具有s1p5受体激动活性的化合物的盐和晶形
技术领域：
：1.本公开涉及1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸(以下，也简称为化合物i)的盐和其晶形等。
背景技术：
：：[0002]鞘氨醇-1-磷酸[(2s,3r,4e)-2-氨基-3-羟基十八-4-烯基-1-磷酸；以下也略称为s1p]是通过细胞内的鞘脂的代谢周转、或细胞外的分泌性鞘氨醇激酶的作用而合成的脂质，被提倡作为细胞间信息传递物质和细胞内二次信息传递物质而发挥作用。[0003]在s1p受体中，关于s1p5(edg-8)受体，已知其在少突胶质细胞(少突细胞)和少突胶质细胞前体细胞中高表达，已发现s1p5受体如果活化，则会促进少突胶质细胞前体细胞向少突胶质细胞的分化诱导(参照非专利文献1和2)。少突胶质细胞是与神经细胞的轴索结合，形成髓鞘(髓鞘质)的胶质细胞的一种。因此，就具有s1p5受体的激动活性的化合物而言，从促进神经细胞中消失的髓鞘质(脱髓鞘质化)的再生这一点来看，可以认为对于多发性硬化症等脱髓疾病、神经变性疾病的治疗而言是有用的。[0004]此外，已知s1p5受体在自然杀伤(nk)细胞中也高表达，通过s1p5受体的活化，可以诱导nk细胞的游走(参照非专利文献3)。[0005]并且，从s1p5受体在已知与肿瘤免疫有关的巡逻单核细胞(patrollingmonocyte)中高表达这一点来看，通过s1p5受体的活化，可能会诱导肿瘤免疫活化(参照非专利文献4和5)。[0006]另一方面，s1p1受体是在心血管系统、淋巴细胞上表达的受体。已知具有s1p1受体激动活性的化合物有表现出淋巴细胞减少作用、心跳数降低作用的风险。[0007]然而，作为具有s1p受体结合能力的二氢萘化合物，已知通式(a)所示的化合物，特别是，与edg-1(s1p1)和edg-6(s1p4)受体特异性结合(参照专利文献1)。[0008][化学式1][0009][0010](式中，环aa表示环状基，环ba表示任选进一步具有取代基的环状基，xa表示结合臂或主链的原子数为1～8的间隔基团，ya表示结合臂或主链的原子数为1～10的间隔基团，na表示0或1，na为0时，ma表示1，并且r1a表示氢原子或取代基，na为1时，ma表示0或1～7的整数，并且r1a表示取代基(ma为2以上时多个r1a可以相同也可以不同)(对各基团的定义进行了摘录))。[0011]此外，作为具有s1p受体结合能力的二氢萘化合物，已知通式(b)所示的化合物，特别是，与edg-1(s1p1)、edg-6(s1p4)和/或edg-8(s1p5)受体结合(参照专利文献2)。[0012][化学式2][0013][0014](式中，环ab表示环状基，环bb表示任选进一步具有取代基的环状基，xb表示结合臂或主链的原子数为1～8的间隔基团，yb表示结合臂或主链的原子数为1～10的间隔基团，zb表示任选被保护的酸性基团，nb表示0或1，nb为0时，mb表示1，并且r1b表示氢原子或取代基，nb为1时，mb表示0或1～7的整数，并且r1b表示取代基(mb为2以上时多个r1b可以相同也可以不同)(对各基团的定义进行了摘录))[0015]此外，国际公开第2019/163917号(以下，也简称为专利文献3)中，将化合物i记载为具有s1p5受体激动活性的化合物。[0016]然而，本发明公开的化合物i的盐和其晶形在任何的现有技术文献中都没有记载。[0017]现有技术文献[0018]专利文献[0019]专利文献1：国际公开第2005/020882号小册[0020]专利文献2：国际公开第2006/064757号小册[0021]专利文献3：国际公开第2019/163917号小册[0022]非专利文献[0023]非专利文献1：thejournalofneuroscience，第25卷，第6号，1459-1469页，2005年[0024]非专利文献2：thefasebjournal，第21卷，1503-1514页，2007年[0025]非专利文献3：natureimmunology，第8卷，第12号，1337-1344页，2007年[0026]非专利文献4：europeanjournalofimmunology，第43卷，1667-1675页，2013年[0027]非专利文献5：science，第350卷，第6263号，985-990页，2015年技术实现要素：[0028]本发明所要解决的技术问题[0029]本发明的问题在于提供一种相对于s1p1受体的、s1p5受体激动活性的平衡得到了改善的化合物和其适于药物原料药的形态。[0030]解决技术问题的技术手段[0031]本发明者们为了解决所述的问题而进行了深入探讨，结果发现了适于药物原料药的化合物i的晶形、化合物i的盐及其盐的晶形的存在(也将它们一同简称为本发明的化合物)。[0032]即，本发明，例如提供以下[1]～[3]等的实施方式：[0033][1]1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸的盐；[0034][2]作为晶体形态的所述[1]所述的盐；或[0035][3]1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸的晶体。[0036]发明的效果[0037]由于化合物i相对于s1p1受体具有高s1p5受体选择性激动活性，因此对s1p5介导性疾病，例如，神经变性疾病、自身免疫疾病、传染病或癌的治疗有用。此外，由于本发明中公开的化合物i的晶形、化合物i的盐及其盐的晶形的化学稳定性优异，因此作为药物的原料药是有用的。附图说明[0038][图1]图1表示化合物i的d晶的粉末x射线衍射光谱图谱(纵轴表示强度(计数)，横轴表示2θ(度))。[0039][图2]图2表示化合物i的d晶的差示扫描量热测定(dsc)图谱(纵轴表示热通量(w/g)，横轴表示温度(℃))。[0040][图3]图3表示化合物i的水合物的b晶的粉末x射线衍射光谱图谱(纵轴表示强度(计数)，横轴表示2θ(度))。[0041][图4]图4表示化合物i的水合物的b晶的差示扫描量热测定(dsc)图谱(纵轴表示热通量(w/g)，横轴表示温度(℃))。[0042][图5]图5表示化合物i的一苯甲酸盐的a晶的粉末x射线衍射光谱图谱(纵轴表示强度(计数)，横轴表示2θ(度))。[0043][图6]图6表示化合物i的一苯甲酸盐的a晶的差示扫描量热测定(dsc)图谱(纵轴表示热通量(w/g)，横轴表示温度(℃))。[0044][图7]图7表示化合物i的一(4-羟基苯甲酸)盐的a晶的粉末x射线衍射光谱图谱(纵轴表示强度(计数)，横轴表示2θ(度))。[0045][图8]图8表示化合物i的一(4-羟基苯甲酸)盐的a晶的差示扫描量热测定(dsc)图谱(纵轴表示热通量(w/g)，横轴表示温度(℃))。[0046][图9]图9表示化合物i的一(4-羟基苯甲酸)盐的b晶的粉末x射线衍射光谱图谱(纵轴表示强度(计数)，横轴表示2θ(度))。[0047][图10]图10表示化合物i的一(4-羟基苯甲酸)盐的b晶的差示扫描量热测定(dsc)图谱(纵轴表示热通量(w/g)，横轴表示温度(℃))。[0048][图11]图11表示化合物i的一(4-羟基苯甲酸)盐的水合物的c晶的粉末x射线衍射光谱图谱(纵轴表示强度(计数)，横轴表示2θ(度))。[0049][图12]图12表示化合物i的一(4-羟基苯甲酸)盐的水合物的c晶的差示扫描量热测定(dsc)图谱(纵轴表示热通量(w/g)，横轴表示温度(℃))。[0050][图13]图13表示化合物i的半硫酸盐的b晶的粉末x射线衍射光谱图谱(纵轴表示强度(计数)，横轴表示2θ(度))。[0051][图14]图14表示化合物i的半硫酸盐的b晶的差示扫描量热测定(dsc)图谱(纵轴表示热通量(w/g)，横轴表示温度(℃))。[0052][图15]图15表示化合物i的一色氨酸盐的a晶的粉末x射线衍射光谱图谱(纵轴表示强度(计数)，横轴表示2θ(度))。[0053][图16]图16表示化合物i的一色氨酸盐的a晶的差示扫描量热测定(dsc)图谱(纵轴表示热通量(w/g)，横轴表示温度(℃))。[0054][图17]图17表示化合物i的半琥珀酸盐的a晶的粉末x射线衍射光谱图谱(纵轴表示强度(计数)，横轴表示2θ(度))。[0055][图18]图18表示化合物i的半琥珀酸盐的a晶的差示扫描量热测定(dsc)图谱(纵轴表示热通量(w/g)，横轴表示温度(℃))。[0056][图19]图19表示化合物i的半己二酸盐的b晶的粉末x射线衍射光谱图谱(纵轴表示强度(计数)，横轴表示2θ(度))。[0057][图20]图20表示化合物i的半己二酸盐的b晶的差示扫描量热测定(dsc)图谱(纵轴表示热通量(w/g)，横轴表示温度(℃))。[0058][图21]图21表示化合物i的水合物的b晶的热重量测定(tg)图谱(纵轴表示重量(％)，横轴表示温度(℃))。[0059][图22]图22表示化合物i的一(4-羟基苯甲酸)盐的水合物的c晶的热重量测定(tg)图谱(纵轴表示重量(％)，横轴表示温度(℃))。[0060][图23]图23表示化合物i的a晶的粉末x射线衍射光谱图谱(纵轴表示强度(计数)，横轴表示2θ(度))。[0061][图24]图24表示化合物i的a晶的差示扫描量热测定(dsc)图谱(纵轴表示热通量(w/g)，横轴表示温度(℃))。[0062][图25]图25表示化合物i的半(4-羟基苯甲酸)盐的d晶的粉末x射线衍射光谱图谱(纵轴表示强度(计数)，横轴表示2θ(度))。[0063][图26]图26表示化合物i的一(4-羟基苯甲酸)盐的e晶的粉末x射线衍射光谱图谱(纵轴表示强度(计数)，横轴表示2θ(度))。[0064][图27]图27表示化合物i的一(4-羟基苯甲酸)盐的e晶的差示扫描量热测定(dsc)图谱(纵轴表示热通量(w/g)，横轴表示温度(℃))。[0065][图28]图28表示化合物i和4-羟基苯甲酸的共晶体的水合物(i晶)的计算粉末x射线衍射光谱图谱(条件1)(纵轴表示强度(计数)，横轴表示2θ(度))。[0066][图29]图29表示化合物i和4-羟基苯甲酸的共晶体的水合物(i晶)的计算粉末x射线衍射光谱图谱(条件2)(纵轴表示强度(计数)，横轴表示2θ(度))。[0067]本发明的具体实施方式[0068]以下，将对本发明详细地进行说明。[0069]本发明中，1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸(化合物i)是指以下的结构式所表示的化合物[0070][化学式3][0071][0072](式中，符号[0073][化学式4][0074][0075]表示与纸面的背面侧(即α构型)结合，[0076][化学式5][0077][0078]表示与纸面的正面侧(即β构型)结合)。[0079]在本发明中，作为本发明的化合物，优选：[0080]1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸的晶体、[0081]1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸一(4-羟基苯甲酸)盐、[0082]作为晶体形态的1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸一(4-羟基苯甲酸)盐、[0083]1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸一色氨酸盐、[0084]作为晶体形态的1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸一色氨酸盐、[0085]1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸半琥珀酸盐、或[0086]作为晶体形态的1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸半琥珀酸盐，[0087]更优选：[0088]1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸的晶体、[0089]作为晶体形态的1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸一(4-羟基苯甲酸)盐、[0090]作为晶体形态的1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸一色氨酸盐、[0091]或[0092]作为晶体形态的1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸半琥珀酸盐，[0093]进一步优选：[0094]1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸的d晶、[0095]1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸一(4-羟基苯甲酸)盐的a晶、[0096]1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸一(4-羟基苯甲酸)盐的b晶、[0097]1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸一色氨酸盐的a晶、[0098]或[0099]1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸半琥珀酸盐的a晶，[0100]特别优选：[0101]1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸一(4-羟基苯甲酸)盐的a晶。[0102]本发明中，作为本发明的化合物，[0103]也优选1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸的晶体，[0104]更优选1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸的d晶。[0105]本发明中，作为本发明的化合物，[0106]也优选1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸一(4-羟基苯甲酸)盐，[0107]更优选作为晶体形态的1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸一(4-羟基苯甲酸)盐，[0108]进一步优选1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸一(4-羟基苯甲酸)盐的a晶、或[0109]1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸一(4-羟基苯甲酸)盐的b晶，[0110]特别优选1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸一(4-羟基苯甲酸)盐的a晶。[0111]本发明中，作为本发明的化合物，[0112]也优选1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸一色氨酸盐，[0113]更优选作为晶体形态的1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸一色氨酸盐，[0114]进一步优选1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸一色氨酸盐的a晶。