雄激素受体拮抗剂的无水多晶型物及其制备方法和用途与流程

1.本发明属于药物晶体化学技术领域，具体涉及雄激素受体拮抗剂的四种无水多晶型物，这些多晶型物的制备方法以及在医药领域中的用途。


背景技术：

2.同一种物质(单质或化合物)在不同条件下很可能会形成结构、形态、物理性质完全不同的多种晶体，这一现象称为多晶型现象(crystal polymorphism)，其中的每一种晶体又可称为多晶型物(polymorphy)。
3.在药物领域中，多晶型现象也较为常见。在一定条件下，药效成分能够以特定的晶体形式(晶型)存在，即形成特定的多晶型物。由于同一药效成分的不同多晶型物通常具有不同的晶格结构，因此可能会使晶型药物具有不同的生物利用度、溶解度、熔点、理化稳定性等，进而影响药物的安全性、有效性等，尤其理化稳定性这一点更是判断某一种多晶型物能否作为药用晶型的先决条件。
4.雄激素受体(androgen receptor，ar)是110kda的甾体类核受体，其关键功能之一是雄激素激活的基因转录。雄激素受体在多种雄激素相关疾病或病症中发挥重要作用，例如前列腺癌、良性前列腺增生、雄性脱发、肌肉损失、痤疮和多毛症。
5.中国发明专利cn 102757389 b公开了一种小分子ar受体拮抗剂(化学名称为4-(4,4-二甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-氟-2-甲氧基苯甲腈(如式i所示)，目前正处于临床二期研究阶段)，其由中间体3a和6e通过微波辅助的成环反应制得，并经硅胶柱色谱纯化，最终证明得到是以无定形的形式存在的目标化合物。但无定形形态的物质分子呈无序排列，处于热力学的不稳定形态，进而使之在实际应用中面临一定的挑战。某些药物的无定形形态可能在胃肠道环境中会转化为更加稳定的晶型形态，或者在混悬液中就会发生转晶，从而使其生物利用度与溶解度、溶出速率等性质失去一致性，在吸收时甚至可能比晶型形态更差。为了避免上述问题的发生，有必要针对上述ar受体拮抗剂研发其稳定的晶型形态，然而，关于该化合物的多晶型物(特别是无水多晶型物)的研究至今未见相关文献报道。
6.

技术实现要素：

7.发明要解决的问题
8.为了保证药物在生产加工及其药品储存过程中的理化稳定性，通过深入研究式i化合物的不同聚集状态，得到了四种不同的无水多晶型物，都具有优异的理化性质，例如结
晶性、溶解性、吸湿性、化学稳定性和晶型的稳定性，并且相应的制备工艺具有可操作性，为临床药物研究提供了科学依据。
9.用于解决问题的方案
10.第一方面，本发明提供了一种式i化合物的无水多晶型物，其具有晶型d，
[0011][0012]
所述晶型d的x射线粉末衍射(xrpd)谱图包含位于以下2θ值处的峰：5.3
±
0.2
°
、10.7
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、15.1
±
0.2
°
和21.3
±
0.2
°
。
[0013]
进一步地，所述晶型d的xrpd谱图包含位于以下2θ值处的峰：5.3
±
0.2
°
、10.7
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、12.7
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、14.8
±
0.2
°
、15.1
±
0.2
°
、16.4
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、21.3
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
和24.8
±
0.2
°
。
[0014]
更进一步地，所述晶型d的xrpd谱图包含位于以下2θ值处的峰：5.3
±
0.2
°
、10.7
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、12.7
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、14.8
±
0.2
°
、15.1
±
0.2
°
、16.4
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、21.3
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、24.8
±
0.2
°
、27.3
±
0.2
°
、28.5
±
0.2
°
、29.7
±
0.2
°
和32.3
±
0.2
°
。
[0015]
进一步优选地，所述晶型d的xrpd谱图基本上与图1一致。
[0016]
进一步地，所述晶型d的热重分析(tga)谱图在150
±
1℃下显示约1.6％的重量损失。
[0017]
优选地，所述晶型d的tga谱图基本上与图2一致。
[0018]
进一步地，所述晶型d的差示扫描量热法(dsc)谱图在167
±
1℃下显示吸热。
[0019]
优选地，所述晶型d的dsc谱图基本上与图2一致。
[0020]
第二方面，本发明提供了具有晶型d的无水多晶型物的制备方法，其选自缓慢挥发法、气固扩散法、气液扩散法、高聚物诱导法、研磨法和悬浮搅拌法，优选悬浮搅拌法。
[0021]
优选地，所述缓慢挥发法使用的溶剂为挥发性卤代烷烃或者直链或支链的c2-c6腈；更优选地，所述挥发性卤代烷烃为二氯甲烷或氯仿，所述直链或支链的c2-c6腈为乙腈。
[0022]
优选地，所述气固扩散法使用的溶剂为挥发性醇或者挥发性醚；更优选地，所述挥发性醇为甲醇或乙醇，所述挥发性醚为乙醚或甲基叔丁基醚。
[0023]
优选地，所述气液扩散法使用的良溶剂为直链或支链的c2-c6腈，优选乙腈，使用的反溶剂为水；更优选地，所述气液扩散法使用的良溶剂/反溶剂组合为乙腈/水。
[0024]
优选地，所述高聚物诱导法使用的良溶剂为直链或支链的c2-c6腈，优选乙腈，使用的高聚物为聚己酸内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠和羟乙基纤维素中的任意一种或多种的混合物，优选等质量混合物。
[0025]
优选地，所述研磨法过程中可以不使用溶剂或者使用水作为溶剂。
[0026]
