一种环己双胍盐酸盐及其制备方法

1.本发明涉及双胍盐酸盐制备技术领域，特别涉及一种环己双胍盐酸盐及其制备方法。


背景技术：

2.目前，用于治疗2型糖尿病的盐酸二甲双胍，被发现对tpc
‑
1人乳头瘤状甲状腺癌细胞、eca
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109人食管癌细胞、shsy5y人神经母细胞瘤细胞、pc
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3人前列腺癌细胞、ht
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29人结肠癌细胞及hct
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8人结肠癌细胞的增殖具有抑制能力,揭示二甲双胍可能具有广泛的抗肿瘤作用(于敬坤,韩学超,李明志,等.二甲双胍对部分恶性肿瘤细胞增殖能力的影响[j].华东理工大学学报(医学版),2019,01,20)。因此，研究开发新型的双胍的衍生物并系统研究它的药效显得尤为重要。
[0003]
一般来说，双胍盐酸盐的制备路线取决于有机胺的结构。对于芳香基双胍盐酸盐的制备，一般可用芳香胺与双氰胺在盐酸水溶液介质或有机溶剂
‑
盐酸混合溶液介质中，控制适当的酸碱度反应得到。
[0004]
对于脂肪胺的双胍盐酸盐的制备，一般采用在硫酸铜的存在下,脂肪胺与双氰胺反应得到脂肪双胍与硫酸铜的配合物；通入硫化氢气体脱除铜离子，最后得到脂肪双胍硫酸盐。若要制备脂肪双胍盐酸盐，还需转化这一步反应。这条路线的弊端在于，该方法必须用到剧毒的硫化氢气体。另外，必须通过转化法将硫酸盐转化成盐酸盐。显而易见，制备脂肪双胍盐酸盐的步骤比较繁琐。另外，关于脂肪双胍盐酸盐的制备，借助二甲双盐酸盐的制备方法，可分为干法与湿法(溶剂法)两种。二甲胺盐酸盐与双氰胺可在有机溶剂存在下反应制备二甲双胍，该方法称之为溶剂法；如果两者原料混合后反应在无溶剂下进行，便称为干法。一般来说，湿法具有反应易于控制，反应重现性好等特点。但无论干法与湿法都需要先制备二甲胺盐酸盐。
[0005]
专利cn1171398a在盐酸吗啉双胍前体盐酸吗啉制备方法中提出，利用吗啉与氯化铵在二甲苯溶剂中，于120℃以上反应1.5
‑
3h制备吗啉盐酸盐的方法(路兴海，盐酸吗啉双胍前体盐酸吗啉制备方法，cn1171398a，1998,1,28)。然而，二甲苯具有一定的毒性；另外，二甲苯对双氰胺存在溶解性差的缺点。