[0115]本发明中，作为本发明的化合物，[0116]也优选1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸半琥珀酸盐，[0117]更优选作为晶体形态的1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸半琥珀酸盐，[0118]进一步优选1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸半琥珀酸盐的a晶。[0119]在本发明中，作为本发明的化合物，优选化学稳定性优异的化合物。更优选，通过后述的化学稳定性试验所述的方法测定的条件1或条件2下的残存率(％)为95％以上的化合物，进一步优选该残存率(％)为99％以上的化合物，特别优选该残存率(％)为99％以上的化合物。[0120]本发明中，晶形的不同通过粉末x射线衍射光谱、差示扫描量热测定(dsc)、晶体学数据和/或位置参数(部分原子座标)而区分。[0121]化合物i的d晶通过以下的(a)和(b)中的至少一个物理化学数据而表征。优选通过以下的(a)和(b)这两者的物理化学数据而表征。[0122](a)具有：(i)图1所示的粉末x射线衍射光谱、(ii)图1所示的粉末x射线衍射光谱的衍射角(2θ)、(iii)具有与表1所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)的粉末x射线衍射光谱、(iv)在选自与表1所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)中的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱、(v)在选自约11.6度、约15.2度、约17.0度、约18.8度、约21.1度、约22.8度、约23.3度和约24.9度的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱、或(vi)在选自约6.5度、约7.8度、约8.6度、约11.6度、约15.2度、约17.0度、约18.8度、约21.1度、约22.8度、约23.3度和约24.9度的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱。[0123](b)具有图2所示的dsc图谱、或dsc中的初始温度约为128℃或峰温度约为133℃的吸热峰。[0124]化合物i的水合物的b晶通过以下的(c)和(d)中的至少一个的物理化学数据而表征。优选通过以下的(c)和(d)这两者的物理化学数据而表征。[0125](c)具有：(i)图3所示的粉末x射线衍射光谱、(ii)图3所示的粉末x射线衍射光谱的衍射角(2θ)、(iii)具有与表2所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)的粉末x射线衍射光谱、(iv)在选自与表2所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)中的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱、或(v)在选自约10.3度、约14.9度、约17.9度、约18.1度、约18.6度、约22.6度、约23.4度和约24.4度的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱。[0126](d)具有图4所示的dsc图谱、或dsc中的(i)初始温度约为80℃或峰温度约为97℃的吸热峰和/或(ii)初始温度约为110℃或峰温度约为112℃的吸热峰。[0127]化合物i的一苯甲酸盐的a晶通过以下的(e)和(f)中的至少一个的物理化学数据而表征。优选通过以下的(e)和(f)这两者的物理化学数据而表征。[0128](e)具有：(i)图5所示的粉末x射线衍射光谱、(ii)图5所示的粉末x射线衍射光谱的衍射角(2θ)、(iii)具有与表3所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)的粉末x射线衍射光谱、(iv)在选自与表3所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)中的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱、或(v)在选自约11.5度、约17.1度、约18.0度、约18.4度、约19.3度、约20.4度、约21.9度、约22.1度和约24.1度的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱。[0129](f)具有图6所示的dsc图谱、或dsc中的初始温度约为137℃或峰温度约为139℃的吸热峰。[0130]化合物i的一(4-羟基苯甲酸)盐的a晶通过以下的(g)和(h)中的至少一个的物理化学数据而表征。优选通过以下的(g)和(h)这两者的物理化学数据而表征。[0131](g)具有：(i)图7所示的粉末x射线衍射光谱、(ii)图7所示的粉末x射线衍射光谱的衍射角(2θ)、(iii)具有与表4所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)的粉末x射线衍射光谱、(iv)在选自与表4所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)中的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱、(v)在选自约5.4度、约6.9度、约13.9度、约18.1度、约19.4度、约19.8度、约20.9度和约24.7度的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱、或(vi)在选自约5.4度、约6.9度、约12.8度、约13.9度、约18.1度、约19.4度、约19.8度、约20.9度和约24.7度的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱。[0132](h)具有图8所示的dsc图谱、或dsc中的初始温度约为150℃或峰温度约为153℃的吸热峰。[0133]化合物i的一(4-羟基苯甲酸)盐的b晶通过以下的(k)和(l)中的至少一个的物理化学数据而表征。优选通过以下的(k)和(l)这两者的物理化学数据而表征。[0134](k)具有：(i)图9所示的粉末x射线衍射光谱、(ii)图9所示的粉末x射线衍射光谱的衍射角(2θ)、(iii)具有与表5所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)的粉末x射线衍射光谱、(iv)在选自与表5所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)中的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱、或(v)在选自约5.6度、约11.3度、约13.2度、约15.9度、约16.9度、约18.8度、约22.7度和约24.2度的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱。[0135](l)具有图10所示的dsc图谱、或dsc中的初始温度约为154℃或峰温度约为158℃的吸热峰。[0136]化合物i的一(4-羟基苯甲酸)盐的水合物的c晶通过以下的(m)和(n)中的至少一个的物理化学数据而表征。优选通过以下的(m)和(n)这两者的物理化学数据而表征。[0137](m)具有：(i)图11所示的粉末x射线衍射光谱、(ii)图11所示的粉末x射线衍射光谱的衍射角(2θ)、(iii)具有与表6所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)的粉末x射线衍射光谱、(iv)在选自与表6所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)中的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱、或(v)在选自约12.3度、约14.4度、约15.0度、约16.0度、约16.7度、约20.3度、约23.9度和约24.8的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱。[0138](n)具有：图12所示的dsc图谱、或dsc中的(i)初始温度约为78℃或峰温度约为93℃的吸热峰、(ii)初始温度约为105℃或峰温度约为114℃的吸热峰、(iii)初始温度约为152℃或峰温度约为155℃的吸热峰、(iv)初始温度约为114℃或峰温度约为120℃的发热峰和/或(v)初始温度约为159℃或峰温度约为165℃的发热峰。[0139]化合物i的半硫酸盐的b晶通过以下的(o)和(p)中的至少一个的物理化学数据而表征。优选通过以下的(o)和(p)这两者的物理化学数据而表征。[0140](o)具有：(i)图13所示的粉末x射线衍射光谱、(ii)图13所示的粉末x射线衍射光谱的衍射角(2θ)、(iii)具有与表7所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)的粉末x射线衍射光谱、(iv)在选自与表7所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)中的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱、或(v)在选自约5.7度、约15.1度、约16.7度、约17.3度、约18.9度、约21.0度、约21.5度和约23.1度的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱。[0141](p)具有：图14所示的dsc图谱、或dsc中的初始温度约为161℃或峰温度约为166℃的吸热峰。[0142]化合物i的一色氨酸盐的a晶通过以下的(q)和(r)中的至少一个的物理化学数据而表征。优选通过以下的(q)和(r)这两者的物理化学数据而表征。[0143](q)具有：(i)图15所示的粉末x射线衍射光谱、(ii)图15所示的粉末x射线衍射光谱的衍射角(2θ)、(iii)具有与表8所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)的粉末x射线衍射光谱、(iv)在选自与表8所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)中的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱、或(v)在选自约8.0度、约9.7度、约16.0度、约17.0度、约18.9度、约19.1度、约22.2度和约24.6度的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱。[0144](r)具有图16所示的dsc图谱、或dsc中的(i)初始温度约为178℃或峰温度约为183℃的吸热峰和/或(ii)初始温度约为185℃或峰温度约为187℃的发热峰。[0145]化合物i的半琥珀酸盐的a晶通过以下的(s)和(t)中的至少一个的物理化学数据而表征。优选通过以下的(s)和(t)这两者的物理化学数据而表征。[0146](s)具有：(i)图17所示的粉末x射线衍射光谱、(ii)图17所示的粉末x射线衍射光谱的衍射角(2θ)、(iii)具有与表9所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)的粉末x射线衍射光谱、(iv)在选自与表9所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)中的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱、或(v)在选自约6.4度、约6.9度、约12.9度、约13.8度、约17.2度、约18.1度、约19.3度、约23.9度和约24.3度的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱。[0147](t)具有图18所示的dsc图谱、或dsc中的(i)初始温度约为111℃或峰温度约为114℃的吸热峰和/或(ii)初始温度约为137℃或峰温度约为140℃的吸热峰。[0148]化合物i的半己二酸盐的b晶通过以下的(u)和(w)中的至少一个的物理化学数据而表征。优选通过以下的(u)和(w)这两者的物理化学数据而表征。[0149](u)具有：(i)图19所示的粉末x射线衍射光谱、(ii)图19所示的粉末x射线衍射光谱的衍射角(2θ)、(iii)具有与表10所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)的粉末x射线衍射光谱、(iv)在选自与表10所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)中的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱、或(v)在选自约7.0度、约8.6度、约10.8度、约15.9度、约17.4度、约18.6度和约24.2度的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱。[0150](w)具有图20所示的dsc图谱、或dsc中的初始温度约为123℃或峰温度约为125℃的吸热峰。[0151]化合物i的a晶通过以下的(aa)和(bb)中的至少一个的物理化学数据而表征。优选通过以下的(aa)和(bb)这两者的物理化学数据而表征。[0152](aa)具有：(i)图23所示的粉末x射线衍射光谱、(ii)图23所示的粉末x射线衍射光谱的衍射角(2θ)、(iii)具有与表14所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)的粉末x射线衍射光谱、(iv)选自与表14所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)中的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱、或(v)在选自约15.9度、约17.0度、约19.3度、约20.1度、约20.6度、约22.8度和约28.4度的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱。[0153](bb)具有图24所示的dsc图谱、或dsc中的(i)从初始温度约53℃到结束温度约87℃的较宽的吸热峰和/或(ii)初始温度约为108℃或峰温度约为111℃的吸热峰。[0154]化合物i的半(4-羟基苯甲酸)盐的d晶通过以下的(cc)的物理化学数据而表征。