优选地，所述悬浮搅拌法使用的溶剂为水、烷烃、烷基醇、烷基酮、烷基酯、氯代烃、醚、芳烃、直链或支链的c2-c6腈、二甲基亚砜或者链状或环状的酰胺；更优选地，所述烷烃为正庚烷、戊烷或正己烷，所述烷基醇为甲醇、乙醇或异丙醇，所述烷基酮为丙酮或甲基异
丁基酮，所述烷基酯为乙酸乙酯或乙酸异丙酯，所述氯代烃为二氯甲烷或氯仿，所述醚为乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或2-甲基四氢呋喃，所述芳烃为苯、甲苯或二甲苯，所述直链或支链的c2-c6的腈为乙腈，所述链状的酰胺为n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺，所述环状的酰胺为n-甲基-2-吡咯烷酮；进一步优选地，所述悬浮搅拌法使用的混合溶剂为四氢呋喃/水、1,4-二氧六环/甲苯、乙腈/水、二甲基亚砜/水、n,n-二甲基乙酰胺/水、乙酸乙酯/正庚烷、氯仿/正庚烷、甲苯/正庚烷、丙酮/水、二氯甲烷/正庚烷或n-甲基-2-吡咯烷酮/水。
[0027]
第三方面，本发明提供了一种式i化合物的无水多晶型物，其具有晶型c，所述晶型c的xrpd谱图包含位于以下2θ值处的峰：5.2
±
0.2
°
、10.4
±
0.2
°
、13.4
±
0.2
°
、15.0
±
0.2
°
、16.4
±
0.2
°
和29.1
±
0.2
°
。
[0028]
优选地，所述晶型c的xrpd谱图包含位于以下2θ值处的峰：5.2
±
0.2
°
、10.4
±
0.2
°
、13.4
±
0.2
°
、15.0
±
0.2
°
、16.4
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
、24.4
±
0.2
°
和29.1
±
0.2
°
。
[0029]
更优选地，所述晶型c的xrpd谱图包含位于以下2θ值处的峰：5.2
±
0.2
°
、10.4
±
0.2
°
、11.9
±
0.2
°
、13.4
±
0.2
°
、15.0
±
0.2
°
、16.4
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
、24.4
±
0.2
°
、29.1
±
0.2
°
、31.6
±
0.2
°
和34.1
±
0.2
°
。
[0030]
进一步优选地，所述晶型c的谱图基本上与图6一致。
[0031]
进一步地，所述晶型c的tga谱图在150
±
1℃下显示约1.6％的重量损失。
[0032]
优选地，所述晶型c的tga谱图基本上与图7一致。
[0033]
进一步地，所述晶型c的dsc谱图在148
±
1℃、167
±
1℃和177
±
1℃下显示吸热。
[0034]
优选地，所述晶型c的dsc谱图基本上与图7一致。
[0035]
第四方面，本发明提供了具有晶型c的无水多晶型物的制备方法，其选自缓慢挥发法、缓慢降温法、气固扩散法、气液扩散法、高聚物诱导法和反溶剂添加法，优选反溶剂添加法。
[0036]
优选地，所述缓慢挥发法使用的溶剂为挥发性烷基醇、挥发性酮、挥发性醚、挥发性芳烃、挥发性酯和挥发性氯代烃中的至少一种；更优选地，所述挥发性醇为甲醇、乙醇或异丙醇，所述挥发性酮为丙酮、丁酮或甲基异丁基酮，所述挥发性醚为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基叔丁基醚，所述挥发性芳烃为甲苯或二甲苯，所述挥发性酯为乙酸乙酯或乙酸异丙酯，所述挥发性氯代烃为二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷；进一步优选地，所述缓慢挥发法使用的混合溶剂为乙醇/氯仿或者四氢呋喃/乙酸异丙酯。
[0037]
优选地，所述缓慢降温法使用的溶剂为烷基醇、烷基醚、烷基酯、芳烃和烷烃中的至少一种；更优选地，所述烷基醇为甲醇、乙醇或异丙醇，所述烷基醚为乙醚或甲基叔丁基醚，所述烷基酯为乙酸乙酯或乙酸异丙酯，所述芳烃为甲苯或二甲苯，所述烷烃为正戊烷、正己烷或正庚烷；进一步优选地，所述缓慢降温法使用的混合溶剂为甲苯/异丙醇或者乙酸异丙酯/正庚烷。另外，优选地，所述缓慢降温法的下限温度为0-40℃，上限温度为溶剂的沸点以下，降温速度为0.1-5℃/min，例如0.1-2℃/min、0.1-1℃/min、0.1-0.5℃/min、0.1-0.3℃/min或0.1℃/min。
[0038]
优选地，所述气固扩散法使用的溶剂为挥发性酮、挥发性醚或者挥发性酸；更优选地，所述挥发性酮为丙酮或甲基异丁基酮，所述挥发性醚为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃
或1,4-二氧六环，所述挥发性酸为乙酸。
[0039]
优选地，所述气液扩散法使用的良溶剂为烷基醇、烷基酮、烷基酯、烷基醚、氯代烃、芳烃或者二甲基亚砜，反溶剂为水、烷烃或烷基醇；更优选地，对于良溶剂而言，所述烷基醇为甲醇、乙醇或异丙醇，所述烷基酮为丙酮、丁酮或甲基异丁基酮，所述烷基酯为乙酸乙酯或乙酸异丙酯，所述烷基醚为乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，所述氯代烃为二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷，所述芳烃为甲苯或二甲苯；对于反溶剂而言，所述烷烃为正庚烷，所述烷基醇为异丙醇。进一步优选地，所述气液扩散法使用的良溶剂/反溶剂组合为甲醇/水、甲基异丁基酮/水、四氢呋喃/水、乙酸异丙酯/正庚烷、2-甲基四氢呋喃/正庚烷、氯仿/正庚烷、甲苯/正庚烷、乙醇/异丙醇、丙酮/异丙醇、1,4-二氧六环/异丙醇或二甲基亚砜/异丙醇。
[0040]
优选地，所述高聚物诱导法使用的良溶剂为烷基醇、烷基酮、烷基酯、烷基醚或者氯代烃，优选所述烷基醇为甲醇、乙醇或异丙醇，所述烷基酮为丙酮或甲基异丁基酮，所述烷基酯为乙酸乙酯或乙酸异丙酯，所述烷基醚为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环，所述氯代烃为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，所使用的高聚物为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素中的任意一种或多种的混合物，优选等质量混合物，或者聚己酸内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠和羟乙基纤维素中的任意一种或多种的混合物，优选等质量混合物。
