的小鼠中，cgas的消除提供了类似的结果。损害rna酶h2、trex1和其它核酸修饰酶功能的突变在sle中也以低频率发生，并且已在携带trex1d18n突变的小鼠中概括了狼疮样炎性疾病，所述突变可导致家族性冻疮狼疮。在特发性sle中，cgas也可被靶向。在最近的临床研究中，约三分之一的sle患者显示出高水平的cgasmrna，并且约15％的患者具有在外周血单核细胞(pbmc)中的可检测的cgamp；值得注意的是，与不具有增加的cgamp的患者相比，cgamp+患者的疾病活动性更高。此外，响应于中性粒细胞胞外陷阱(net)中的氧化的线粒体dna，cgas/sting可以驱动i型ifn诱导，中性粒细胞胞外陷阱(net)是促成了sle和其它自身免疫性病症的发病机制的组蛋白、dna和蛋白酶的复合物。对于sle血清中分离的含dna的膜囊泡也观察到类似的结果。尚未批准专门用于ags或任何其它单基因i型干扰素病的药物。目前的治疗选择限于急性期的静脉内或口服免疫抑制剂和静脉内免疫球蛋白，通常只能部分控制恶化。类似地，sle也使用非处方抗炎药物、皮质类固醇和免疫抑制剂(诸如环磷酰胺和甲氨蝶呤)进行治疗，所述药物具有严重的副作用，包括癌症。唯一被批准用于sle的靶向疗法是benlysta，这是一种抗b细胞激活因子(baff)的mab，其可降低严重恶化的风险，并允许大多数患者中较低剂量的免疫抑制治疗，但不是治愈性的。janus激酶(jak)和逆转录酶抑制剂(rti)是首批进入ags临床的靶向疗法。jak将来自i型ifn受体ifnar1的信号传递给下游信号传导组分，以诱导isg表达。rti的使用基于表明反转座子循环产生细胞质dna的研究，所述细胞质dna在trex1缺陷型小鼠中触发ifn响应。触发i型ifn诱导的自身核酸的直接和间接靶向也在针对sle的研究中；例如重组核酸酶。几种疗法正在sle的临床试验中进行测试，包括mab，其阻断ifna或ifnar1从而阻断ifnar1信号转导的；例如，jak抑制剂，并且靶向由i型ifn激活的细胞类型；例如b细胞和t细胞。然而，此类ifn靶向疗法可能效率低下。cgas是dna传感器，其在90％的ags患者中触发i型ifn响应，并可在相当一部分sle患者中发挥类似作用。阻断i型ifn产生的触发剂在药效学上可能比干预ifnar/jak/stat途径的下游靶标更高效。因为cgas是途径中的信号放大步骤，抑制cgas可能比靶向特定核酸群体的药物更有效(cgas是任何到达细胞质的dna(无论其来源如何)的共同传感器)。此外，异常的i型ifn诱导是由多种来源的自身dna触发的，其中一些自身dna来源可能是未知的。最后，临床开发中的大多数ifn靶向药物是生物制剂；小分子cgas抑制剂可能相对便宜，并提供更好的cns暴露。利用荧光偏振(fp)和时间分辨福斯特共振能量转移(tr-fret)读出(图2a-图2d)开发了均质的cgas酶促测定。cgas分析用于筛选100,000种具有全长人cgas的化合物(图2e)，从而鉴定了新型化学型，将其中两种在结构驱动的命中-至-先导化合物研究(hit-to-leadstudy)中进一步开发(下表3)。测定性能是稳健的，如筛选中分别为0.59和0.63的z和z’值所示的；极化值大于平均值三个sd的化合物被视为命中；图2d显示了10块板(3,200种化合物)的散点图。表3.化合物性质.在确认三个浓度的命中并去除具有视觉上明显的反应性或代谢易发生性(metabolicliability)的化合物后，使用既定的测定法对非化学计量抑制剂、聚集剂(aggregator)、dna嵌入剂和氧化还原活性化合物进行鉴别分类。基于100多种商购可得的类似物的初始sar为本公开的化合物是真正的抑制剂提供了额外的信心，并为潜在的支架料斗(scaffoldhop)和对修饰的耐受性提供了信息。