[0155](cc)具有：(i)图25所示的粉末x射线衍射光谱、(ii)图25所示的粉末x射线衍射光谱的衍射角(2θ)、(iii)具有与表15所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)的粉末x射线衍射光谱、(iv)在选自与表15所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)中的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱、或(v)选自约8.1度、约10.8度、约13.5度、约16.1度、约19.8度、约22.5度、约23.5度和约25.6度的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱。[0156]化合物i的一(4-羟基苯甲酸)盐的e晶通过以下的(dd)和(ee)中的至少一个的物理化学数据而表征。优选通过以下的(dd)和(ee)这两者的物理化学数据而表征。[0157](dd)具有：(i)图26所示的粉末x射线衍射光谱、(ii)图26所示的粉末x射线衍射光谱的衍射角(2θ)、(iii)具有与表16所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)的粉末x射线衍射光谱、(iv)在选自与表16所示的衍射角(2θ)实质上相同的衍射角(2θ)中的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱、或(v)在选自约8.9度、约12.5度、约15.3度、约16.5度、约17.5度、约20.4度和约22.1度的衍射角(2θ)处具有至少1个、2个、3个、4个、5个或超过5个峰的粉末x射线衍射光谱。[0158](ee)具有：图27所示的dsc图谱、或dsc中(i)初始温度约为104℃或峰温度约为113℃的吸热峰、(ii)初始温度约为147℃或峰温度约为153℃的吸热峰和/或(iii)初始温度约为117℃或峰温度约为121℃的发热峰。[0159]化合物i和4-羟基苯甲酸的共晶体的水合物(i晶)通过以下的(ff)、(gg)、(hh)、(kk)、(mm)和(nn)中的至少一个的物理化学数据而表征。优选通过以下的(ff)、(gg)、(hh)、(kk)、(mm)和(nn)中的至少二个的物理化学数据而表征。[0160](ff)具有：(i)图28所示的计算粉末x射线衍射光谱、(ii)图28所示的计算粉末x射线衍射光谱的衍射角(2θ)。[0161](gg)具有：(i)图29所示的计算粉末x射线衍射光谱、(ii)图29所示的计算粉末x射线衍射光谱的衍射角(2θ)。[0162](hh)具有与以下同等的晶体学数据。[0163]晶格常数：[0164][0165][0166]α＝72.297(2)°[0167]β＝85.002(3)°[0168]γ＝79.591(3)°[0169][0170]空间群：p1(#1)[0171]r因子：0.0475[0172]flack值：-0.04(7)[0173](kk)具有与以下同等的晶体学数据。[0174]晶格常数：[0175][0176][0177]α＝71.547(5)°[0178]β＝86.306(4)°[0179]γ＝80.124(4)°[0180][0181]空间群：p1(#1)[0182]r因子：0.0760[0183]flack值：0.09(14)[0184](mm)具有表17所示的位置参数(部分原子座标)。[0185](nn)具有表18所示的位置参数(部分原子座标)。[0186]在本发明中，虽然化合物i的各晶形是通过本说明书中记载的物理化学数据而特定的，但是各光谱数据出于其性质，是可能出现一定的变化的，故不应该作严密的解释。例如，粉末x射线衍射光谱数据出于其性质，在晶体的同一性的认定中，衍射角(2θ)、整体的图案是很重要的，相对强度可能会因晶体成长的方向、粒子的大小、测定条件而有一定的变化。此外，就dsc数据而言，在晶体的同一性的认定中，整体的图案也是很重要的，可能由于测定条件而出现一定的变化。因此，就本发明的化合物而言，粉末x射线衍射光谱或dsc和图案分别在整体上类似的化合物也包含在本发明的化合物中。[0187]在本说明书中，就粉末x射线衍射图案中的衍射角(2θ(度))以及dsc分析中的吸热峰的初始温度(℃)以及峰温度(℃)的记载而言，包含该数据测定法中通常允许的误差范围，是指大约为该衍射角以及吸热峰的初始温度以及峰温度。例如，粉末x射线衍射中的衍射角(2θ(度))的“约”作为一种方式而言为±0.2度，作为另一种方式而言为±0.1度。dsc分析中的吸热峰的初始温度(℃)或峰温度(℃)的“约”作为一种方式而言为±2℃，作为另一种方式而言为±1℃。[0188]在本发明的一种实施方式中，化合物i的各晶形实质上是纯净的。“实质上是纯净的”这一表达是指，特定的晶形在存在的化合物i中至少占50％。此外，在另一种实施方式中，各晶形在存在的化合物i中占至少75％、至少85％、至少90％、至少95％或约94％～98％。[0189]在本发明的一种实施方式中，化合物i的晶体为化合物i的游离形式的晶体。[0190]本发明中，游离形式的晶体是指，由单一成分构成的晶体。[0191]在本发明中，作为化合物i的水合物的晶体和/或化合物i的一(4-羟基苯甲酸)盐的水合物的晶体，可以举出0.5水合物到5水合物。在本发明的一种实施方式中，水合物为0.5水合物、1水合物、1.5水合物、2水合物、或2.5水合物。在本发明的一种实施方式中，水合物为0.5水合物到1.0水合物，在特定的实施方式中，水合物为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、或1水合物。[0192]在本发明中，就水合物而言，只要是药物在通常保存-使用的环境下(温度、相对湿度等)，稳定地保持相当量的水分的晶体，就无特别限定。例如，此处，1水合物是指，药物在通常保存-使用的环境下(温度、相对湿度等)，稳定地保持1当量的水分的晶体。[0193]在化合物名的表述中，化合物i和4-羟基苯甲酸之间的连接符(-)有时以全角破折号(emdash)表示，也有时以二连连接符(‑‑)表示。[0194]在本发明中，本发明的化合物，例如可以通过以下所示的方法、相当于它们的方法、或依照实施例所述的方法而制造。需要说明的是，进行再结晶时，可以使用晶种，也可以不使用。[0195]本发明中，记载为盐的化合物，也可以是共晶体。[0196][毒性][0197]本发明的化合物的毒性充分低，可以作为药物而安全地使用。[0198][药物中的适用][0199]本发明的化合物适于s1p5介导性疾病的预防和/或治疗。[0200]本发明的化合物可以用于预防和/或治疗s1p5介导性疾病。作为所述疾病，例如，可以举出神经变性疾病、自身免疫疾病、传染病、癌等。[0201]作为神经变性疾病，可以举出焦虑相关疾病(例如，社会焦虑症、焦虑性神经症、强迫症、创伤性应激障碍(post-traumaticstressdisorder；ptsd)等)、聚谷氨酰胺病、色素性视网膜炎、神经症、惊厥、惊恐障碍、睡眠障碍、抑郁症、反应性抑郁症、癫痫、帕金森病、帕金森综合症、唐氏综合症、精神分裂症、自主神经性共济失调、亨廷顿病、阿尔茨海默型痴呆、情感障碍(包含抑郁或双相情感障碍)、认知障碍、偏头痛、紧张型头痛、丛集性头痛、分离性障碍、肌萎缩侧索硬化、视神经脊髓炎、视神经炎、急性播散性脑脊髓炎、过敏性脑脊髓炎、marchiafava-bignami病、binswanger病、进行性多灶性白质脑病、感染后脑炎、脑桥中央髓鞘溶解症、肾上腺脑白质营养不良、多系统萎缩症、krabbe病、异染性脑白质营养不良、alexander病、canavan病、cockayne综合征、pelizaues-merzbacher病、hurler综合征、hunter综合征、pompe病、法布里病、farber病、gm1神经节苷脂沉积症、lowe综合征、脊髓损伤、横贯性脊髓炎、脊髓小脑变性、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病(cidp)、格林-巴利综合征、苯丙酮尿症、refsum病、charcot-marie-tooth病、gaucher病、niemann-pick病、tay-sachs病、sandhoff病、多发性硬化病、脆性x综合征、自闭症、失眠、神经性咳嗽、心因性惊厥发作、心因性晕厥发作、书写痉挛、痉挛性斜颈、神经病变、脑铁积聚的神经变性、路易体痴呆等。[0202]作为自身免疫疾病，可以举出炎症性肠病、关节炎、狼疮、风湿病、银屑病关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、幼年关节炎、ⅰ型糖尿病、重症肌无力、桥本甲状腺炎、碘甲状腺炎、巴斯托氏病、干燥综合征、艾迪生病、视阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊椎炎、抗磷脂综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻、goodpasture综合征、特发性血小板减少性紫癜、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、赖特氏病、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温性自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿、牛皮癣、普秃、白塞病、慢性疲劳综合征、自主神经病变、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、肌强直、外阴痛、系统性红斑狼疮。[0203]作为传染病，可以举出以病毒、细菌、真菌等为代表的1种以上的病原微生物感染体内的正常细胞并增殖而发症的症状等。所述的病原微生物中也包含立克次体、衣原体、原虫、寄生虫等。[0204]就传染病涉及的病毒而言，可以举出人肝炎病毒(例如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、甲型肝炎病毒和戊型肝炎病毒等)、人逆转录病毒、人免疫缺陷病毒(例如hiv1和hiv2等)、人t-细胞白血病病毒或人t淋巴细胞病毒(例如，htlv1和htlv2等)、1型或2型单纯疱疹病毒、eb病毒、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、人疱疹病毒(例如，人疱疹病毒6等)、脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、日本脑炎病毒、腮腺炎病毒、流感病毒、普通感冒病毒(例如，腺病毒、肠道病毒、鼻病毒等)、引起严重疾病的病毒急性呼吸系统综合症(sars)、埃博拉病毒、西尼罗河病毒、黄病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、轮状病毒、诺如病毒、沙波病毒、细小病毒、牛痘病毒、htl病毒、登革热病毒、乳头瘤病毒、传染性软疣病毒、狂犬病病毒、jc病毒、虫媒病毒、脑炎病毒、汉坦病毒、埃博拉病毒等。[0205]作为传染病涉及的细菌，可以举出霍乱弧菌、肠沙门氏菌、大肠杆菌、军团菌、炭疽杆菌、幽门螺杆菌、单核细胞增生李斯特菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎克雷伯菌、沙雷氏菌、白喉棒状杆菌、布鲁氏菌、汉赛巴尔通体、红斑丹毒丝菌、放线菌、伯氏疏螺旋体、产气荚膜梭菌、痢疾杆菌、鼠疫耶尔森菌、破伤风梭菌、肠杆菌等。[0206]作为传染病涉及的真菌，可以举出念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、芽生菌属、球孢子菌属、组织胞浆菌属、副球孢子菌属、孢子丝菌属等。[0207]作为传染病涉及的原虫，可以举出疟原虫、弓形虫等。[0208]作为传染病涉及的寄生虫，可以举出溶组织内阿米巴、蛔虫、巴贝虫、隐孢子虫、贾第鞭毛虫、钩虫、蛲虫、血吸虫、绦虫、旋毛虫、鞭虫等。[0209]作为传染病涉及的其它微生物，可以举出支原体、螺旋体等。[0210]作为癌，包含所有的恶性肿瘤，例如，可以举出与脑神经相关的癌症(例如，小儿脑肿瘤(例如，神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤(幼年毛细胞星形细胞瘤)、室管膜瘤、颅咽管瘤、生殖细胞瘤、视神经胶质瘤、脉络丛乳头状瘤和脑桥胶质瘤)、成人脑肿瘤(例如，成人星形细胞瘤、成人恶性星形细胞瘤、成人胶质母细胞瘤、成人室管膜瘤、成人恶性室管膜瘤、成人恶性少突胶质细胞瘤、成人髓母细胞瘤、成人脑膜瘤和成人恶性脑膜瘤)、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤和脑干神经胶质瘤)、垂体腺瘤、听神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、葡萄膜恶性黑色素瘤等)、呼吸道癌(例如，咽癌(例如，鼻咽癌、口咽癌和下咽癌)、喉癌、鼻窦癌、肺癌(例如，小细胞癌和非小细胞癌)、胸腺瘤、间皮瘤等)、胃肠道癌(例如，食道癌、胃癌、十二指肠癌、结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌和肛门癌)等)、口腔癌(例如，牙龈癌、舌癌、唾液腺癌症等)、泌尿系统癌症(例如，阴茎癌、肾盂输尿管癌、肾细胞癌、睾丸肿瘤、前列腺癌、膀胱癌等)、与女性相关的癌症(外阴癌、子宫癌)(如宫颈癌和子宫内膜癌)、子宫肉瘤、滋养细胞疾病(如葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤和持续性滋养细胞疾病)、阴道癌、乳腺癌、乳腺肉瘤、卵巢癌、卵巢生殖细胞肿瘤等)、皮肤癌(例如，黑色素瘤(恶性黑色素瘤)(例如，恶性黑色素瘤、浅表扩散黑色素瘤、结节性黑色素瘤、肢端黑色素瘤和糜烂性黑色素瘤)、蕈样肉芽肿、鳞状细胞癌、基底细胞癌、皮肤癌的先兆表皮内癌(例如，光化性角化病、bowen病和paget病)、淋巴瘤样丘疹病、皮肤cd30阳性间变性大细胞淋巴瘤、sezary综合征、皮肤b细胞淋巴瘤等)、骨·肌肉癌(例如，骨肉瘤、软组织肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤等)、甲状腺癌、类癌、肝癌(肝细胞癌)、肝母细胞瘤、胆管癌、胆囊癌症、胰腺癌、胰腺内分泌肿瘤(例如，胰岛素瘤、胃泌素瘤、产生vip的腺瘤等)、原发性不明的癌、遗传性肿瘤·家族性肿瘤(例如，遗传性非息肉病性结直肠癌、家族性腺瘤性息肉病、遗传性乳腺癌、卵巢癌综合征、li-fraumeni综合征、遗传性黑色素瘤、肾母细胞瘤、遗传性乳头状肾细胞癌、hippel-lindau综合征、多发性内分泌肿瘤等)、白血病(例如，急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、慢性髓细胞白血病·慢性骨髓增殖性疾病、成人t细胞白血病-淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤等)、多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症、恶性淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(中度和高级淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成淋巴细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织(mucosa-associatedlymphoidtissue，malt)淋巴瘤、nk(自然杀伤)细胞淋巴瘤等))等。