[0041]
优选地，所述反溶剂添加法使用的良溶剂为烷基醇、烷基酮、烷基酯、环状醚、氯代烃、芳烃、链状或环状的酰胺或者二甲基亚砜，使用的反溶剂为烷烃或者醚；更优选地，对于良溶剂而言，所述烷基醇为甲醇、乙醇或异丙醇，所述烷基酮为甲基异丁基酮、丙酮或丁酮，所述烷基酯为乙酸乙酯或乙酸异丙酯，所述环状醚为1,4-二氧六环或2-甲基四氢呋喃，所述氯代烃为二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷，所述芳烃为苯、甲苯或二甲苯，所述链状的酰胺为n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺，所述环状的酰胺为n-甲基-2-吡咯烷酮；对于反溶剂而言，所述烷烃为正戊烷、正己烷或正庚烷，所述醚为乙醚或甲基叔丁基醚；进一步优选地，所述反溶剂添加法使用的良溶剂/反溶剂组合为甲基异丁基酮/正庚烷、乙酸乙酯/正庚烷、1,4-二氧六环/正庚烷、二氯甲烷/正庚烷、甲苯/正庚烷、乙酸异丙酯/甲基叔丁基醚、n-甲基吡咯烷酮/甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃/甲基叔丁基醚或者氯仿/甲基叔丁基醚。
[0042]
第五方面，本发明提供了一种式i化合物的无水多晶型物，其具有晶型b，所述晶型b的xrpd谱图包含位于以下2θ值处的峰：7.3
±
0.2
°
、9.9
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、16.5
±
0.2
°
和17.1
±
0.2
°
。
[0043]
优选地，所述晶型b的xrpd谱图包含位于以下2θ值处的峰：7.3
±
0.2
°
、9.9
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、16.5
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、24.0
±
0.2
°
、25.2
±
0.2
°
和26.7
±
0.2
°
。
[0044]
更优选地，所述晶型b的xrpd谱图包含位于以下2θ值处的峰：7.3
±
0.2
°
、9.9
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、16.5
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、21.3
±
0.2
°
、24.0
±
0.2
°
、25.2
±
0.2
°
、26.7
±
0.2
°
、27.8
±
0.2
°
、28.6
±
0.2
°
、29.5
±
0.2
°
和31.3
±
0.2
°
。
[0045]
进一步优选地，所述晶型b的谱图基本上与图8一致。
[0046]
进一步地，所述晶型b的tga谱图在150
±
1℃下显示约1.5％的重量损失。
[0047]
优选地，所述晶型b的tga谱图基本上与图9一致。
[0048]
进一步地，所述晶型b的dsc谱图在177
±
1℃下显示吸热。
[0049]
优选地，所述晶型b的dsc谱图基本上与图9一致。
[0050]
第六方面，本发明提供了具有晶型b的无水多晶型物的制备方法，其为反溶剂添加法。
[0051]
优选地，所述反溶剂添加法使用的良溶剂为烷基酮、链状或环状的酰胺或者二甲基亚砜，优选所述烷基酮为甲基异丁基酮、丙酮或丁酮，所述链状的酰胺为n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺，所述环状的酰胺为n-甲基-2-吡咯烷酮，使用的反溶剂为水；更优选地，所述反溶剂添加法使用的良溶剂/反溶剂组合为丙酮/水、n,n-二甲基乙酰胺/水或者二甲基亚砜/水。
[0052]
第七方面，本发明提供了一种式i化合物的无水多晶型物，其具有晶型a，所述晶型a的xrpd谱图包含位于以下2θ值处的峰：9.0
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
和23.2
±
0.2
°
。
[0053]
优选地，所述晶型a的xrpd谱图包含位于以下2θ值处的峰：3.3
±
0.2
°
、7.5
±
0.2
°
、9.0
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、24.4
±
0.2
°
、28.4
±
0.2
°
和29.8
±
0.2
°
。
[0054]
更优选地，所述晶型a的xrpd谱图包含位于以下2θ值处的峰：3.3
±
0.2
°
、7.5
±
0.2
°
、9.0
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
、21.8
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、24.4
±
0.2
°
、28.4
±
0.2
°
和29.8
±
0.2
°
。
[0055]
进一步优选地，所述晶型a的谱图基本上与图10一致。
[0056]
进一步地，所述晶型a的tga谱图在150
±
1℃下显示约1.0％的重量损失。
[0057]
优选地，所述晶型a的tga谱图基本上与图11一致。
[0058]
进一步地，所述晶型a的dsc谱图在160
±
1℃和177
±
1℃下显示吸热，在162
±
1℃下显示放热。
[0059]
优选地，所述晶型a的dsc谱图基本上与图11一致。
[0060]
第八方面，本发明提供了具有晶型a的无水多晶型物的制备方法，其为反溶剂添加法。
[0061]
优选地，所述反溶剂添加法使用的良溶剂为烷基醇，优选甲醇、乙醇或异丙醇，使用的反溶剂为水；更优选地，所述反溶剂添加法使用的良溶剂/反溶剂组合为甲醇/水。
[0062]
第九方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含(优选预防、缓解和/或治疗有效量的)式i化合物的无水多晶型物以及药学上可接受的赋形剂。