本公开的式(i)的化合物被选择用于推进命中-至-先导化合物(hit-to-leadstudy)研究。化合物1和相关类似物(即式(i)的化合物)在spr中不明显结合，但在atp、gtp和dsdna存在的情况下，在热位移测定(tsa)中发现能稳定cgas，表明这种化学型可能特异性结合二聚化的cgas。本公开的式(i)的化合物与gtp具有竞争性，并且其效力在mn2+存在下增强。测试了本公开的式(i)的化合物的提高的效力和其它药物样性质。下面提供了化合物14的某些性质(也参见上表3)：·通过酶促分析和生物物理结合研究(spr、tsa)以及生物化学ic50与kd之间的一致性均证明了与cgas的化学计量结合(1∶1)；·性质包括低mw(＜300da)、化学易处理性、无利平斯基违规(lipinskiviolation)、反应性基团、pains或其它结构警报，以及非常有利的物理化学性质，如cnsmpo评分大于5(在0-6的标度内大于4的评分通常表示cns渗透性)所示例；·体外adme/pk性质包括小鼠和人中的代谢稳定性、膜渗透性和无mdr-1介导的输出迹象(其可降低bbb渗透性)；·选择性，通过对于一小组利用核苷酸的酶(包括激酶、gtp酶、磷酸二酯酶和代谢cgamp的核苷酸酶)在200μm下缺乏抑制活性所证明的。将mncl2从细胞器释放到细胞质中可在细胞和小鼠中启动cgas依赖性抗病毒免疫响应中起着至关重要的作用：mn2+与cgas的结合在极低浓度的dsdna存在下刺激cgamp产生，所述极低浓度的dsdna原本没有刺激作用。因此，测试了mn2+可能的对cgas的药理学调节的效应。当mn2+以生理浓度(200μm)存在时，已知的人cgas抑制剂(抗疟药奎纳克林和pf06928215)的效力明显更低，ic50降低高达100倍。本公开的式(i)的化合物的效力因生理水平的mncl2而提高至多达20倍(见上文表3)。包括mn2+敏感性在内的sar可以提高cgas药物的治疗效果，同时通过调节其对mn2+的敏感性来限制其免疫受损作用。检测细胞和组织样品中的cgamp可以提供简单、直接的方法来监测动物模型中靶向cgas的先导分子的作用，并最终提供临床研究中患者的分层和监测；例如，pbmc中cgamp水平高的ags患者或sle患者作为cgas抑制剂的候选者。目前，使用耗时的lc-ms方案在细胞裂解物中检测到cgamp。因此，使用cgamp作为生物标志物可以允许选择可能对cgamp抑制剂有响应的患者。实施例6.具有提高的效力、变构效应和适用于cns药物的adme谱的cgas抑制剂的基于结构的设计组装了高效的临床前药物发现平台(图3)，从而提供了cgas抑制剂的开发，其通过添加强大的计算建模方法和体内pk研究得以改进(图3)。化合物14被推进到动物研究，以探索moa和mn2+敏感性的差异是否以及如何影响治疗效用。计算和sar努力偏向于变构抑制剂的开发，因为变构药物通常比纯竞争性药物具有更长的停留时间和更高的选择性。这些特征可以允许更低和更少的频率给药，这可帮助防止全身免疫系统抑制的不利影响。此外，dsdna与cgas的结合在激活环中诱导构象转变，这与蛋白激酶中通过自磷酸化进行的抑制结构域的置换并无不同。因此，可以开发将酶锁定在非活性构象的抑制剂，类似于伊马替尼对于bcr-abl激酶。对于本公开的式(i)的化合物，tsa数据表明其特异性结合至cgas二聚体，这与mn2+对效力的积极作用一致，因为gas激活/二聚化受mn2+刺激。从药效学的角度来看，这种特性可以是有利的，因为在自身免疫性患者中，由于胞质dna的存在，cgas很可能主要以激活的二聚体形式存在。计算方法：通过配体竞争饱和进行的位点鉴定(silcs)方法用于探测口袋的cgas活性位点，所述cgas活性位点可被利用来产生高亲和力变构抑制剂。silcs将计算官能团映射与蛋白质靶标的全原子显式水md模拟相结合，以同时探索构象空间和化学空间。