一种三乙酰基-β-环糊精的制备方法与流程

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种制备三乙酰基-β-环糊精的方法。

背景技术：

β-环糊精对许多药物有特殊的包结作用而在药物辅料中有着重要的应用，但由于溶解性和一些物理性质方面的欠缺而使其应用受到一定限制。通过乙酰化，甲基化，羟丙基化可以改善环糊精的一些化学性质。

现有工艺得到的乙酰基环糊精基本为部分取代酰化产物，完全取代的环糊精文献较少。传统β-环糊精的乙酰化反应采用乙酸酐为酰化试剂，吡啶为溶剂。由于吡啶具有毒性和难闻的气味，此方法不适合工业化生产。现有技术有以乙酸酐为酰化试剂，在离子液体中进行催化反应，此方法需用离子液体进行催化反应，增加生产成本，且未合成全取代产物。罗尔夫.赫森科恩用乙酸作为酰化溶剂，后处理复杂，且乙酸酐利用率较低。

技术实现要素：

为了克服现有技术中存在的缺点，制备全取代的三乙酰基-β-环糊精，本发明提供了一种一种三乙酰基-β-环糊精的制备方法，本发明酰化反应采用无溶剂反应，反应效率高，后处理简单，环境友好，适合工业化生产。

本发明所提供的方案如下：

一种三乙酰基-β-环糊精的制备方法，包括以下步骤：

s1：称取反应量的酰化试剂与β-环糊精，具体为，酰化试剂与β-环糊精的摩尔比为21～30:1，优选为22～26:1。

具体的，酰化试剂为乙酸酐或乙酰氯中的一种。

s2：将部分反应量的酰化试剂与反应量的β-环糊精混合，加入反应量的催化剂，搅拌均匀，得到反应液，本步骤所使用的酰化试剂为总酰化试剂质量的30％-80％；同时，催化剂的加入方式最优为，在10-30min内分若干批次加入，加入时维持搅拌状态，一般情况选择分3-5次加入。

具体的，催化剂为碘或4-二甲氨基吡啶(下称dmap)中的一种。

s3：在一定时间内，将s2中剩余反应量的酰化试剂在10-30min内滴入第一反应液中，滴入时维持搅拌，全部滴入后继续反应4-12h，得到粗品溶液，也即三乙酰基-β-环糊精粗产物；

s4：将第二反应液过滤，过滤后的滤饼水洗三次，使用提纯溶剂溶解滤饼，溶解后的溶液缓慢倒入纯化水中，过滤，真空干燥，得到最终产物三乙酰基-β-环糊精。

具体的，提纯溶剂为甲醇、乙醇或丙酮中的一种或几种，提纯溶剂的用量为酰化试剂和β-环糊精总质量的10％-25％。

与现有技术相比，本发明优点是：

1、本发明合成过程不需要有机溶剂，避免环境污染，后处理简单。

2、本发明采用碘或dmap为酰化催化剂，在室温即可反应，且反应速度快，酰化试剂利用率高，最终产品纯度较高。

3、本发明工艺简单，操作条件温和易控制，适合工业化生产。

附图说明

图1是本发明实施例1三乙酰基-β-环糊精的核磁谱图。

图2是本发明实施例1三乙酰基-β-环糊精的红外谱图。

具体实施方式

下面是结合实施例对本发明进一步说明。

实例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。

实施例1

称取物料100gβ-环糊精和198g乙酸酐。

将100gβ-环糊精与66g乙酸酐混合搅拌，控制反应瓶内温度40℃，10min内分三次加入碘0.9g，将剩余的乙酸酐132g乙酸酐缓慢滴入反应瓶中，约30min全部滴入瓶中。继续反应4h。反应完毕，将料液倒入800ml纯化水中，过滤，滤饼水洗三次，50ml乙醇溶解滤饼,并缓慢倒入1000ml纯化水中，过滤，真空干燥，得到三乙酰基-β-环糊精，收率为85.2％。使用高效液相色谱仪对产物进行分析，三乙酰基-β-环糊精含量为95.0％。

实施例2

称取物料100gβ-环糊精与216g乙酸酐。

将100gβ-环糊精与108g乙酸酐混合搅拌，控制反应瓶内温度30℃，15min内分批次加入1.6gdmap，剩余的乙酸酐108g缓慢滴入反应瓶中，约25min内全部滴入瓶中。继续反应6h。反应完毕，将料液倒入800ml纯化水中，过滤，滤饼水洗三次，40ml甲醇溶解滤饼,并缓慢倒入1000ml纯化水中，过滤，真空干燥，得到三乙酰基-β-环糊精，收率为87.3％。使用高效液相色谱仪对产物进行分析，三乙酰基-β-环糊精含量为96.4％。