[0063]
优选地，在上述药物组合物中，式i化合物的无水多晶型物的重量百分比为1.0％-99.0％，例如可以为10.0％-80.0％、20％-80％、25％-80％、25％-70％、25％-65％、25％-60％、25％-55％、25％-50％、30％-50％、35％-50％或40％-50％。
[0064]
第十方面，本发明提供了式i化合物的无水多晶型物或药物组合物在制备用于预防、缓解和/或治疗雄激素受体活性相关疾病或病症的药物中的用途。
[0065]
优选地，所述雄激素受体活性相关疾病或病症选自前列腺癌、良性前列腺增生、痤疮、多毛症、皮脂过多和雄性脱发。
[0066]
发明的效果
[0067]
在本发明中，以晶型d的形式存在的式i化合物的无水多晶型物的dvs结果显示，在25℃恒温条件下，相对湿度从0％rh增加至80％rh时，晶型d样品的吸湿增重仅为0.14wt％，表明该样品几乎无引湿性；并且，在40℃/75％rh和25℃/60％rh条件下放置一周后，晶型d样品的晶型和化学纯度均无明显变化，表明晶型d样品具有良好的物理和化学稳定性。
附图说明
[0068]
图1为式i化合物的具有晶型d的无水多晶型物的xrpd谱图；
[0069]
图2为式i化合物的具有晶型d的无水多晶型物的tga/dsc谱图；
[0070]
图3为式i化合物的具有晶型d的无水多晶型物的dvs图；
[0071]
图4为式i化合物的具有晶型d的无水多晶型物的dvs实验前后的xrpd谱图；
[0072]
图5为式i化合物的具有晶型d的无水多晶型物的稳定性测试的xrpd谱图；
[0073]
图6为式i化合物的具有晶型c的无水多晶型物的xrpd谱图；
[0074]
图7为式i化合物的具有晶型c的无水多晶型物的tga/dsc谱图；
[0075]
图8为式i化合物的具有晶型b的无水多晶型物的xrpd谱图；
[0076]
图9为式i化合物的具有晶型b的无水多晶型物的tga/dsc谱图；
[0077]
图10为式i化合物的具有晶型a的无水多晶型物的xrpd谱图；
[0078]
图11为式i化合物的具有晶型a的无水多晶型物的tga/dsc谱图；
[0079]
图12为式i化合物的具有晶型a/b/c/d的四种无水多晶型物在乙醇中的混悬竞争试验前后的xrpd对比谱图；
[0080]
图13为式i化合物的具有晶型a/b/c/d的四种无水多晶型物在甲基叔丁基醚中的混悬竞争试验前后的xrpd对比谱图。
具体实施方式
[0081]
除非另作说明，本文中的科学和技术术语具有所属领域技术人员通常理解的含义。
[0082]
除非另作说明，本文中出现的单数形式的词语，诸如“一”、“一种”和“所述”，涵盖其对应的复数指代，除非上下文清楚地表明相反情况。例如，当提及“一种”晶型或多晶型物时，则涵盖一个或多个不同的晶型或多晶型物，而当提及“所述”方法时，则涵盖所述领域普通技术人员已知的等同步骤和方法。
[0083]
对于本文中的晶型，仅总结了xrpd谱图中的特征峰(即，最具有特征性的、显著的、独特的和/或可重复的衍射峰)，而其他峰则可通过常规方法从谱图中获得。上述特征峰可在误差界限的范围内重复(误差范围为
±
0.2
°
)。
[0084]
除非另作说明，本文中出现的术语“包含”及变体，诸如“含有”和“包括”，表示集合中不仅涵盖了明确披露的一个或多个整数、步骤或其组合，还不排除任何其他的整数、步骤或其组合。同时，在一定情况下，本文中出现的术语“包含”可以替换为术语“含有”、“包括”或“具有”。
[0085]
除非另作说明，本文中出现的术语“有效量”表示为了预防、缓解和/或治疗疾病或病症，在将药效活性成分施用于个体/受试者/患者后，足以影响该疾病或症状的该药效活
性成分的用量。该“有效量”可以随药效活性成分、疾病或病症的症状或严重程度、个体/受试者/患者的个人情况(诸如年龄、性别、体重等)等因素而变化。
[0086]
除非另作说明，包含本发明的多晶型物的药物组合物可经口服、吸入、直肠、肠胃外或局部等途径施用于对其有需要的个体/受试者/患者。对于口服施用，该药物组合物可为固体制剂(诸如，片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等)或液体制剂(诸如，水基或油基悬浮液或者其他液体制剂，诸如，糖浆剂、溶液剂等)。对于肠胃外施用，该药物组合物可为溶液剂、悬浮液、冻干粉末等。该药物组合物可为具有精确剂量的单个单元。此外，该药物组合物可进一步包含额外的药效活性成分。
[0087]
式i化合物的多晶型物
[0088]
首先，本发明提供了式i化合物的第一种无水多晶型物，其具有晶型d，测得的xrpd谱图基本上与图1一致。
[0089]
通过其xrpd谱图可以发现，晶型d在以下2θ值处具有相对强度较高的衍射峰：5.3
±
0.2
°
、10.7
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、15.1
±
0.2
°
和21.3
±
0.2
°
。
[0090]
除此以外，晶型d在以下2θ值处还具有相对强度中等的衍射峰：12.0
±
0.2
°
、12.7
±
0.2
°
、14.8
±
0.2
°
、16.4
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
和24.8
±
0.2
°
。
[0091]
除此以外，晶型d在以下2θ值处还具有相对强度较低的衍射峰：19.7
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、27.3
±
0.2
°
、28.5
±
0.2
°
、29.7
±
0.2
°
和32.3
±
0.2
°
。
[0092]
其次，本发明提供了式i化合物的第二种无水多晶型物，其具有晶型c，测得的xrpd谱图基本上与图6一致。
[0093]
通过其xrpd谱图可以发现，晶型c在以下2θ值处具有相对强度较高的衍射峰：5.2
±
0.2
°
、10.4
±
0.2
°
、13.4
±
0.2
°
、15.0
±
0.2
°
、16.4
±
0.2
°
和29.1
±
0.2
°
。
[0094]
除此以外，晶型c在以下2θ值处还具有相对强度中等的衍射峰：19.6