由此产生的“碎片图(fragmaps)”可以揭示从晶体结构分析中不明显的诱导型口袋，并从而为具有变构特性的配体的设计提供信息。例如，silcs方法已鉴定了erk激酶和血红素加氧酶上的变构结合位点。另外，所述方法已被证明可用于靶向多种蛋白质的配体(包括mcl-1/bcl-xl、bcl-6、β2-肾上腺素能受体和mglur5等)的设计和开发。生物化学和生物物理分析：使用cgas酶促测定法进行效力和moa研究(包括mn2+敏感性)。剂量响应实验用于使用人和小鼠cgas测定基础条件(5mmmgcl2，100μmatp/gtp)下以及添加生理水平的mn(0.2mm)下的ic50值。配体优化是由人酶的效力驱动的；小鼠cgas的效力为选择适当的疾病模型以进行疗效研究提供了信息。与atp和gtp的竞争通过将基础ic50值与存在饱和atp或gtp时的那些值进行比较来评估，随后通过测量不同atp或gtp水平下的速度对比底物来进行确认。抑制剂停留时间(1/koff)被用作区分化合物优先级和驱动sar的关键参数，因为更长的停留时间通常是由变构机制引起的，并且也可以与改善的细胞活性相关联。将cgas酶促测定与跳跃稀释法一起使用，以测量停留时间(抑制剂解离速率)，如针对激酶使用非常相似的adp测定所描述的。生物物理方法，包括spr和tsan，被用作停留时间测量和kd估计的正交方法。选择性谱分析：初步使用了一小组利用核苷酸的酶，包括激酶(abl1、pka、tbk1-其传导cgas/sting信号，参见图4)、gtp酶(rac1)、磷酸二酯酶(pde4a)和enpp1(降解cgamp的核苷酸酶)。cgas测定用于进行cgas抑制剂的剂量响应测量。除了这些酶之外，抑制剂还用寡腺苷酸合酶(oas)的其它三个成员进行了测试，所述寡腺苷酸合酶是核酸传感器，其经由产生短的2’-5’寡腺苷酸第二信使来激活先天性免疫。已经开发了在大肠杆菌或杆状病毒感染的昆虫细胞中表达和纯化人和/或猪酶的方法，以及使用商购获得的焦磷酸试剂盒的简单的、基于吸光度的测定。另外，开发了基于fp的测定法(氟-cgamp示踪剂的竞争性置换)，以测试化合物作为sting的配体。adme/pk：在caco-2和mdr1-mdck渗透性测定中测试化合物，以提供肠吸收、血脑渗透性和p-糖蛋白(p-gp)流出(一种有效的cns递送的常见障碍)的测量值。cns药物与高被动膜渗透性(papp＞1x10-6cm/sec)相关，并且具有低流出比率(papp(b-a)/papp(a-b)＜2.5)。使用小鼠和人肝微粒体测试代谢稳定性，所述微粒体与nadph一起孵育用于cyp依赖性代谢，并且与udpga一起孵育用于葡萄苷酸化。通过使用口服、静脉内和腹膜内施用，测试化合物在小鼠体内的药代动力学和脑渗透性。实施例7.本公开的几种化合物的细胞活性在生物化学测定中评估了式(i)的几种化合物的细胞活性。测试化合物14对isgmrna表达的影响，并且结果如图5a和图5b所示。例如，图5a示出了ifnβ表达的活性，并且图5b示出了化合物14的isgmrna在thp1-双重细胞中的表达。最后，还测试了化合物14的细胞毒性，并且结果如图6所示。总之，化合物14显示出如通过elisa测量的对dna刺激的ifnβ表达的特异性抑制，以及对报道基因测定(未显示)和isg表达的抑制。结果概述于表4中。表4.在本文中描述了本发明的一些实施方案，包括发明人已知的实施本发明的最佳模式。当然，本领域普通技术人员在阅读上述说明后，这些所述实施方案的变更将变得显而易见。本发明人希望熟练的技术人员在适当情况下使用这样的变更，且本发明人意图将本发明用于实践，除非本文具体描述。因此，在适用法律允许的情况下，本发明包括在所附的权利要求中所引用主题的所有修改和等同物。此外，在其所有可能的变更中，上述要素的任何组合均由本发明涵盖，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾。本公开的各种示例性实施方案包括但不限于下面列举的实施方案，所述实施方案可以以技术上或逻辑上不矛盾的任何数量和任何组合进行组合。实施方案1提供了根据式(i)的化合物：任选地呈其药学上可接受的盐、n-氧化物和/或溶剂化物或水合物的形式，其中l、r1、r2、r3和r4是如上文所述的。实施方案2提供了实施方案1的化合物，其中l是-n-。实施方案3提供了实施方案1的化合物，其中l是-cr5-。实施方案4提供了实施方案3的化合物，其中r5是氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-oh、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-c(o)or1c、-c(o)nr1cr1d、任选被一个或多个r1b取代的芳基、任选被一个或多个r1b取代的杂芳基、任选被一个或多个r1a取代的杂环烷基或任选被一个或多个r1a取代的c4-c8环烷基。实施方案5提供了实施方案3的化合物，其中r5是氢、c1-c6烷基、-c(o)or1c、任选被一个或多个r1b取代的芳基、任选被一个或多个r1b取代的杂芳基。实施方案6提供了实施方案3的化合物，其中r5是氢、苯基或-c(o)oh。实施方案7提供了实施方案3的化合物，其中r5是氢。实施方案8提供了实施方案1-7中任一项的化合物，其中r1是任选地被一个或多个r1b取代的杂芳基。实施方案9提供了实施方案1-7中任一项的化合物，其中r1是任选地被一个或多个r1b取代的咪唑-1-基。实施方案10提供了实施方案1-7中任一项的化合物，其中r1是未经取代的咪唑-1-基。实施方案11提供了实施方案1-10中任一项的化合物，其中r2是氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-oh、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基或苯基。实施方案12提供了实施方案1-10中任一项的化合物，其中r2是氢、卤素、c1-c6烷基、-nh2、c1-c6烷氧基或苯基。实施方案13提供了实施方案1-10中任一项的的化合物，其中r2是氢、甲基或甲氧基。实施方案14提供了实施方案1-10中任一项的化合物，其中r2是氢。实施方案15提供了实施方案1-14中任一项的化合物，其中r3是氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-oh、c1-c6烷氧基或c1-c6卤代烷氧基。实施方案16提供了实施方案1-14中任一项的化合物，其中r3是氢、卤素、-nh2或甲氧基。实施方案17提供了实施方案1-14中任一项的化合物，其中r3是氢、-f、-cl或-br。实施方案18提供了实施方案1-14中任一项的化合物，其中r3是-cl。实施方案19提供了实施方案1-18中任一项的化合物，其中r4是氢、c1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、任选被一个或多个r1b取代的芳基、任选被一个或多个r1b取代的杂芳基。实施方案20提供了实施方案1-18中任一项的化合物，其中r4是氢、甲基、-nh2或苯基。实施方案21提供了实施方案1-18中任一项的化合物，其中r4是氢、甲基或苯基。实施方案22提供了实施方案1-18中任一项所述的化合物，其中r4是氢。实施方案23提供了实施方案1的化合物，其中是r1是未经取代的咪唑-1-基；r3是-cl；并且r4是氢、甲基、-nh2或苯基。实施方案24提供了实施方案1的化合物，其中r1是未经取代的咪唑-1-基；r3是-cl；并且r4是氢。实施方案25提供了实施方案1的化合物，其为实施例2的任一种化合物，或其药学上可接受的盐、n-氧化物和/或溶剂化物或水合物。