技术实现要素：

[0006]
为了克服上述现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种环己双胍盐酸盐及其制备方法，采用一锅法制备工艺，在反应釜中，利用脂肪胺与氯化铵在特选的极性含羟基溶剂中，于一定温度下反应得到脂肪胺的盐酸盐；后投加双氰胺，两者在上述溶剂中，在设定温度下再反应，得到目标产物环己双胍盐酸盐。
[0007]
为了达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
[0008]
一种环己双胍盐酸盐，其结构通式为：
[0009]
基于上述一种环己双胍盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
[0010]
在三口烧瓶中加入氯化铵4.5g
‑
7.5g、脂肪胺10ml
‑
12.5ml、有机溶剂20ml
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90ml，通入冷凝水，通氮气流量在20ml
‑
50ml/min，搅拌下升温至70
‑
80℃，反应0.5h
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1.5h，后升温至135
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150℃反应2.5h
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5.5h；后冷却至60℃
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75℃，加入双氰胺7.5g
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10.5g，加热至135℃
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145℃继续反应3.5h
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6.5h；后冷却至70℃
‑
85℃，加入25ml
‑
55ml的蒸馏水，升温至90
‑
100℃恒温持续搅拌0.5h
‑
1.0h，产品进入水相；收集水相，水相旋转浓缩析出粗产品，粗产品中加入含80％
‑
90％体积的乙醇的水55ml
‑
80ml，加热溶解后加入0.5g
‑
1.2g活性炭，回流0.5h
‑
1.0h，趁热过滤除去不溶物，滤液冷却至5℃析出产品，干燥。
[0011]
所述的有机溶剂为醇类，包括与水不互溶的正戊醇、异戊醇或正己醇。
[0012]
脂肪胺包括环己胺。
[0013]
本发明的优势是：
[0014]
1、采用一锅法制备工艺，反应可连续进行，中间体脂肪胺盐酸盐不需要分离精制。
[0015]
2、依据有机胺的物理与化学性质，可优选溶剂种类与反应温度。
[0016]
3、通入氮气的目的，是带出氯化铵分解产生的氨气，一方面促使有机胺盐酸盐的顺利生成；另一方面促使氯化铵完全分解，减少氯化铵的残留，进一步避免后续副反应的发生。
附图说明
[0017]
图1是双氰胺(1)和环己双胍盐酸盐(2)的红外光谱。
[0018]
图2是环己双胍盐酸盐的氢谱。
[0019]
图3是环己双胍盐酸盐的碳谱。
具体实施方式
[0020]
下面结合附图和实施例对本发明做详细叙述。
[0021]
制备实验原理如下：
[0022][0023]
实施例一：
[0024]
本实施例包括以下步骤：
[0025]
于100ml三颈烧瓶中，安装机械搅拌器、回流冷凝器、温度计。先加入6.9g氯化铵、50ml正戊醇，搅拌下一次性加入11.5ml环己胺，通入冷凝水，加热至70
‑
80℃保温30分钟，后快速升温至135
‑
145℃反应4.5小时。后降温至80℃，加入双氰胺10g，后升温至136
‑
145℃反应5.5小时。后冷却至90℃，往反应混合物中加入55ml蒸馏水，升温至90
‑
95℃恒温持续搅拌50分钟，产品进入水相；收集水相，水相旋转浓缩析出粗产品。粗品中用65ml85％乙醇
‑
水作
重结晶溶剂，加热溶解后加入1g活性炭，回流0.5h，趁热过滤除去不溶物，滤液冷却至5℃析出产品。收率79.9％，216℃
‑
218℃。
[0026]
实施例二：
[0027]
本实施例包括以下步骤：
[0028]
于100ml三颈烧瓶中，安装机械搅拌器、回流冷凝器、温度计。先加入6.5g氯化铵、40ml异戊醇，搅拌下一次性加入10.4ml环己胺，通入冷凝水，加热至70
‑
80℃保温60分钟，后快速升温至135
‑
145℃反应3.5小时。后降温至75℃，加入双氰胺9.2g，后升温至136
‑
145℃反应4.5小时。后调低温度至85℃，往反应混合物中加入50ml蒸馏水，升温至95
‑
100℃恒温持续搅拌40分钟，产品进入水相；收集水相，水相旋转浓缩析出粗产品。粗品用55ml80％乙醇
‑
水作重结晶溶剂，加热溶解后加入0.8g活性炭，回流0.5h，趁热过滤除去不溶物，滤液冷却至5℃析出产品。收率81.5％，216℃
‑
218℃。
[0029]
实施例三：
[0030]
本实施例包括以下步骤：
[0031]
于100ml三颈烧瓶中，安装机械搅拌器、回流冷凝器、温度计。先加入6.45g氯化铵、36ml正己醇，搅拌下一次性加入11.0ml环己胺，通入冷凝水，加热至70
‑
80℃保温50分钟，后快速升温至135
‑
145℃反应4小时。后降温至80℃，加入双氰胺8.4g，后升温至136
‑
150℃反应2.5小时。后调低温度至90℃，通过冷凝器上部加入45ml蒸馏水，升温至95
‑
100℃恒温持续搅拌45分钟，产品进入水相；收集水相，水相旋转浓缩析出粗产品。粗品再次倒入干净的250ml烧杯中，用60ml95％的乙醇
‑
水作重结晶溶剂，加热溶解后加入0.7g活性炭，于85
‑
90℃脱色20分钟，趁热过滤，收集滤液置于冰柜中冷却至5℃结晶。收率75.5％，216℃
‑
218℃。
[0032]
参照图1，环己双胍盐酸盐的红外光谱表明：制备的产品中，2144cm
‑1,2205cm
‑1的红外吸收已消失，说明原料双氰胺已完全转化。
[0033]
参照图2、图3，环己双胍盐酸盐的氢核磁共振以及碳谱表明：所制备的产品与预期结构相符。