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
、22.8
±
0.2
°
和24.4
±
0.2
°
。
[0095]
除此以外，晶型c在以下2θ值处还具有相对强度较低的衍射峰：11.9
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
、31.6
±
0.2
°
和34.1
±
0.2
°
。
[0096]
再次，本发明提供了式i化合物的第三种无水多晶型物，其具有晶型b，测得的xrpd谱图基本上与图8一致。
[0097]
通过其xrpd谱图可以发现，晶型b在以下2θ值处具有相对强度较高的衍射峰：7.3
±
0.2
°
、9.9
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、16.5
±
0.2
°
和17.1
±
0.2
°
。
[0098]
除此以外，晶型b在以下2θ值处还具有相对强度中等的衍射峰：13.1
±
0.2
°
、20.3
±
0.2
°
、24.0
±
0.2
°
、25.2
±
0.2
°
和26.7
±
0.2
°
。
[0099]
除此以外，晶型b在以下2θ值处还具有相对强度较低的衍射峰：21.3
±
0.2
°
、27.8
±
0.2
°
、28.6
±
0.2
°
、29.5
±
0.2
°
和31.3
±
0.2
°
。
[0100]
最后，本发明提供了式i化合物的第四种无水多晶型物，其具有晶型a，测得的xrpd谱图基本上与图10一致。
[0101]
通过其xrpd谱图可以发现，晶型a在以下2θ值处具有相对强度较高的衍射峰：9.0
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
和23.2
±
0.2
°
。
[0102]
除此以外，晶型a在以下2θ值处还具有相对强度中等的衍射峰：3.3
±
0.2
°
、7.5
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、24.4
±
0.2
°
、28.4
±
0.2
°
和29.8
±
0.2
°
。
[0103]
除此以外，晶型a在以下2θ值处还具有相对强度中等的衍射峰：14.4
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
和21.8
±
0.2
°
。
[0104]
无水多晶型物的制备方法
[0105]
在本发明中，式i化合物的无水多晶型物可以通过缓慢挥发法、缓慢降温法、气固扩散法、气液扩散法、高聚物诱导法、研磨法、悬浮搅拌法或反溶剂添加法进行制备。
[0106]
当无水多晶型物具有晶型d时，其可以通过缓慢挥发法、气固扩散法、气液扩散法、高聚物诱导法、研磨法或悬浮搅拌法进行制备。
[0107]
在一项实施方案中，具有晶型d的无水多晶型物可以通过缓慢挥发法进行制备。该方法包括将式i化合物溶解于溶剂中，在大气压下进行缓慢挥发。适用于该方法的溶剂可以为，例如，挥发性卤代烷烃(例如二氯甲烷、氯仿等)或者直链或支链的c2-c6腈(例如乙腈等)。
[0108]
在一项实施方案中，具有晶型d的无水多晶型物可以通过气固扩散法进行制备。该方法包括将固体形态的式i化合物置于由溶剂挥发形成的气相氛围下，使固态的式i化合物与气态的溶剂相互作用。适用于该方法的溶剂可以为，例如，挥发性醇(例如甲醇、乙醇等)或者挥发性醚(例如乙醚、甲基叔丁基醚等)。
[0109]
在一项实施方案中，具有晶型d的无水多晶型物可以通过气液扩散法进行制备。该方法包括将式i化合物溶解于良溶剂中，然后置于由反溶剂挥发形成的气相氛围中，使液态的式i化合物与气态的反溶剂相互作用。适用于该方法的良溶剂可以为，例如，直链或支链的c2-c6腈(例如乙腈等)，而反溶剂可以为，例如，水。适宜的良溶剂/反溶剂组合可以为，例如，乙腈/水。
[0110]
在一项实施方案中，具有晶型d的无水多晶型物可以通过高聚物诱导法进行制备。该方法包括将式i化合物溶解于良溶剂中，并加入高聚物，然后在大气压下缓慢挥发良溶剂。适用于该方法的良溶剂可以为，例如，直链或支链的c2-c6腈(例如乙腈等)，而高聚物可以为，例如，聚己酸内酯(pcl)、聚乙二醇(peg)、聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)、海藻酸钠(sa)和羟乙基纤维素(hec)中的任意一种或多种的混合物(例如等质量混合物)。
[0111]
在一项实施方案中，具有晶型d的无水多晶型物可以通过研磨法进行制备。该方法包括将式i化合物置于研磨装置(例如研钵)中，任选地加入溶剂后进行研磨。适用于该方法的溶剂可以为，例如，水。
[0112]
在一项实施方案中，具有晶型d的无水多晶型物可以通过悬浮搅拌法(又称打浆法)进行制备。该方法包括将固体形态的式i化合物置于溶剂中，并对形成的悬浊液进行搅拌，优选在0-60℃下进行，更优选在20-40℃下进行。适用于该方法的溶剂可以为，例如，水、烷烃(例如正戊烷、正己烷、正庚烷等)、烷基醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、烷基酮(例如丙酮、甲基异丁基酮等)、烷基酯(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等)、氯代烃(例如二氯甲烷、氯仿等)、醚(例如乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃等)、芳烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)、直链或支链的c2-c6腈(例如乙腈等)、二甲基亚砜或者链状或环状的酰胺(例如，n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮等)中的至少一种。当该方法使用由两种以上溶剂形成的混合溶剂时，该混合溶剂可以为，例如，四氢呋喃/水(例如，体积比为1:2)、1,4-二氧六环/甲苯(例如，体积比为1:4)、乙腈/水(例如，体积比为1:2)、二甲基亚砜/水(例如，体积比为1:1)、n,n-二甲基乙酰胺/水(例如，体积比为1:1)、乙酸乙酯/