[0211]本发明的化合物优选适用于神经变性疾病的预防和/或治疗。[0212]本发明的化合物更优选适用于多系统萎缩症或帕金森病的预防和/或治疗。[0213]本发明的化合物可以为了：[0214]1)该化合物的预防和/或治疗效果的补充和/或增强，[0215]2)该化合物的动态·吸收改善、投药量的降低和/或[0216]3)该化合物的副作用的减轻[0217]而与其他的药物组合，以组合使用药的形式投药。[0218]本发明的化合物和其他药物的组合使用药可以以在1种制剂中配合两种成分的配合剂的形态进行投药，或采用作为分别独立的制剂而投药的形态。就该作为分别独立的制剂而投药的情况而言，包含同时投药和基于时间差的投药。此外，就基于时间差的投药而言，可以先投药本发明的化合物，之后投药其他药物，也可以先投药其他药物，之后投药本发明的化合物。各投药方法可以相同也可以不同。[0219]通过所述组合使用药，而得到预防和/或治疗效果的疾病无特别限定，只要是本发明的化合物的预防和/或治疗效果得到补充和/或增强的疾病即可。[0220]此外，作为与本发明的化合物组合的组合使用药，不仅包含目前已经发现的药物，还包含今后将会发现的药物。[0221]作为用于补充和/或增强本发明的化合物针对神经变性疾病的预防和/或治疗效果的其他药物，可以举出：乙酰胆碱酯酶抑制剂、烟碱样受体调节剂、β淀粉样蛋白的产生、分泌、积累、凝集和/或沉积的抑制剂(例如，β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、具有β淀粉样蛋白凝集抑制作用的药物、β淀粉样蛋白疫苗、β淀粉样蛋白降解酶等)、脑功能激活剂(例如脑代谢激活剂、脑循环改善药物等)、多巴胺受体激动剂(多巴胺受体兴奋剂)、促进多巴胺释放的药物(多巴胺分泌加速药物或多巴胺释放加速药物)、多巴胺摄取抑制剂、多巴胺激动剂、多巴胺拮抗剂、碳酸锂、5-羟色胺激动剂(serotonergicagonists)、5-羟色胺拮抗剂(例如，5-ht2a拮抗剂、5-ht3拮抗剂、5-ht4拮抗剂、5-ht7拮抗剂等)、单胺氧化酶(mao)抑制剂、芳香族l-氨基酸脱羧酶抑制剂(dci)、去甲肾上腺素(noradrenaline)补充剂、抗胆碱能药物、儿茶酚-o-甲基转移酶(comt)抑制剂、肌萎缩侧索硬化症治疗药物、高脂血症治疗药物、细胞凋亡抑制剂、神经再生分化加速药物、抗高血压药物、糖尿病治疗药物、糖尿病并发症的治疗药物、抗抑郁药(例如，三环类抗抑郁药、四环类抗抑郁药等)、抗焦虑药、抗癫痫药、抗惊厥药、解痉药、非甾体抗炎药、抗细胞因子药(例如，tnf抑制剂、map激酶抑制剂等)、类固醇、性激素或其衍生物(例如，黄体酮、雌二醇、苯甲酸雌二醇等)、甲状腺激素、甲状旁腺激素(例如，pth等)、钙通道阻滞剂(钙拮抗剂)、钙受体拮抗剂、阿片受体激动剂、n-甲基-d-2-氨基-5-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂、vr-1受体激动剂、神经肌肉接头阻断药、大麻素2受体激动剂、gabaa受体调节剂(例如，gabaa受体激动剂等)、gabab受体调节剂、前列腺素、胆囊收缩素拮抗剂、一氧化氮合酶(nos)抑制剂、局部麻醉剂、神经营养因子(例如，神经营养素、tgf-β超家族、神经因子家族、生长因子等)、拟交感神经药物、拟副交感神经药、交感神经阻滞药、前列腺素受体拮抗剂、前列腺素受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、高渗药、血管扩张药、代谢激活剂、利尿药(例如，噻嗪类利尿药、袢利尿药、保钾利尿药等)、外周血流量改善药物、免疫抑制药物(例如，富马酸二甲酯、乙酸格拉替雷、干扰素β-1a、干扰素β-1b、芬戈莫德)、免疫球蛋白、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(ampa)/红藻氨酸受体拮抗剂、rho-激酶抑制剂、维生素(例如维生素b6、维生素b12等)、环氧合酶(cox)-2抑制剂、抗眩晕药物、贫血治疗药物、重金属中毒治疗药物、毒蕈碱受体激动剂、醛糖还原酶抑制剂、神经再生加速药物、蛋白激酶c(pkc)抑制剂、晚期糖基化终产物(age)抑制剂、活性氧清除剂、肌肉松弛剂等。[0222]所述其他药物的投药量可以以临床上使用的用量为基准而适宜选择。此外，化合物i和其他药剂的配合比可以根据投药对象的年龄以及体重、投药方法、投药时间、对象疾病、症状、组合等而适宜选择。例如，相对于化合物i1质量份，使用其他药剂0.01乃至100质量份即可。就其他药剂而言，也可以将任意2种以上以适宜的比例组合而投药。[0223]要将本发明的化合物或本发明的化合物和其他药剂的组合使用剂用于所述的目的，通常，是与药学上允许的载体一同，以适当的医药组合物的形式制剂化，在此基础上以经口或非经口的形式进行全身性或局部性的投药。[0224]本发明的化合物以药学上的有效量对哺乳动物(优选人类，更优选患者)进行投药。[0225]本发明的化合物的投药量根据年龄、体重、症状、治疗效果、投药方法、处理时间等而不同，通常，成人每人每次，以1ng～1000mg的范围，进行一天一次到数次的经口投药，或成人每人每次，以0.1ng～10mg的范围，进行一天一次到数次的非经口投药，或以一天1小时～24小时的范围对静脉内进行持续投药。当然如上所述，投药量会因各种条件而变动，因此也存在比所述投药量更少的量就足够的情况，或需要投药超过范围的量的情况。[0226]投药本发明的化合物或本发明的化合物和其他药剂的组合使用剂时，其以用于经口投药的内服用固体剂或者内服用液剂、经口投药的缓释性制剂、释放控制制剂、或用于非经口投药的注射剂、外用剂、吸入剂或栓剂等形式使用。[0227]本发明的化合物作为所述药物的原料药而使用。[0228]本公开，例如，提供下述的实施方式。[0229][1]1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸的盐，[0230][2]根据所述项[1]所述的化合物，其中，盐为一(4-羟基苯甲酸)盐，[0231][3]根据所述项[2]所述的化合物，其呈晶体形态，[0232][4]根据所述项[3]所述的晶体，其在粉末x射线衍射光谱中，在选自约5.4度、约6.9度、约12.8度、约13.9度、约18.1度、约19.4度、约19.8度、约20.9度和约24.7度的衍射角(2θ)处具有至少2个以上的衍射峰，[0233][5]根据所述项[3]或[4]所述的晶体，其在粉末x射线衍射光谱中，至少在约6.9度、约12.8度、约13.9度和约24.7度的衍射角(2θ)处具有衍射峰，[0234][6]根据所述项[3]～[5]中任一项所述的晶体，其在粉末x射线衍射光谱中，至少在约5.4度、约6.9度、约13.9度、约18.1度、约19.4度、约19.8度、约20.9度和约24.7度的衍射角(2θ)处具有衍射峰，[0235][7]根据所述项[4]～[6]中任一项所述的晶体，其在粉末x射线衍射光谱中，在约11.3度和约14.4度的衍射角(2θ)处不具有衍射峰，[0236][8]根据所述项[4]～[7]中任一项所述的晶体，其在粉末x射线衍射光谱中，在约7.5度、约8.1度和约8.9度的衍射角(2θ)处不具有衍射峰，[0237][9]根据所述项[3]～[8]中任一项所述的晶体，其在粉末x射线衍射光谱中，在约5.4度、约6.9度、约10.3度、约12.8度、约13.9度、约15.0度、约15.3度、约15.9度、约16.6度、约16.8度、约18.1度、约19.4度、约19.8度、约20.9度、约21.8度、约22.7度、约23.6度、约24.7度、约25.4度、约25.8度、约26.3度、约26.7度、约27.6度、约27.8度、约30.3度、约33.4度和约34.2度的衍射角(2θ)处具有衍射峰，[0238][10]根据所述项[3]～[9]中任一项所述的晶体，其以图7所示的粉末x射线衍射光谱图谱为特征，[0239][11]根据所述项[3]～[10]中任一项所述的晶体，其在差示扫描量热测定中，具有初始温度约为150℃或峰温度约为153℃的吸热峰，[0240][12]根据所述项[3]～[11]中任一项所述的晶体，其以图8所示的差示扫描量热测定图谱为特征，[0241][13]根据所述项[3]所述的晶体，其在粉末x射线衍射光谱中，至少在约11.3度的衍射角(2θ)处具有衍射峰，[0242][14]根据所述项[3]所述的晶体，其在粉末x射线衍射光谱中，在选自约5.6度、约11.3度、约13.2度、约15.9度、约16.9度、约18.8度、约22.7度和约24.2度的衍射角(2θ)处具有至少2个以上的衍射峰，[0243][15]根据所述项[3]、[13]或[14]中任一项所述的晶体，其在粉末x射线衍射光谱中，至少在约5.6度、约11.3度、约13.2度、约15.9度、约16.9度、约18.8度、约22.7度和约24.2度的衍射角(2θ)处具有衍射峰，[0244][16]根据所述项[3]或[13]～[15]中任一项所述的晶体，其在粉末x射线衍射光谱中，在约5.6度、约7.0度、约7.9度、约11.3度、约12.3度、约13.2度、约13.9度、约15.9度、约16.9度、约17.4度、约17.9度、约18.4度、约18.8度、约19.4度、约19.9度、约20.4度、约21.0度、约21.2度、约21.9度、约22.7度、约23.2度、约23.4度、约24.2度、约25.2度、约26.5度、约27.5度、约29.1度、约29.8度、约30.5度和约34.1度的衍射角(2θ)处具有衍射峰，[0245][17]根据所述项[3]或[13]～[16]中任一项所述的晶体，其以图9所示的粉末x射线衍射光谱图谱为特征，[0246][18]根据所述项[3]或[13]～[17]中任一项所述的晶体，其在差示扫描量热测定中，具有初始温度约为154℃或峰温度约为158℃的吸热峰，[0247][19]根据所述项[3]或[13]～[18]中任一项所述的晶体，其以图10所示的差示扫描量热测定图谱为特征，[0248][20]根据所述项[1]所述的化合物，其中，盐为一色氨酸盐，[0249][21]根据所述项[20]所述的化合物，其呈晶体形态，[0250][22]根据所述项[21]所述的晶体，其在粉末x射线衍射光谱中，在选自约8.0度、约9.7度、约16.0度、约17.0度、约18.9度、约19.1度、约22.2度和约24.6度的衍射角(2θ)处具有至少2个以上的衍射峰，[0251][23]根据所述项[21]或[22]所述的晶体，其在粉末x射线衍射光谱中，至少在约8.0度、约9.7度、约16.0度、约17.0度、约18.9度、约19.1度、约22.2度和约24.6度的衍射角(2θ)处具有衍射峰，[0252][24]根据所述项[21]～[23]中任一项所述的晶体，其在粉末x射线衍射光谱中，在约8.0度、约9.7度、约12.8度、约15.6度、约16.0度、约16.6度、约17.0度、约17.3度、约17.6度、约18.2度、约18.6度、约18.9度、约19.1度、约19.6度、约20.9度、约21.3度、约21.7度、约21.9度、约22.2度、约22.6度、约23.4度、约23.8度、约24.6度、约25.3度、约25.7度、约26.2度、约26.6度、约27.1度、约27.4度、约27.9度、约28.2度、约28.7度、约29.1度、约29.9度、约30.2度、约30.9度、约32.0度、约32.2度、约32.5度、约33.1度、约34.1度、约34.5度和约34.8度的衍射角(2θ)处具有衍射峰，[0253][25]根据所述项[21]～[24]中任一项所述的晶体，其以图15所示的粉末x射线衍射光谱图谱为特征，[0254][26]根据所述项[21]～[25]中任一项所述的晶体，其在差示扫描量热测定中，具有初始温度约为178℃或峰温度约为183℃的吸热峰，[0255][27]根据所述项[21]～[26]中任一项所述的晶体，其在差示扫描量热测定中，具有初始温度约为185℃或峰温度约为187℃的发热峰，[0256][28]根据所述项[21]～[27]中任一项所述的晶体，其以图16所示的差示扫描量热测定图谱为特征，[0257][29]根据所述项[1]所述的化合物，其中，盐为半琥珀酸盐，[0258][30]根据所述项[29]所述的化合物，其呈晶体形态，[0259][31]根据所述项[30]所述的晶体，其在粉末x射线衍射光谱中，在选自约6.4度、约6.9度、约12.9度、约13.8度、约17.2度、约18.1度、约19.3度、约23.9度和约24.3度的衍射角(2θ)处具有至少2个以上的衍射峰，[0260][32]根据所述项[30]或[31]所述的晶体，其在粉末x射线衍射光谱中，至少在约6.4度、约6.9度、约12.9度、约13.8度、约17.2度、约18.1度、约19.3度、约23.9度和约24.3度的衍射角(2θ)处具有衍射峰，[0261][33]根据所述项[30]～[32]中任一项所述的晶体，其在粉末x射线衍射光谱中，在约6.1度、约6.4度、约6.9度、约12.9度、约13.8度、约16.6度、约17.2度、约18.1度、约18.3度、约18.7度、约19.3度、约19.9度、约20.5度、约20.7度、约21.0度、约21.4度、约21.9度、约22.1度、约22.7度、约23.0度、约23.6度、约23.9度、约24.3度、约24.6度、约25.2度、约25.8度、约26.0度、约27.4度、约27.5度、约27.8度、约28.7度、约29.5度、约30.2度、约30.5度、约30.8度、约31.3度、约31.7度、约32.3度、约32.5度、约33.8度、约34.1度、约34.5度和约34.9度的衍射角(2θ)处具有衍射峰，[0262][34]根据所述项[30]～[33]中任一项所述的晶体，其以图17所示的粉末x射线衍射光谱图谱为特征，[0263][35]根据所述项[30]～[34]中任一项所述的晶体，其在差示扫描量热测定中，具有初始温度约为111℃或峰温度约为114℃的吸热峰，[0264][36]根据所述项[30]～[35]中任一项所述的晶体，其在差示扫描量热测定中，具有初始温度约为137℃或峰温度约为140℃的吸热峰，[0265][37]根据所述项[30]～[36]中任一项所述的晶体，其以图18所示的差示扫描量热测定图谱为特征，[0266][38]1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸的晶体，[0267][39]根据所述项[38]所述的晶体，其在粉末x射线衍射光谱中，在选自约6.5度、约7.8度、约8.6度、约11.6度、约15.2度、约17.0度、约18.8度、约21.1度、约22.8度、约23.3度和约24.9度的衍射角(2θ)处具有至少2个以上的衍射峰，[0268][40]根据