实施例3

称取物料100gβ-环糊精与173g乙酰氯。

将100gβ-环糊精与86.5g乙酰氯混合搅拌，控制反应瓶内温度20℃，15min内分批次加入1.6g碘，剩余的乙酰氯86.5g缓慢滴入反应瓶中，约30min滴入反应瓶中。继续反应8h。反应完毕，将料液倒入800ml纯化水中，过滤，滤饼水洗三次，70ml丙酮溶解滤饼,并缓慢倒入1000ml纯化水中，过滤，真空干燥，得到三乙酰基-β-环糊精，收率为84.0％。使用高效液相色谱仪对产物进行分析，三乙酰基-β-环糊精含量为94.8％。

实施例4

称取物料100gβ-环糊精与233.8g乙酸酐。

将100gβ-环糊精与187g乙酸酐混合搅拌，控制反应瓶内温度30℃，30min内分批次加入2.6g碘,剩余的乙酸酐46.8g缓慢滴入反应瓶中，约10min内全部滴入瓶中。继续反应12h。反应完毕，将料液倒入800ml纯化水中，过滤，滤饼水洗三次，50ml乙醇溶解滤饼,并缓慢倒入1000ml纯化水中，过滤，真空干燥，得到三乙酰基-β-环糊精，收率87.8％。使用高效液相色谱仪对产物进行分析，三乙酰基-β-环糊精含量为97.6％。

技术特征：

1.一种三乙酰基-β-环糊精的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

s1：称取反应量的酰化试剂与β-环糊精；

s2：将部分反应量的酰化试剂与反应量的β-环糊精混合，搅拌均匀，加入反应量的催化剂，得到反应液；

s3：在一定时间内，将s2中剩余反应量的酰化试剂滴入第一反应液中，滴入时维持搅拌，继续反应4-12h，得到粗品溶液；

s4：将粗品溶液过滤，水洗，提纯，干燥，得到三乙酰基-β-环糊精。

2.根据权利要求1所述一种三乙酰基-β-环糊精的制备方法，其特征在于，s1中酰化试剂与β-环糊精的摩尔比为21～30:1。

3.根据权利要求1所述一种三乙酰基-β-环糊精的制备方法，其特征在于，s2中所述部分反应量的酰化试剂的量为s1中反应量的酰化试剂的质量的30％-80％。

4.根据权利要求1所述一种三乙酰基-β-环糊精的制备方法，其特征在于，s2中所述部分反应量的酰化试剂的滴入时间为10-30min。

5.根据权利要求1所述一种三乙酰基-β-环糊精的制备方法，其特征在于，s2中所述催化剂的加入方式为：维持搅拌状态，在10-30min内分若干次加入催化剂。

6.根据权利要求1-3中任一权利要求所述一种三乙酰基-β-环糊精的制备方法，其特征在于，所述酰化试剂为乙酸酐或乙酰氯中的一种。

7.根据权利要求1或5所述一种三乙酰基-β-环糊精的制备方法，其特征在于，所述催化剂为碘或4-二甲氨基吡啶中的一种。

8.根据权利要求1所述一种三乙酰基-β-环糊精的制备方法，其特征在于，s4中所述提纯的方法为：将水洗后的粗品溶液的滤饼溶解到提纯溶剂中，将溶解后的溶液缓慢倒入纯化水中，再进行过滤。

9.根据权利要求8所述一种三乙酰基-β-环糊精的制备方法，其特征在于，所述提纯溶剂为甲醇、乙醇或丙酮中的一种或几种。

10.根据权利要求8或9所述一种三乙酰基-β-环糊精的制备方法，其特征在于，所述提纯溶剂的用量为酰化试剂和β-环糊精总质量的10％-25％。

技术总结
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种制备三乙酰基‑β‑环糊精的方法，本发明酰化反应采用无溶剂反应，反应效率高，后处理简单，环境友好，适合工业化生产；采用碘或DMAP为酰化催化剂，在室温即可反应，且反应速度快，酰化试剂利用率高，最终产品纯度较高。

技术研发人员：崔丽艳;许维成;王哲;王丽萍;毕方玉
受保护的技术使用者：淄博千汇生物科技有限公司
技术研发日：2021.01.05
技术公布日：2021.05.07