正庚烷(例如，体积比为1:9)、氯仿/正庚烷(例如，体积比为1:4)、甲苯/正庚烷(例如，体积比为1:4)、丙酮/水(例如，体积比为1:3)、二氯甲烷/正庚烷(例如，体积比为1:3)或n-甲基-2-吡咯烷酮/水(例如，体积比为1:1)。
[0113]
当无水多晶型物具有晶型c时，其可以通过缓慢挥发法、缓慢降温法、气固扩散法、气液扩散法、高聚物诱导法或反溶剂添加法进行制备。
[0114]
在一项实施方案中，具有晶型c的无水多晶型物可以通过缓慢挥发法进行制备。适用于该方法的溶剂可以为，例如，挥发性烷基醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、挥发性酮(例如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮等)、挥发性醚(例如乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基叔丁基醚)、挥发性芳烃(例如甲苯、二甲苯等)、挥发性酯(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等)和挥发性氯代烃(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)中的至少一种。当该方法使用由两种以上溶剂形成的混合溶剂时，该混合溶剂可以为，例如，乙醇/氯仿(例如，体积比为1:1)或者四氢呋喃/乙酸异丙酯(例如，体积比为1:1)。
[0115]
在一项实施方案中，具有晶型c的无水多晶型物可以通过缓慢降温法进行制备。该方法包括将式i化合物溶解于温度处于沸点以下的溶剂中，然后缓慢降温(例如0.1℃/min)至0-40℃。适用于该方法的溶剂可以为，例如，烷基醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、烷基醚(例如乙醚、甲基叔丁基醚等)、烷基酯(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等)、芳烃(例如甲苯、二甲苯等)和烷烃(例如正戊烷、正己烷、正庚烷等)中至少一种。当该方法使用由两种以上溶剂形成的混合溶剂时，该混合溶剂可以为，例如，甲苯/异丙醇(例如，体积比为1/9)或者乙酸异丙酯/正庚烷(例如，体积比为1/4)。
[0116]
在一项实施方案中，具有晶型c的无水多晶型物可以通过气固扩散法进行制备。适用于该方法的溶剂可以为，例如，挥发性酮(例如丙酮、甲基异丁基酮等)、挥发性醚(例如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环等)或者挥发性酸(例如乙酸)。
[0117]
在一项实施方案中，具有晶型c的无水多晶型物可以通过气液扩散法进行制备。适用于该方法的良溶剂可以为，例如，烷基醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、烷基酮(例如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮等)、烷基酯(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等)、烷基醚(例如乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等)、氯代烃(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、芳烃(例如，甲苯、二甲苯等)或者二甲基亚砜，而反溶剂可以为，例如，水、烷烃(例如正庚烷等)或烷基醇(例如异丙醇等)。适宜的良溶剂/反溶剂组合可以为，例如，甲醇/水、甲基异丁基酮/水、四氢呋喃/水、乙酸异丙酯/正庚烷、2-甲基四氢呋喃/正庚烷、氯仿/正庚烷、甲苯/正庚烷、乙醇/异丙醇、丙酮/异丙醇、1,4-二氧六环/异丙醇或二甲基亚砜/异丙醇。
[0118]
在一项实施方案中，具有晶型c的无水多晶型物可以通过高聚物诱导法进行制备。适用于该方法的良溶剂可以为，例如，烷基醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、烷基酮(例如丙酮、甲基异丁基酮等)、烷基酯(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等)、烷基醚(例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环等)或者氯代烃(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等)，而高聚物可以为，例如，聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯醇(pva)、聚氯乙烯(pvc)、聚醋酸乙烯酯(pvac)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)和甲基纤维素(mc)中的任意一种或多种的混合物(例如等质量混合物)或者聚己酸内酯(pcl)、聚乙二醇(peg)、聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)、海藻酸钠(sa)和羟乙基纤维素(hec)中的任意一种或多种的混合物(例如等质量混合物)。
[0119]