所述项[38]或[39]所述的晶体，其在粉末x射线衍射光谱中，至少在约6.5度、约7.8度、约8.6度和约11.6度的衍射角(2θ)处具有衍射峰，[0269][41]根据所述项[38]～[40]中任一项所述的晶体，其在粉末x射线衍射光谱中，至少在约11.6度、约15.2度、约17.0度、约18.8度、约21.1度、约22.8度、约23.3度和约24.9度的衍射角(2θ)处具有衍射峰，[0270][42]根据所述项[39]～[41]中任一项所述的晶体，其在粉末x射线衍射光谱中，在约5.8度和约19.9度的衍射角(2θ)处不具有衍射峰，[0271][43]根据所述项[38]～[42]中任一项所述的晶体，其在粉末x射线衍射光谱中，在约6.5度、约7.8度、约8.6度、约11.6度、约13.0度、约13.1度、约15.2度、约15.8度、约17.0度、约17.3度、约18.8度、约18.9度、约19.3度、约20.9度、约21.1度、约21.3度、约22.8度、约23.3度、约23.6度、约23.8度、约24.0度、约24.9度、约25.8度、约26.4度、约27.1度、约27.9度、约29.8度、约30.4度、约30.7度、约31.6度、约32.0度和约34.0度的衍射角(2θ)处具有衍射峰，[0272][44]根据所述项[38]～[43]中任一项所述的晶体，其以图1所示的粉末x射线衍射光谱图谱为特征，[0273][45]根据所述项[38]～[44]中任一项所述的晶体，其在差示扫描量热测定中，具有初始温度约为128℃或峰温度约为133℃的吸热峰，[0274][46]根据所述项[38]～[45]中任一项所述的晶体，其以图2所示的差示扫描量热测定图谱为特征，[0275][47]一种医药组合物，其包含所述项[1]～[46]中任一项所述的化合物和药学上允许的载体，[0276][48]根据所述项[47]所述的医药组合物，其为s1p5介导性疾病的预防和/或治疗剂，[0277][49]根据所述项[48]所述的医药组合物，其中，s1p5介导性疾病为神经变性疾病，[0278][50]根据所述项[49]所述的医药组合物，其中，神经变性疾病为多系统萎缩症或帕金森病，[0279][51]一种s1p5介导性疾病的预防和/或治疗剂，其含有所述项[1]～[46]中任一项所述的化合物，[0280][52]一种s1p5介导性疾病的预防和/或治疗方法，其中，将有效量的所述项[1]～[46]中任一项所述的化合物对哺乳动物进行投药，[0281][53]根据所述项[1]～[46]中任一项所述的化合物，其用于s1p5介导性疾病的预防和/或治疗，以及[0282][54]一种所述项[1]～[46]中任一项所述的化合物的用途，其用于制造s1p5介导性疾病的预防和/或治疗剂。实施例[0283]以下，将通过实施例对本发明进行详述，但本发明不限于这些实施例。[0284]基于色谱的分离部分和tlc中所示的括号内的溶剂表示使用的洗脱溶剂或展开溶剂，比例表示体积比。[0285]nmr部分中所示的括号内表示测定中使用的溶剂。[0286]就本说明书中使用的化合物名而言，一般使用依照iupac的规则进行命名的电脑程序advancedchemistrydevelopment公司的acd/name(注册商标)、openeyescientificsoftware公司的lexichemtoolkit1.4.2或perkinelmer公司的chemdraw(注册商标)ultra，或依照iupac命名法而命名。[0287]lcms是使用watersi-class系统，以以下的条件实施的。[0288]柱：ymctriartc182.0mm×30mm，1.9μm；流量：1.0ml/min；温度：30℃；移动相a：0.1％三氟乙酸(tfa)水溶液；移动相b：0.1％tfa乙腈溶液：梯度(记载移动相(a):移动相(b)的比率)：[0289]0～0.10分钟：(95％:5％)；0.10～1.20分钟：(95％:5％)到(5％:95％)；1.20～1.50分钟：(5％:95％)。[0290]粉末x射线衍射光谱以以下任一条件进行了测定。[0291]条件1[0292]装置：rigaku制smartlab[0293]目标：cu[0294]电压：45kv[0295]电流：200ma[0296]扫描速度：30度/分钟[0297]条件2[0298]装置：rigaku制smartlab[0299]目标：cu[0300]电压：45kv[0301]电流：200ma[0302]扫描速度：10度/分钟[0303]差示扫描量热测定(dsc)以以下任一条件进行了测定。[0304]条件1[0305]装置：tainstruments制discoverydsc[0306]样品池：铝盘[0307]氮气流量：40ml/min[0308]条件2[0309]装置：mettlertoledo制tga/dsc3+[0310]样品池：铝盘[0311]氮气流量：40ml/min[0312]条件3[0313]装置：mettlertoledo制dsc822e[0314]样品池：铝盘[0315]氮气流量：40ml/min[0316]单晶x射线衍射以以下的条件进行了测定。[0317]条件1[0318]装置：rigaku制supernova[0319]目标：[0320]电压：50kv[0321]电流：0.8ma[0322]扫描宽度：1°[0323]温度：100k[0324]条件2[0325]装置：rigaku制supernova[0326]目标：[0327]电压：50kv[0328]电流：0.8ma[0329]扫描宽度：1°[0330]温度：297k[0331]实施例1：6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氢萘-2-甲醛[0332]向6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氢萘-1(2h)-酮(cas登录编号：5563-21-3)(1g)的甲醇(100ml)溶液中，在0℃下加入硼氢化钠(398mg)。将反应溶液升温至室温，搅拌2小时后，加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行了提取。用饱和食盐水清洗有机层，以无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂蒸馏去除。用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝10:1)对得到的残渣进行粗纯化，直接用于下一反应。向得到的粗纯化物的n,n-二甲基甲酰胺(dmf)(100ml)溶液中，加入磷酰氯(2.2g)。将反应溶液加热至60℃，搅拌8小时。然后将反应溶液注入到冰水中，搅拌5分钟后，分离了有机层。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂蒸馏去除。用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝10:1→5:1)对得到的残渣进行纯化，得到了具有以下的物性值的标题化合物(299mg)。[0333]1h-nmr(cdcl3)：δ9.57,7.30-7.24,6.82-6.78,3.85,3.08,2.65,0.92。[0334]实施例2：6-羟基-3-甲基-3,4-二氢萘-2-甲醛[0335]向实施例1中制造的化合物(299mg)的二氯甲烷(dcm)(100ml)溶液中，在0℃下滴加三溴化硼(815mg)。在0℃下搅拌3小时后，将反应溶液注入冰水中，搅拌5分钟后，分离了有机层。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠进行干燥，将溶剂蒸馏去除。用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝5:1)对得到的残渣进行纯化，得到了具有以下的物性值的标题化合物(200mg)。[0336]1h-nmr(cdcl3)：δ9.57,7.18,6.72,3.08,2.60,0.94。[0337]实施例3：(r)-6-羟基-3-甲基-3,4-二氢萘-2-甲醛[0338]通过用hplc(使用柱：daicel株式会社chiralceloj-h(4.6mmi.d.×250mml)，移动相：正己烷：2-丙醇＝80:20，流速：1ml/min，温度：40℃，波长：245nm)对实施例2中制造的化合物进行光学拆分，在第一峰(保留时间约6.9分钟)下得到了标题化合物。[0339]实施例3(1)：(s)-6-羟基-3-甲基-3,4-二氢萘-2-甲醛[0340]通过实施例3的光学拆分，在第二峰(保留时间约8.1分钟)下得到了标题化合物。[0341]实施例4：(s)-1-((6-羟基-3-甲基-3,4-二氢萘-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯[0342]向实施例3(1)中制造的化合物(5.00g)的dcm(265ml)溶液中，加入氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(5.24g)(cas登录编号：100202-39-9)和二异丙基乙胺(6.00ml)在室温下搅拌30分钟。冰冷后，向反应液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.32g)，在室温下搅拌16小时。对反应液进行减压浓缩，通过用硅胶柱色谱(胺基硅胶(aminosilicagel)，己烷:乙酸乙酯＝50:50→0:100)对得到的残渣进行纯化，得到了具有以下的物性值的标题化合物(6.00g)。[0343]1h-nmr(cdcl3)：δ6.88,6.63-6.56,6.21,3.71,3.64-3.51,3.42-3.22,3.03,2.94,2.49,2.37,0.92；[0344]lcms：保留时间0.61分钟。[0345]实施例5：1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯[0346]向实施例4中制造的化合物(511mg)的四氢呋喃(thf)(5.0ml)溶液中加入4,4,4-三氟丁醇(273mg)，三苯基膦(559mg)，2.2mol/l偶氮二甲酸二乙酯的甲苯溶液(0.97ml)，在室温下搅拌16小时。浓缩反应液后，通过用硅胶柱色谱(胺基硅胶，己烷:乙酸乙酯＝90:10→80:20)对得到的残渣进行纯化，得到了具有以下的物性值的标题化合物(312mg)。[0347]1h-nmr(cdcl3)：δ6.93,6.69-6.61,6.22,3.99,3.71,3.65-3.50,3.42-3.21,3.02,2.96,2.52,2.44-2.21,2.10-1.96,0.92；[0348]lcms：保留时间0.90分钟。[0349]实施例6：1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸[0350][化学式6][0351][0352]向实施例5中制造的化合物(1.20g)的甲醇(3.0ml)溶液中，加入2n氢氧化钠水溶液(4.5ml)，将反应液在室温下搅拌16小时。加入1n盐酸水溶液(9.0ml)，减压浓缩后，通过用硅胶柱色谱(二醇硅胶(diolsilicagel)，dcm:meoh＝10:0→5:5)对得到的残渣进行纯化，并用硅胶柱色谱(ods，h2o:ch3cn＝10:0→50:50)进行纯化，得到了具有以下的物性值的标题化合物(846mg)。[0353]1h-nmr(dmso-d6)：δ6.95,6.71,6.68,6.20,3.98,3.46-3.36,3.24-3.12,2.96,2.82,2.49,2.39,2.31,1.89,0.83；[0354]lcms：保留时间0.85分钟。[0355]需要说明的是，本发明的实施例6与专利文献3的实施例15(34)是同一的化合物，以专利文献3所述的方法或本发明的实施例1～6所述的方法得到的本发明的实施例6的化合物是非晶质的。[0356]实施例7：1-[[(3s)-3-甲基-6-(4，4，4-三氟丁氧基)-3，4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸的晶体(d晶)[0357]向实施例6中制造的化合物(250mg)中加入甲醇，使其在室温下溶解，定容至5ml。将该溶液以200μl分注至试验管中，在35℃下减压浓缩后，加入丙酮(50μl)在室温下搅拌2周。通过使试验管内的沉淀物在室温下减压干燥1小时，得到了作为具有以下的物性值的结晶性的白色固体的标题化合物。[0358]以下述的条件测定的该晶体的粉末x射线衍射光谱图谱示于图1，dsc图谱示于图2。[0359](1)粉末x射线衍射光谱[0360]测定条件：条件1[0361]通过使用了cu-kα线的粉末x射线衍射光谱法而得到的衍射角(2θ)(度)和相对强度(％)的结果示于表1。[0362][表1][0363]衍射角(2θ)(度)相对强度(％)衍射角(2θ)(度)相对强度(％)6.5822.8477.8523.31008.6923.61311.62723.81513.0824.0913.1724.93615.23125.8515.8526.41517.03127.1517.32127.9318.83929.8918.93030.4419.31230.7720.9931.6621.13132.0421.31634.06[0364](2)差示扫描量热测定(dsc)[0365]测定条件：条件1[0366]样品量：1.2mg[0367]升温速度：10℃/min(20～180℃)[0368]吸热峰：初始温度约128℃，峰温度约133℃[0369]实施例8：1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸的水合物的晶体(b晶)[0370]向实施例6中制造的化合物(250mg)加入甲醇，在室温下使其溶解，定容至5ml。将该溶液以200μl分注至试验管中，在35℃下减压浓缩后，加入97％丙酮水溶液(20μl)在室温下搅拌1天。通过使试验管内的沉淀物在室温下减压干燥1小时，得到了作为具有以下的物性值的结晶性的白色固体的标题化合物。[0371]以下述的条件测定的该晶体的粉末x射线衍射光谱图谱示于图3，dsc图谱示于图4，热重量测定(tg)图谱示于图21。[0372](1)粉末x射线衍射光谱[0373]测定条件：条件1[0374]通过使用了cu-kα线的粉末x射线衍射光谱法而得到的衍射角(2θ)(度)和相对强度(％)的结果示于表2。[0375][表2][0376][0377](2)差示扫描量热测定(dsc)[0378]测定条件：条件1[0379]样品量：1.0mg[0380]升温速度：10℃/min(20～180℃)[0381]第1吸热峰：初始温度约80℃，峰温度约97℃[0382]第2吸热峰：初始温度约110℃，峰温度约112℃[0383](3)热重量测定(tg)[0384]装置：mettlertoledo制tga/dsc3+[0385]样品量：2.1mg[0386]样品池：铝盘[0387]氮气流量：40ml/min[0388]升温速度：10℃/min(25～180℃)[0389]从约室温到约100℃处显示了约3.1％的重量减少。