实施方案26提供了根据式(ii)的化合物：任选地呈其药学上可接受的盐、n-氧化物和/或溶剂化物或水合物的形式，其中r12、r13、r14和r15是如上所提供的。实施方案27提供了实施方案26的化合物，其中r12是杂芳基(例如，未经取代的杂芳基)。实施方案28提供了实施方案26的化合物，其中r12是被1个r12a(例如，其中r12a是-c(o)or12b)取代的芳基。实施方案29提供了实施方案26-28中任一项的化合物，其中r15是-so2r15a，其中r15a是被1-2个r15b(例如，其中r15b是未经取代的c1-c8烷基)取代的芳基。实施方案30提供了实施方案26-28中任一项的化合物，其中r15是-c(o)r15a，其中r15a是被1-2个r15b取代的c1-c8烷基(例如，c1-c4烷基)。实施方案31提供了实施方案30的化合物，其中r15b是未经取代的芳基或被1-2个r15c(例如，其中r15c是c1-c4烷氧基)取代的芳基。实施方案32提供了实施方案26-28中任一项的化合物，其中r15为-c(o)r15a，其中r15a是任选被1-2个r15b(例如，其中r15b是卤素)取代的芳基。实施方案33提供了实施方案26的化合物，其为实施例3的化合物中的任一种或其药学上可接受的盐、n-氧化物和/或溶剂化物或水合物。实施方案34提供了为n-苄基-8-氧代基-5，6，7，8-四氢-4h-环戊[d][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺；(5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-d-苯丙氨酸；n，n-二甲基-3-(n-(4-(三氟甲基)苯基)氨磺酰基)-1h-吡唑-4-甲酰胺；或其药学上可接受的盐、n-氧化物和/或溶剂化物。实施方案35提供了实施方案1-34中任一项的化合物，其中所述化合物呈n-氧化物的形式。实施方案36提供了实施方案1-35中任一项的化合物，其中所述化合物呈药学上可接受的盐的形式。实施方案37提供了实施方案1-36中任一项的化合物，其中所述化合物呈基础化合物的形式。实施方案38提供了实施方案1-37中任一项的化合物，其中所述化合物呈溶剂化物或水合物的形式。实施方案39提供了实施方案1-38中任一项的化合物，其中所述化合物在mn2+存在的情况下对cgas激活的抑制作用比在mn2+不存在的情况下对激活的抑制作用有所提高(例如，在mn2+存在的情况下具有比在其它方面相同的条件但缺少mn2+的情况下的化合物的ic50低至少5倍的ic50)。实施方案40提供了药物组合物，其包含根据实施方案1-39中任一项的化合物和药学上可接受的载体、溶剂、佐剂或稀释剂。实施方案41提供了用于治疗或预防有此需要的受试者的i型干扰素(ifn)响应的不适当激活的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的根据实施方案1-39中任一项的一种或多种化合物或根据实施方案40的药物组合物。实施方案42提供了用于治疗自身免疫性病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的根据实施方案1-39中任一项的一种或多种化合物或根据实施方案40的药物组合物。实施方案43提供了实施方案42的方法，其中所述自身免疫性病症为艾卡迪-古特里斯综合征、伴有脑白质营养不良的视网膜血管病变、红斑狼疮、硬皮病或斯耶格仑综合征。应当理解，本文描述的实施例和实施方案仅仅是为了说明的目的，并且本领域技术人员将想到根据本发明的各种修正或变化，这些均包括在本申请的精神和权限以及所附权利要求的范围之内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请据此出于所有目的通过引用并入本文。当前第1页12