在一项实施方案中，具有晶型c的无水多晶型物可以通过反溶剂添加法进行制备。该方法包括将式i化合物溶解于良溶剂中，然后加入反溶剂。其中，式i化合物在良溶剂中的溶解度大于在反溶剂中的溶解度，且将反溶剂加入到良溶剂中，能够使溶解于良溶剂中的式i化合物析出固体。适用于该方法的良溶剂可以为，例如，烷基醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、烷基酮(例如甲基异丁基酮、丙酮、丁酮等)、烷基酯(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等)、环状醚(例如1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃等)、氯代烃(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、芳烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)、链状或环状的酰胺(例如n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮等)或者二甲基亚砜，而反溶剂可以为，例如，烷烃(例如正戊烷、正己烷、正庚烷等)或者醚(例如乙醚、甲基叔丁基醚等)。适宜的良溶剂/反溶剂组合可以为，例如，甲基异丁基酮/正庚烷、乙酸乙酯/正庚烷、1,4-二氧六环/正庚烷、二氯甲烷/正庚烷、甲苯/正庚烷、乙酸异丙酯/甲基叔丁基醚、n-甲基-2-吡咯烷酮/甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃/甲基叔丁基醚或者氯仿/甲基叔丁基醚。
[0120]
当无水多晶型物具有晶型b或晶型a时，其可以通过反溶剂添加法进行制备。
[0121]
在一项实施方案中，具有晶型b的无水多晶型物可以通过反溶剂添加法进行制备。适用于该方法的良溶剂可以为，例如，烷基酮(例如甲基异丁基酮、丙酮、丁酮等)、链状或环状的酰胺(例如n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮等)或者二甲基亚砜，而反溶剂可以为，例如，烷烃(例如正戊烷、正己烷、正庚烷等)或水。适宜的良溶剂/反溶剂组合可以为，例如，丙酮/水、n,n-二甲基乙酰胺/水或者二甲基亚砜/水。
[0122]
在一项实施方案中，具有晶型a的无水多晶型物可以通过反溶剂添加法进行制备。适用于该方法的良溶剂可以为，例如，烷基醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)，而反溶剂可以为，例如，水。适宜的良溶剂/反溶剂组合可以为，例如，甲醇/水。
[0123]
药物组合物
[0124]
本发明提供了一种药物组合物，其包含(优选预防、缓解和/或治疗有效量的)式i化合物的无水多晶型物以及药学上可接受的赋形剂。
[0125]
在一项实施方案中，药物组合物包含预防、缓解和/或治疗有效量的式i化合物的无水多晶型物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0126]
在一项实施方案中，式i化合物的无水多晶型物在药物组合物中的重量百分比为1.0％-99.0％。
[0127]
在一项实施方案中，药物组合物为片剂(优选包衣片剂)、胶囊剂、栓剂、鼻用喷雾剂或注射剂，优选片剂或胶囊剂。
[0128]
医药用途
[0129]
用作雄激素受体拮抗剂的式i化合物能够有效应对雄激素受体活性相关疾病或病症，因此式i化合物的无水多晶型物或药物组合物同样可以用作雄激素受体拮抗剂，进而用于预防、缓解和/或治疗雄激素受体活性相关疾病或病症。
[0130]
同时，本发明提供了式i化合物的无水多晶型物或药物组合物在制备用于预防、缓解和/或治疗雄激素受体活性相关疾病或病症的药物中的用途。
[0131]
另外，本发明还提供了一种用于预防、缓解和/或治疗雄激素受体活性相关疾病或病症的方法，其包括将预防、缓解和/或治疗有效量的式i化合物的无水多晶型物或药物组合物施用于对其有需要的个体。
[0132]
在一项实施方案中，雄激素受体活性相关疾病或病症选自前列腺癌、良性前列腺增生、痤疮、多毛症、皮脂过多和雄性脱发。
[0133]
以下将通过具体的实施例来进一步阐述本发明。除非另有说明，下列实施例中使用的仪器、实际和材料等均可通过常规商业手段获得。
[0134]
式i化合物
[0135]
按照cn 102757389 b中披露的内容制备而成。
[0136]
x射线粉末衍射(xrpd)
[0137]
xrpd谱图在panalytacal empyrean x射线粉末衍射分析仪上采集，测试参数见表1。
[0138]
表1.xrpd参数
[0139][0140]
热重分析(tga)和差示扫描量热(dsc)
[0141]
tga和dsc谱图分别在ta q500/5000热重分析仪和ta q200/2000差示扫描量热仪上采集，测试参数见表2。
[0142]
表2.tga和dsc参数
[0143]
参数tgadsc方法线性升温线性升温样品盘铂金盘，敞开铝盘，压盖温度范围室温-设置终点温度25℃-设置终点温度扫描速率(℃/分钟)1010保护气体氮气氮气
[0144]
动态水分吸附(dvs)
[0145]
dvs曲线在sms(surface measurement systems)公司出品的dvs intrinsic动态水分吸附仪上采集。在25℃时的相对湿度用licl、mg(no3)2和kcl的潮解点校正。dvs测试参数见表3。
[0146]
表3.dvs参数
[0147][0148]
高效液相色谱(hplc)
[0149]
高效液相色谱结果在安捷伦(agilent)的高效液相色谱分析仪上采集，测试参数见见表4。
[0150]
表4.hplc参数
[0151][0152]
实施例1：具有晶型d的无水多晶型物的制备
[0153]
方法1：悬浮搅拌法
[0154]
具体操作：采用不同溶剂，设置不同的悬浮搅拌实验。取约150mg的式i化合物，置于15ml反应瓶中，加入5ml的溶剂，将配制得到的悬浊液置于室温(20℃)下搅拌2天后，收集固体，并进行xrpd测试。
[0155]
结果表明，在室温下(约20℃)，在水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲基异丁基酮、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃/水(v
thf
/v
h2o
＝1:2)、1,4-二氧六环/甲苯(v
diox
/v
tol
＝1/4)、乙腈/水(v
acn
/v
h2o
＝1/2)、二甲基亚砜/水(v
dmso
/v
h2o
＝1/1)、n,n-二甲基
乙酰胺/水(v
dmac
/v
h2o
＝1/1)、乙酸乙酯/正庚烷(v
etoac
/v
n-hept
＝1/9)、氯仿/正庚烷(v
tcm
/v
n-hept
＝1/4)或甲苯/正庚烷(v
tol
/v
n-hept
＝1/4)作为溶剂的条件下，均可得到具有晶型d的无水多晶型物。
[0156]