[0390]实施例9：1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸一苯甲酸盐的晶体(a晶)[0391]向实施例7中制造的化合物(1.5g)和苯甲酸(0.48g)的混合物中加入甲醇(7.5ml)，在室温下使其溶解后，在35℃下进行了减压浓缩。加入乙腈(3.0ml)，在室温下搅拌1小时。通过滤取悬浮的晶体，在40℃下减压干燥一晚，得到了作为具有以下的物性值的结晶性的白色固体的标题化合物1.86g。[0392]1h-nmr(dmso-d6)：δ7.95,7.62,7.50,6.97,6.73-6.67,6.21,4.00,3.44-3.37,3.25-3.12,2.95,2.84,2.45-2.31,1.95-1.88,0.85。[0393]以下述的条件测定的该晶体的粉末x射线衍射光谱图谱示于图5，dsc图谱示于图6。[0394](1)粉末x射线衍射光谱[0395]测定条件：条件1[0396]通过使用了cu-kα线的粉末x射线衍射光谱法而得到的衍射角(2θ)(度)和相对强度(％)的结果示于表3。[0397][表3][0398]衍射角(2θ)(度)相对强度(％)衍射角(2θ)(度)相对强度(％)9.6922.17111.01222.31211.54623.12014.1924.15914.71324.51416.11725.0916.32125.43816.71126.21017.14226.81617.84927.11318.07227.33318.25828.01018.47028.31318.63528.7919.310029.5919.62229.9720.14930.91920.46331.61021.02732.51221.31633.31021.96534.59[0399](2)差示扫描量热测定(dsc)[0400]测定条件：条件2[0401]样品量：1.8mg[0402]升温速度：10℃/min(25～180℃)[0403]吸热峰：初始温度约137℃，峰温度约139℃[0404]实施例10：1-[[(3s)-3-甲基-6-(4，4，4-三氟丁氧基)-3，4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸一(4-羟基苯甲酸)盐的晶体(a晶)[0405]向实施例7中制造的化合物(3.0g)和4-羟基苯甲酸(1.08g)的混合物中，在室温下加入乙腈(30ml)，搅拌一晚。然后，通过滤取悬浮的晶体，在50℃下减压干燥3小时，得到了作为具有以下的物性值的结晶性的白色固体的标题化合物4.0g。[0406]1h-nmr(dmso-d6)：δ12.76-12.01，10.46-10.00，7.78，6.97，6.81，6.75-6.65，6.21，4.04-3.95，3.45-3.33，3.25-3.09，2.94，2.84，2.48-2.27，1.96-1.85，0.84。[0407]以下述的条件测定的该晶体的粉末x射线衍射光谱图谱示于图7，dsc图谱示于图8。[0408](1)粉末x射线衍射光谱[0409]测定条件：条件1[0410]通过使用了cu-kα线的粉末x射线衍射光谱法而得到的衍射角(2θ)(度)和相对强度(％)的结果示于表4。[0411][表4][0412][0413](2)差示扫描量热测定(dsc)[0414]测定条件：条件2[0415]样品量：2.1mg[0416]升温速度：10℃/min(25～180℃)[0417]吸热峰：初始温度约150℃，峰温度约153℃[0418]实施例11：1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸一(4-羟基苯甲酸)盐的晶体(b晶)[0419]向实施例7中制造的化合物(150mg)和4-羟基苯甲酸(54mg)的混合物中，在室温下加入甲醇(300μl)、蒸馏水(30μl)，搅拌一晚。然后，通过浓缩悬浮液，进行减压干燥，而得到了作为具有以下的物性值的结晶性的白色固体的标题化合物204mg。[0420]以下述的条件测定的该晶体的粉末x射线衍射光谱图谱示于图9，dsc图谱示于图10。[0421](1)粉末x射线衍射光谱[0422]测定条件：条件2[0423]通过使用了cu-kα线的粉末x射线衍射光谱法而得到的衍射角(2θ)(度)和相对强度(％)的结果示于表5。[0424][表5][0425]衍射角(2θ)(度)相对强度(％)衍射角(2θ)(度)相对强度(％)5.63920.487.0621.0237.9521.21611.32821.9512.3322.73913.21523.21113.9423.42015.92124.26916.93725.21117.4626.5417.91527.51318.42529.1318.810029.8919.4830.5519.91134.17[0426](2)差示扫描量热测定(dsc)[0427]测定条件：条件2[0428]样品量：3.0mg[0429]升温速度：10℃/min(25～180℃)[0430]吸热峰：初始温度约154℃，峰温度约158℃[0431]实施例12：1-[[(3s)-3-甲基-6-(4，4，4-三氟丁氧基)-3，4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸一(4-羟基苯甲酸)盐的水合物的晶体(c晶)[0432]向实施例7中制造的化合物(3.0g)和4-羟基苯甲酸(1.08g)的混合物中，在室温下加入蒸馏水(30ml)，搅拌一晚。然后，通过滤取悬浮的晶体，在室温下减压干燥3小时，得到了作为具有以下的物性值的结晶性的白色固体的标题化合物4.14g。[0433]以下述的条件测定的该晶体的粉末x射线衍射光谱图谱示于图11，dsc图谱示于图12，tg图谱示于图22。[0434](1)粉末x射线衍射光谱[0435]测定条件：条件1[0436]通过使用了cu-kα线的粉末x射线衍射光谱法而得到的衍射角(2θ)(度)和相对强度(％)的结果示于表6。[0437][表6][0438]衍射角(2θ)(度)相对强度(％)衍射角(2θ)(度)相对强度(％)5.03221.2178.6621.52510.1521.81710.3622.2812.33522.54014.1623.52314.44323.97615.04924.87315.11625.41616.05826.1916.75027.2717.44328.6618.4728.92419.14529.22319.7929.4920.310030.3520.84834.96[0439](2)差示扫描量热测定(dsc)[0440]测定条件：条件2[0441]样品量：2.2mg[0442]升温速度：10℃/min(25～200℃)[0443]第1吸热峰：初始温度约78℃，峰温度约93℃[0444]第2吸热峰：初始温度约105℃，峰温度约114℃[0445]第3吸热峰：初始温度约152℃，峰温度约155℃[0446]第1发热峰：初始温度约114℃，峰温度约120℃[0447]第2发热峰：初始温度约159℃，峰温度约165℃[0448](3)热重量测定(tg)[0449]装置：mettlertoledo制tga/dsc3+[0450]样品量：2.2mg[0451]样品池：铝盘[0452]氮气流量：40ml/min[0453]升温速度：10℃/min(25～200℃)[0454]从约室温到约100℃显示了约3.1％的重量减少。[0455]实施例13：1-[[(3s)-3-甲基-6-(4，4，4-三氟丁氧基)-3，4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸半硫酸盐的晶体(b晶)[0456]向实施例6中制造的化合物(150mg)中加入甲醇1ml并搅拌。在冰浴下，向该溶液中缓慢地滴加0.5mol/l硫酸水溶液0.39ml并搅拌5分钟。将溶剂减压蒸馏去除，在室温下减压干燥15分钟。向其中加入乙腈1.5ml并照射超声波后，在室温下搅拌21小时。加入乙腈1.0ml在室温下搅拌一晚。通过滤取固体，在室温下进行减压干燥，而得到了作为具有以下的物性值的结晶性的白色固体的标题化合物114mg。[0457]1h-nmr(dmso-d6)：δ13.38-12.76,11.03-10.33,7.06,6.81-6.73,6.53,4.42-4.23,4.22-4.11,4.11-3.92,3.91-3.78,3.75-3.57,2.92,2.61-2.34,1.98-1.87,0.84。[0458]以下述的条件测定的该晶体的粉末x射线衍射光谱图谱示于图13，dsc图谱示于图14。[0459](1)粉末x射线衍射光谱[0460]测定条件：条件1[0461]通过使用了cu-kα线的粉末x射线衍射光谱法而得到的衍射角(2θ)(度)和相对强度(％)的结果示于表7。[0462][表7][0463][0464](2)差示扫描量热测定(dsc)[0465]测定条件：条件1[0466]样品量：1.0mg[0467]升温速度：10℃/min(25～180℃)[0468]吸热峰：初始温度约161℃，峰温度约166℃[0469]实施例14：1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸一色氨酸盐的晶体(a晶)[0470]向实施例7中制造的化合物(0.99g)和色氨酸(0.53g)的混合物中，加入甲醇(1.5ml)、乙腈(8.5ml)的混合溶剂，在55℃下搅拌3天。进一步加入甲醇(0.75ml)、乙腈(4.25ml)、蒸馏水(1ml)，在25℃下搅拌15分钟。滤取悬浮的晶体，在室温下减压干燥一晚。向该晶体加入蒸馏水(7ml)，在25℃下搅拌1天。通过滤取悬浮的晶体，在室温下减压干燥4天，得到了作为具有以下的物性值的结晶性的白色固体的标题化合物1.40g。[0471]1h-nmr(dmso-d6)：δ10.87,7.55,7.34,7.19,7.09-7.05,7.00-6.96,6.73-6.67,6.21,4.00,3.43-3.11,2.97-2.91,2.87-2.81,2.44-2.32,1.95-1.88,0.85。[0472]以下述的条件测定的该晶体的粉末x射线衍射光谱图谱示于图15，dsc图谱示于图16。[0473](1)粉末x射线衍射光谱[0474]测定条件：条件1[0475]通过使用了cu-kα线的粉末x射线衍射光谱法而得到的衍射角(2θ)(度)和相对强度(％)的结果示于表8。[0476][表8][0477][0478](2)差示扫描量热测定(dsc)[0479]测定条件：条件1[0480]样品量：0.8mg[0481]升温速度：10℃/min(20～200℃)[0482]吸热峰：初始温度约178℃，峰温度约183℃[0483]发热峰：初始温度约185℃，峰温度约187℃[0484]实施例15：1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸半琥珀酸盐的晶体(a晶)[0485]在70℃下使实施例7中制造的化合物(1.0g)和琥珀酸(0.32g)的混合物溶解在异丙醇(7ml)中。冷却至25℃，搅拌3天。通过滤取析出的晶体，在室温大气下干燥40分钟，得到了作为具有以下的物性值的结晶性的白色固体的标题化合物1.0g。[0486]1h-nmr(dmso-d6)：δ12.25,6.97,6.73-6.68,6.22,4.00,3.44-3.39,3.24-3.14,2.97,2.87-2.82,2.44-2.32,1.93-1.89,0.85。[0487]以下述的条件测定的该晶体的粉末x射线衍射光谱图谱示于图17，dsc图谱示于图18。[0488](1)粉末x射线衍射光谱[0489]测定条件：条件1[0490]通过使用了cu-kα线的粉末x射线衍射光谱法而得到的衍射角(2θ)(度)和相对强度(％)的结果示于表9。[0491][表9][0492][0493](2)差示扫描量热测定(dsc)[0494]测定条件：条件1[0495]样品量：0.8mg[0496]升温速度：10℃/min(20～180℃)[0497]第1吸热峰：初始温度约111℃，峰温度约114℃[0498]第2吸热峰：初始温度约137℃，峰温度约140℃[0499]实施例16：1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸半己二酸盐的晶体(b晶)[0500]在45℃下使实施例7中制造的化合物(1.0g)和己二酸(0.20g)的混合物溶解在乙醇(7ml)中。冷却至25℃，加入二乙醚(60ml)，搅拌2天，滤取悬浮的晶体，在室温下减压干燥一晚。向该晶体中进一步加入己二酸(0.084g)和丙酮(8ml)，搅拌6天，通过滤取悬浮的晶体，在室温下减压干燥一晚，得到了作为具有以下的物性值的结晶性的白色固体的标题化合物0.87g。[0501]1h-nmr(dmso-d6)：δ12.16,6.97,6.73-6.67,6.21,4.00,3.44-3.37,3.24-3.12,2.95,2.87-2.82,2.47-2.31,2.23-2.18,1.95-1.88,1.54-1.46,0.85。[0502]以下述的条件测定的该晶体的粉末x射线衍射光谱图谱示于图19，dsc图谱示于图20。[0503](1)粉末x射线衍射光谱[0504]测定条件：条件1[0505]通过使用了cu-kα线的粉末x射线衍射光谱法而得到的衍射角(2θ)(度)和相对强度(％)的结果示于表10。[0506][表10][0507]衍射角(2θ)(度)相对强度(％)衍射角(2θ)(度)相对强度(％)5.81023.3146.4823.4177.01723.6138.63124.24910.81324.71511.6425.21312.8525.51113.1525.9613.2626.42114.1826.7615.51727.01115.93327.3717.410027.8817.71128.2718.65628.41119.42128.9519.6529.31620.31129.7720.41330.01020.72030.2621.11231.3721.43032.0721.71032.31121.91533.01622.33133.6522.53234.55[0508](2)差示扫描量热测定(dsc)[0509]测定条件：条件1[0510]样品量：0.6mg[0511]升温速度：10℃/min(20～180℃)[0512]吸热峰：初始温度约123℃，峰温度约125℃[0513]实施例17：1-[[(3s)-3-甲基-6-(4，4，4-三氟丁氧基)-3，4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸的晶体(a晶)[0514]通过硅胶柱色谱(ods，h2o：ch3cn＝90：10→0：10)对实施例6中制造的化合物的一部分进行纯化。然后，在40℃下浓缩干燥，由此得到了作为具有以下的物性值的结晶性的白色固体的标题化合物113mg。[0515]以下述的条件测定的该晶体的粉末x射线衍射光谱图谱示于图23，dsc图谱示于图24。[0516](1)粉末x射线衍射光谱[0517]测定条件：条件2[0518]通过使用了cu-kα线的粉末x射线衍射光谱法而得到的衍射角(2θ)(度)和相对强度(％)的结果示于表14。[0519][表14][0520]衍射角(2θ)(度)相对强度(％)衍射角(2θ)(度)相对强度(％)5.82419.3856.42120.1637.91720.6848.92021.3389.61822.06410.01322.89211.21323.64413.31623.93913.91824.72914.63325.33514.93526.32815.43926.92715.99828.44116.55428.72817.010029.52517.66430.62117.96931.41918.47332.02018.67833.820[0521](2)差示扫描量热测定(dsc)[0522]测定条件：条件3[0523]样品量：1.29mg[0524]升温速度：10℃/min(5～120℃)[0525]第1吸热峰：约50℃到约90℃的宽峰[0526]第2吸热峰：初始温度约108℃，峰温度约111℃[0527]实施例18：1-[[(3s)-3-甲基-6-(4，4，4-三氟丁氧基)-3，4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸半(4-羟基苯甲酸)盐的晶体(d晶)[0528]向实施例11中制造的化合物20mg加入dmso88μl、水112ml。通过在40℃下搅拌1周，滤取晶体，得到了作为具有以下的物性值的结晶性的白色固体的标题化合物。[0529]1h-nmr(methanol-d4)：δ7.81-7.74，6.99-6.93，6.75-6.62，6.44，4.24-4.04，3.99-3.86，3.82-3.73，3.41-3.28，2.93，2.58-2.52，2.36-2.19，1.97-1.87，0.85。[0530]以下述的条件测定的该晶体的粉末x射线衍射光谱图谱示于图25。[0531](1)粉末x射线衍射光谱[0532]测定条件：条件1[0533]通过使用了cu-kα线的粉末x射线衍射光谱法而得到的衍射角(2θ)(度)和相对强度(％)的结果示于表15。[0534][表15][0535]衍射角(2θ)(度)相对强度(％)衍射角(2θ)(度)相对强度(％)8.12521.5268.4821.7289.2922.55810.81523.11312.9823.58613.52324.21313.8924.81614.61625.21415.11425.69615.73026.11216.14626.5817.02727.82317.21028.21317.51428.9718.42429.41219.04630.51019.31131.01019.810031.7820.71032.61421.13733.07[0536]实施例19：1-[[(3s)-3-甲基-6-(4，4，4-三氟丁氧基)-3，4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸一(4-羟基苯甲酸)盐的晶体(e晶)[0537]通过使实施例12中制造的化合物在90℃减压条件下干燥2小时，得到了作为具有以下的物性值的结晶性的白色固体的标题化合物。[0538]以下述的条件测定的该晶体的粉末x射线衍射光谱图谱示于图26，dsc图谱示于图27。[0539](1)粉末x射线衍射光谱[0540]测定条件：条件1[0541]通过使用了cu-kα线的粉末x射线衍射光谱法而得到的衍射角(2θ)(度)和相对强度(％)的结果示于表16。[0542][表16][0543]衍射角(2θ)(度)相对强度(％)衍射角(2θ)(度)相对强度(％)5.12121.1257.3922.1537.7922.6168.91323.0169.9723.32210.1923.81610.51024.23411.8525.01512.51625.41514.42225.81814.62226.51715.32827.31215.7927.9916.53628.41216.91829.21517.52229.71218.01430.1818.41630.8819.33231.0719.62531.8919.83332.4620.410034.27[0544](2)差示扫描量热测定(dsc)[0545]测定条件：条件2[0546]样品量：2.05mg[0547]升温速度：10℃/min(35～185℃)[0548]第1吸热峰：初始温度约104℃，峰温度约113℃[0549]第2吸热峰：初始温度约147℃，峰温度约153℃[0550]第1发热峰：初始温度约117℃，峰温度约121℃[0551]实施例20：1-[[(3s)-3-甲基-6-(4，4，4-三氟丁氧基)-3，4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸-4-羟基苯甲酸(1∶1)一水合物的晶体(i晶)[0552](化合物i和4-羟基苯甲酸的共晶体(1∶1)的一水合物(i晶))[0553]使实施例10中制造的化合物20mg溶解在异丙醇800μl中。将该溶液分为100μl(溶液a)和150μl(溶液b)，在空气中浓缩1天。通过将从溶液a浓缩而得的溶液中得到的晶种，投入溶液b浓缩而得的溶液中，放置数小时，得到了作为具有以下的物性值的结晶性的固体的标题化合物。[0554]该晶体的单晶x射线测定结果如下所示。[0555](1)晶体学数据[0556]测定条件：条件1[0557]晶格常数：[0558][0559][0560]α＝72.297(2)°[0561]β＝85.002(3)°[0562]γ＝79.591(3)°[0563][0564]空间群：p1(#1)[0565]r因子：0.0475[0566]flack值：-0.04(7)[0567](2)位置参数(部分原子座标)[0568]测定条件：条件1[0569]通过使用了cu-kα线的单晶x射线衍射而得到的位置参数(部分原子座标)的结果示于表17(×104)。需要说明的是，表17中的原子的编号与表18中的原子的编号没有关系。[0570][表17-1][0571]原子xyz原子xyzo1232433(5)-12514(2)9622.8(16)c3023961(6)-3866(3)8310(2)o928642(5)4521(2)8945.4(17)c4219197(7)-2487(3)7320(2)o1327413(5)-7579(2)8244.4(17)c3320236(6)-3144(3)6905(2)o1135037(4)-11515(2)9645.9(17)c3419590(7)-2953(3)6068(2)o3-3447(5)8634(2)3642.0(16)c3914017(7)-363(3)7178(2)o828698(5)-5753(2)8298.6(18)c23-19565(7)20513(3)1048(2)o1438140(5)-13236(2)9931.2(17)c6-11515(7)12723(3)2970(2)o1011903(5)684(2)6012.5(16)c3123947(7)-5548(3)8358(3)f1994(6)5264(3)4786.2(18)c27-22220(7)19569(3)730(2)f22835(5)5328(3)3701(2)c15-9892(7)12417(3)2501(2)o4-24981(5)21543(3)236.1(19)c13-6262(8)11253(4)2332(2)o5-22400(5)22546(2)283(2)c7-11732(7)12066(3)3827(2)f63956(5)2990(3)5659(2)c11-4961(7)9576(3)3320(2)n222395(5)-4467(2)8048(2)c12-4647(7)10335(4)2600(2)o7-28143(5)23230(3)75(2)c25-18914(7)18525(3)1388(2)o1-18918(5)15718(3)1752(2)c10-6876(7)9738(3)3774(2)o6-17575(6)17579(3)1743(2)c9-8503(7)10663(3)3513(2)f395(7)4429(3)4013(3)f54034(11)4080(6)6323(3)o2-18430(6)14476(3)1100(3)c24-18244(7)19513(4)1387(2)n1-12688(6)14516(3)1929(2)c2925205(6)-4998(3)8795(2)c4833004(6)-11610(3)9496(2)c1746(7)7440(4)3615(3)c5228843(6)-8515(3)8539(2)c4310338(8)1188(4)6490(2)c3617074(6)-1239(3)6189(2)c26-20874(8)18557(3)1057(2)c5429557(6)-10498(3)8860(2)c1-17758(7)15165(3)1344(3)c21-22951(7)21633(3)395(2)c8-10653(7)10844(3)3968(2)f46079(7)4175(3)5284(4)c2-15367(7)15338(3)1140(2)c3813680(7)-45(3)6377(2)c3221909(6)-4166(3)7208(2)c5032252(6)-9537(3)9145(2)c16-1448(7)8484(4)3176(2)c2827711(6)-5121(3)8679(2)c18-762(8)6388(4)3626(3)c5328202(7)-9519(3)8547(2)c448636(8)2008(4)5954(3)c3715230(7)-484(3)5884(2)c19771(9)5357(4)4036(3)c4015842(7)-1127(3)7483(2)c5-13075(8)13818(3)2738(2)c14-8203(7)11429(3)2775(2)c3-14164(7)15642(3)1734(3)c5130868(7)-8538(3)8833(2)c20-14161(7)12111(3)4132(2)c22-21556(7)20559(3)717(2)c465285(11)3463(5)5938(4)c4931597(6)-10531(3)9167(2)c4717771(8)-3626(4)6058(3)c4117379(6)-1588(3)7003(2)c4-13669(8)14271(4)1270(3)c3518824(7)-1720(3)5684(2)c457065(13)2653(7)6409(4)[0572][表17-2][0573]原子xyz原子xyzo1232433(5)-12514(2)9622.8(16)c3023961(6)-3866(3)8310(2)o928642(5)-4521(2)8945.4(17)c4219197(7)-2487(3)7320(2)o1327413(5)-7579(2)8244.4(17)c3320236(6)-3144(3)6905(2)o1135037(4)-11515(2)9645.9(17)c3419590(7)-2953(3)6068(2)o3-3447(5)8634(2)3642.0(16)c3914017(7)-363(3)7178(2)o828698(5)-5753(2)8298.6(18)c23-19565(7)20513(3)1048(2)o1438140(5)-13236(2)9931.2(17)c6-11515(7)12723(3)2970(2)o1011903(5)684(2)6012.5(16)c3123947(7)-5548(3)8358(3)f1994(6)5264(3)4786.2(18)c27-22220(7)19569(3)730(2)f22835(5)5328(3)3701(2)c15-9892(7)12417(3)2501(2)o4-24981(5)21543(3)236.1(19)c13-6262(8)11253(4)2332(2)o5-22400(5)22546(2)283(2)c7-11732(7)12066(3)3827(2)f63956(5)2990(3)5659(2)c11-4961(7)9576(3)3320(2)n222395(5)-4467(2)8048(2)c12-4647(7)10335(4)2600(2)o7-28143(5)23230(3)75(2)c25-18914(7)18525(3)1388(2)o1-18918(5)15718(3)1752(2)c10-6876(7)9738(3)3774(2)o6-17575(6)17579(3)1743(2)c9-8503(7)10663(3)3513(2)f395(7)4429(3)4013(3)f54034(11)4080(6)6323(3)o2-18430(6)14476(3)1100(3)c24-18244(7)19513(4)1387(2)n1-12688(6)14516(3)1929(2)c2925205(6)4998(3)8795(2)c4833004(6)-11610(3)9496(2)c1746(7)7440(4)3615(3)c5228843(6)-8515(3)8539(2)c4310338(8)1188(4)6490(2)c3617074(6)-1239(3)6189(2)c26-20874(8)18557(3)1057(2)c5429557(6)-10498(3)8860(2)c1-17758(7)15165(3)1344(3)c21-22951(7)21633(3)395(2)c8-10653(7)10844(3)3968(2)f46079(7)4175(3)5284(4)c2-15367(7)15338(3)1140(2)c3813680(7)-45(3)6377(2)c3221909(6)-4166(3)7208(2)c5032252(6)-9537(3)9145(2)c16-1448(7)8484(4)3176(2)c2827711(6)-5121(3)8679(2)c18-762(8)6388(4)3626(3)c5328202(7)-9519(3)8547(2)c448636(8)2008(4)5954(3)c3715230(7)-484(3)5884(2)c19771(9)5357(4)4036(3)c4015842(7)-1127(3)7483(2)c5-13075(8)13818(3)2738(2)c14-8203(7)11429(3)2775(2)c3-14164(7)15642(3)1734(3)c5130868(7)-8538(3)8833(2)c20-14161(7)12111(3)4132(2)c22-21556(7)20559(3)717(2)c465285(11)3463(5)5938(4)c4931597(6)-10531(3)9167(2)c4717771(8)-3626(4)6058(3)c4117379(6)-1588(3)7003(2)c4-13669(8)14271(4)1270(3)c3518824(7)-1720(3)5684(2)c457065(13)2653(7)6409(4)[0574](3)计算粉末x射线衍射光谱[0575]根据以条件1测定的位置参数(部分原子座标)计算的粉末x射线衍射光谱图谱示于图28。[0576](4)晶体学数据[0577]测定条件：条件2[0578]晶格常数：[0579][0580][0581]α＝71.547(5)°[0582]β＝86.306(4)°[0583]γ＝80.124(4)°[0584][0585]空间群：p1(#1)[0586]r因子：0.0760[0587]flack值：0.09(14)[0588](5)位置参数(部分原子座标)[0589]测定条件：条件2[0590]通过使用了cu-kα线的单晶x射线衍射而得到的位置参数(部分原子座标)的结果示于表18(×104)。需要说明的是，表18中的原子的编号与表17中的原子的编号没有关系。[0591][表18][0592]原子xyz原子xyzo127347(9)-7576(4)8310(4)c2215884(14)-1209(6)7559(4)o228590(7)-4534(4)8950(3)c2323904(11)-3926(6)8391(5)o328632(7)-5760(4)8351(4)c24-19580(11)20466(6)1120(5)o434955(8)-11499(4)9667(4)c2518834(15)-1608(8)5781(5)o5-22477(10)22492(5)393(4)c26-8094(13)11506(6)2796(4)o632376(8)-12462(4)9607(3)c27-18873(12)18533(6)1403(4)o738098(8)-13198(4)9870(3)c2819191(13)-2488(6)7387(4)n122368(9)-4472(4)8087(4)c29-6256(16)11290(7)2363(5)o9-25039(8)21536(4)305(4)c3019569(14)-2841(7)6125(5)o1011995(11)721(6)6112(3)c3130785(11)-8557(5)8907(5)c128786(11)-8516(5)8601(4)c32-18260(13)19485(7)1423(5)o11-3535(14)8684(6)3691(4)f34331(19)3126(11)5624(8)o8-28153(9)23231(5)143(4)f54050(30)3863(17)6454(9)o1332946(9)-11571(5)9510(4)c33-9700(14)12491(7)2521(5)o12-18770(9)15752(5)1691(4)c3410415(17)1153(8)6582(5)c228117(11)-9494(5)8603(4)c35-12761(19)13942(8)2715(6)n2-12539(9)14565(5)1919(4)c3620233(12)-3099(6)6957(4)c423919(11)-5561(5)8388(5)c375360(30)3350(14)6101(9)o13-18401(10)14542(5)1068(5)c38-15268(11)15305(6)1136(5)o14-17504(11)17594(5)1713(4)c39-4710(17)10347(7)2639(5)c531517(10)-10512(5)9204(4)c4021886(14)4104(7)7241(5)c6-20898(12)18558(6)1082(4)c41-8375(15)10756(7)3534(5)c729491(11)-10470(5)8902(4)c428769(18)1991(9)6070(6)c827674(10)-5150(5)8703(4)c43-6769(16)9829(7)3809(5)c9-21629(12)20535(6)789(4)c44-14051(12)15663(7)1699(6)c10-22246(11)19562(5)783(4)c45-1620(30)8465(14)3237(8)c1117392(12)-1604(5)7091(4)c46-11412(16)12174(8)3823(5)c1225190(11)-5063(6)8827(5)c47-13644(13)14251(8)1341(6)c1313764(13)-38(6)6471(4)c48-10476(17)10960(8)3970(5)c1432155(11)-9534(5)9199(4)c49-90(60)7423(19)3740(12)c1517105(13)-1191(6)6280(4)c5017846(19)-3509(10)6080(7)f46230(20)4156(9)5587(13)c51-13880(20)12250(11)4126(7)c16-23012(12)21608(6)483(4)c527020(30)2493(15)6511(8)c1715252(15)-417(7)5990(4)c53-200(70)6640(18)3612(14)c18-11256(15)12834(7)2976(5)f13190(30)5488(13)3732(10)c1914045(13)-437(6)7268(4)f21680(40)5519(13)4737(8)c20-4995(17)9629(7)3363(5)c541430(70)5610(30)4080(20)c21-17655(12)15199(6)1300(5)f4640(60)4724(18)3997(19)[0593](6)计算粉末x射线衍射光谱[0594]根据以条件2测定的位置参数(部分原子座标)计算的粉末x射线衍射光谱图谱示于图29。[0595]比较例：(s)-3-氟-1-[(6-甲氧基-3-甲基-3，4-二氢萘-2-基)甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸[0596]1h-nmr(dmso-d6)：δ6.99，6.71，6.68，6.27，3.82-3.64，3.63-3.35，3.30-3.15,2.86,2.52,2.36,0.85；[0597]lcms：保留时间0.65分钟。[0598]化合物i的效果可以通过以下的实验而证明，但不限于此。[0599](1)生物学实验例1：基于细胞内钙浓度监测的本发明化合物的s1p受体激动活性的评价[0600]用含有10％fbs(牛胎儿血清)、青霉素/链霉素和遗传霉素(0.25mg/ml)的ham’sf-12培养基培养分别过量表达人类s1p1(edg-1)或人类s1p5(edg-8)基因的中国仓鼠卵巢(cho)细胞。在进行钙测定的1天前和测定当天更换培养基。在更换培养基4小时后，除去培养基，用磷酸缓冲生理盐水清洗1次。加入0.05％胰蛋白酶edta而剥离细胞后，添加培养基回收了细胞。对回收的细胞悬浮液进行离心，除去上清，对磷酸缓冲生理食盐液中悬浮的细胞数进行计数。用含有calcium6assayreagent(moleculardevices公司制)、20mmhepes、2.5mm丙磺舒(probenecid)的hanks液悬浮细胞以使其为1.1×106cells/ml，在37℃下孵育约1小时。然后，离心除去上清，用含有20mmhepes、2.5mm丙磺舒、0.1％bsa的hanks液悬浮，以使其为2.2×106cells/ml。以80μl/well将悬浮液接种到96孔板中。将板设置到荧光药物筛选系统(fdss6000)中，依次添加化合物i或比较化合物和s1p，用激发波长480nm、荧光波长540nm测定添加前后的细胞内钙浓度的上升。用荧光波长下的信号强度评价细胞内钙浓度的上升，将代替化合物而加入s1p时的信号强度作为100％活性而算出了各化合物的激动活性。[0601][结果][0602]化合物i和比较化合物针对s1p1受体或s1p5受体的激动活性(ec50值)示于表11。[0603]作为比较化合物，除了本说明书所述的比较例之外，使用专利文献1的实施例31(58)所述的1-{[1-甲基-6-(辛氧基)-3,4-二氢-2-萘基]甲基}-3-氮杂环丁烷羧酸盐酸盐作为比较化合物a，使用专利文献2的实施例37所述的1-({6-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-1-甲基-3,4-二氢-2-萘基}甲基)-3-氮杂环丁烷羧酸作为比较化合物b。[0604]比较例不具有s1p1和s1p5受体激动活性。比较化合物a和比较化合物b同时具有s1p1和s1p5受体激动活性，与s1p5受体激动活性相比s1p1受体激动活性更强。[0605]与之相对，可以看出化合物i具有针对s1p5受体的选择性激动活性，相对于s1p1受体的、s1p5受体的激动活性的平衡得到了改善。[0606][表11][0607][0608](2)生物学实验例2：大鼠中的清除率(clearance)的测定[0609]对于禁食的雄性sd大鼠，使用化合物i的溶液进行了尾静脉内投药。投药后，每经过一定时间，用手固定大鼠，从颈静脉处进行肝素钠采血。将血液在10000g、3min、4℃下离心分离，得到血浆。以lc/ms/ms测定血浆中的化合物i的浓度。使用药物动态解析软件phoenixwinnonlin(certarausa,inc.)，根据血浆中的浓度推移算出了清除率。[0610][结果][0611]由于化合物i的清除率低，因此可以期待高生物有效性。[0612](3)生物学实验例3：相对于[33p]-s1p对s1p5(edg-8)的结合的比较化合物c的抑制作用的测定[0613]使用分别过量表达人类s1p1(edg-1)或人类s1p5基因的中国仓鼠卵巢(cho)细胞膜组分，使用膜组分60μgprotein/ml，在96孔测定板内进行了反应。向各孔中加入以结合缓冲液(bindingbuffer)(50mmol/l，trisph7.5，5mmol/l，mgcl2，0.5％bsa，completeedtafree(1tablet/50ml))稀释的vehicle(dmso)溶液或以2倍浓度的化合物溶液100μl和结合缓冲液稀释的50μl的0.16nmol/l[33p]-s1p(americanradiolabeledchemicals公司制)后，加入膜组分溶液(50μl)在室温下反应60分钟。反应后，使用96孔unifilter进行吸滤，以清洗缓冲液(50mmol/l，trisph7.5，0.5％bsa)(150ml)清洗后，在50～60℃下干燥30～60分钟。加入microscint(商品名)20(50μl/well)，用topseal-a盖住板后，用topcount(perkinelmer公司制)测量了放射活性。[0614][评价][0615]以50％取代针对人类s1p1以及人类s1p5的[33p]-s1p的特异性结合的化合物浓度(ic50值)作为评价项目。特异性结合量是从[33p]-s1p总结合量(cpm)和vehicle或化合物处置中的[33p]-s1p结合量(cpm)的平均值(cpm)中减去[33p]-s1p非特异性结合量(cpm)而求出的。以[33p]-s1p的特异性结合量为100％，算出了化合物的各浓度下的特异性结合量的相对值(％)。在相对值(％)显示25～75％的vehicle或化合物的处置浓度中，选择显示最接近50％的相对值的处置浓度，将相对值(％)代入下式的y，处置浓度代入x，算出ic50值。[0616]y＝100/(1+10x-logic50)[0617][结果][0618]作为比较化合物c，使用了专利文献1的实施例31(45)所述的3-({[6-(3-环己基丙氧基)-1-甲基-3,4-二氢-2-萘基]甲基}氨基)丙酸盐酸盐。相对于[33p]-s1p针对s1p1或s1p5的结合，比较化合物c分别显示出1.0nmol/l或8.5nmol/l的抑制活性(ic50值)。[0619](4)生物学实验例4：小鼠实验的自身免疫性脑脊髓炎模型中的有效性[0620]使用了雌性c57bl/j小鼠(日本charlesriver株式会社，实验开始时周龄：7或8周龄)。将髓鞘少突胶质细胞糖蛋白[序列35-55mevgwyrspfsrvvhlyrngk(anaspecinc，以下mog35-55)]溶解到生理食盐液(株式会社大塚制药工场)中，制备了2mg/ml溶液。与和mog35-55的2mg/ml溶液等量的fcah37ra(difcolaboratories)混合而制备乳液以作为引发剂。通过使用装备有26g注射针的玻璃注射器将引发剂0.2ml皮下投药至小鼠侧腹，进行了免疫处置。以免疫处置日作为免疫第0天，在免疫第0以及第2天使用百白咳毒素(listbiologicallaboratories)的1μg/ml溶液0.2ml进行了尾静脉内投药(参照cellmolimmunol，第2卷，439-448页，2005年)。[0621]在免疫处置前一天测定体重，以各组的体重的平均值无显著差异的方式均等地分组。分组后，在当天开始被验物质(化合物i)、阳性对照化合物(fty720；芬戈莫德)或溶剂(注射用水)的投药，所有的被验物质都在从免疫处置前一天开始到免疫第28天为止的30天中1天1次地反复经口投药。投药液量是基于投药当日的各个体重而算出的。[0622]神经症状的评价是将麻痹程度数值化以作为神经症状数值(0：正常，1：尾弛缓，2：后肢脱力，3：后肢麻痹，4：四肢麻痹，5：濒死)。观察时间设为免疫处置前一天以及免疫第5～29天中的每天，在被验物质等的投药前进行观察(参照proc.natl.acad.sci.usa，第103卷，13451-13456页，2006年)。[0623][结果][0624]化合物i在本模型中表现出有效性。[0625](5)化学稳定性试验[0626]对在条件1或条件2的保管条件下的本发明的盐和/或晶形的稳定性进行了探讨。保存后，用hplc算出了各条件下保存样品相对于-20℃保存样品的面积百分数的残存率(％)。[0627]《保存条件和时间》[0628]条件160℃:1个月:粉碎[0629]条件280℃:1周:未粉碎[0630]各样品的比较对象在-20℃下保存。[0631][结果][0632]在条件1下保存后的本发明的化合物的残存率(％)示于表12，在条件2下保存后的本发明的化合物的残存率(％)示于表13。[0633][表12][0634][0635][表13][0636][0637]可以看出本发明的化合物的化学稳定性优异。条件1和/或条件2保存后的残存率为99％以上的化合物作为药物的原料药是特别优选的。[0638][制剂例][0639]制剂例1[0640]将以下的各成分通过常规方法混合后打锭，由此得到了一锭中含有10mg的活性成分的锭剂约1万锭。[0641]·1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸的d晶…100g[0642]·羧基甲基纤维素钙(崩解剂)…20g[0643]·硬脂酸镁(润滑剂)…10g[0644]·微晶纤维素…870g[0645]制剂例2[0646]将以下的各成分通过常规方法混合后，以除尘过滤器过滤，各5ml充填至安瓿中，以高压釜加热灭菌，由此得到了1安瓿中含有20mg的活性成分的安瓿约1万个。[0647]·1-[[(3s)-3-甲基-6-(4,4,4-三氟丁氧基)-3,4-二氢萘-2-基]甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸的d晶…200g[0648]·甘露醇…20g[0649]·蒸馏水…50l[0650]工业实用性[0651]化合物i由于具有选择性的s1p5受体激动活性，因此对s1p5介导性疾病，例如，神经变性疾病等的治疗有用。此外，本发明的盐和/或晶形作为药物的原料药有用。当前第1页12当前第1页12