本发明进一步验证了在5℃和50℃的环境温度下经悬浮搅拌法得到的产品。
[0157]
结果表明，在5℃下，在乙醇、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷/正庚烷(v
dcm
/v
n-hept
＝1/3)作为溶剂的条件下，均可得到具有晶型d的无水多晶型物；在50℃下，在异丙醇、丙酮/水(v
actn
/v
h2o
＝1/3)、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚或n-甲基-2-吡咯烷酮/水(v
nmp
/v
h2o
＝1/1)作为溶剂的条件下，均可得到具有晶型d的无水多晶型物。
[0158]
具有晶型d的无水多晶型物的xrpd谱图及详细数据如图1和表5所示。
[0159]
表5.晶型d对应的xrpd谱图数据
[0160][0161]
具有晶型d的无水多晶型物的tga/dsc谱图如图2所示。由图2可以看出，加热至约150℃时，样品失重约1.60％，在约164.0℃(起始温度)处有一个尖锐的融化吸热峰(熔点约166.9℃)。由以上数据可知，具有晶型d的多晶型物为无水多晶型物。
[0162]
方法2：缓慢挥发法
[0163]
具体操作：采用不同溶剂，设置不同的缓慢挥发实验。取约1g的式i化合物，置于反应瓶中，然后加入50ml溶剂，经搅拌后过滤，取其上清液，置于小瓶中，采用封口膜(例如parafilm)对小瓶密封，并在封口膜上扎3-4个小孔(例如，采用注射器针头)，放置在室温下缓慢挥发，待溶剂完全挥干后，收集固体，并进行xrpd测试。
[0164]
经鉴定，在乙腈或二氯甲烷作为溶剂的条件下，均可得到具有晶型d的无水多晶型物。
[0165]
方法3：气固扩散法
[0166]
具体操作：采用不同溶剂，设置不同的气固扩散实验。取约10mg的式i化合物，置于3ml小瓶中，另在20ml小瓶中加入约2ml的溶剂，将3ml小瓶敞口置于20ml小瓶中，然后将20ml小瓶密封。室温下静置7天后，收集固体，并进行xrpd测试。
[0167]
经鉴定，在甲醇或甲基叔丁基醚作为溶剂的条件下，均可得到具有晶型d的无水多晶型物。
[0168]
方法4：气液扩散法
[0169]
具体操作：取约10mg的式i化合物，溶解于1.0～2.0ml的乙腈(作为良溶剂)中，过滤取得上清液，转移至3.0ml小瓶中，另取20ml小瓶，向其中加入约3ml的水(作为反溶剂)，将装有上清液的3ml小瓶敞口置于20ml小瓶中，然后密封20ml小瓶，并于室温下静置。当观察到有固体析出时，分离固体，并进行xrpd测试。
[0170]
经鉴定，得到具有晶型d的无水多晶型物。
[0171]
方法5：高聚物诱导法
[0172]
具体操作：称取约10mg的式i化合物，溶解于乙腈(作为良溶剂)中，再加入约2mg的高聚物(聚己酸内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠和羟乙基纤维素的等质量混合物)，采用封口膜封住小瓶，并在上面扎3～4个小孔，置于室温条件下挥发，收集固体，并进行xrpd测试。
[0173]
经鉴定，得到具有晶型d的无水多晶型物。
[0174]
方法6：研磨法
[0175]
具体操作：称取约15-20mg的式i化合物，加入到研钵中，滴加约100μl的水作为溶剂或者不添加溶剂，手动研磨5-10min，收集研磨后的固体，并进行xrpd测试。
[0176]
经鉴定，得到具有晶型d的无水多晶型物。
[0177]
实施例2：具有晶型c的无水多晶型物的制备
[0178]
方法1：反溶剂添加法
[0179]
具体操作：采用不同良溶剂/反溶剂组合，设置不同的反溶剂添加实验。取约10mg的式i化合物，置于20.0ml小瓶内，用0.2-1.0ml的良溶剂溶解后，边搅拌边向该澄清溶液中滴加反溶剂，当有固体析出后停止滴加，离心分离析出的固体，并进行xrpd测试。
[0180]
结果表明，在甲基异丁基酮/正庚烷、乙酸乙酯/正庚烷、1,4-二氧六环/正庚烷、二氯甲烷/正庚烷、甲苯/正庚烷、乙酸异丙酯/甲基叔丁基醚、n-甲基-2-吡咯烷酮/甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃/甲基叔丁基醚或者氯仿/甲基叔丁基醚作为良溶剂/反溶剂组合的条件下，均可得到具有晶型c的无水多晶型物。
[0181]
具有晶型c的无水多晶型物的xrpd谱图及详细数据如图6和表6所示。
[0182]
表6.晶型c对应的xrpd谱图数据
[0183][0184]
具有晶型c的无水多晶型物的tga/dsc谱图如图7所示。由图7可以看出，加热至约150.0℃时，样品失重约1.60％，在加热分解前有多个吸热/放热信号峰。由以上数据可知，具有晶型c的多晶型物为无水多晶型物。
[0185]
方法2：缓慢挥发法
[0186]
参照晶型d的对应方法进行操作。
[0187]
经鉴定，在甲醇、丙酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲苯、乙醇/氯仿(v
etoh
/v
tcm
＝1:1)或者四氢呋喃/乙酸异丙酯(v
thf
/v
ipac
＝1:1)作为溶剂的条件下，均可得到具有晶型c的无水多晶型物。
[0188]
方法3：缓慢降温法
[0189]
具体操作：采用不同溶剂，设置不同的缓慢降温实验。取约15mg的式i化合物，置于3ml小瓶中，加入1.0ml溶剂，在50℃下搅拌约2小时后过滤，取上清液，置于从50℃缓慢(例如，以0.1℃/min的速度)降温至5℃并于5℃保持恒温的生物培养箱中，收集析出的固体，并进行xrpd测试。
[0190]
经鉴定，在乙醇、甲基叔丁基醚、甲苯/异丙醇(v
tol
/v
ipa
＝1/9)或者乙酸异丙酯/正庚烷(v
ipac
/v
n-hept
＝1/4)作为溶剂的条件下，均可得到具有晶型c的无水多晶型物。
[0191]
方法4：气固扩散法
[0192]
参照晶型d的对应方法进行操作。
[0193]
经鉴定，在丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环或醋酸作为溶剂的条件下，均可得到具有晶型c的无水多晶型物。
[0194]
方法5：气液扩散法
[0195]
参照晶型d的对应方法进行操作。
[0196]
经鉴定，在甲醇/水、甲基异丁基酮/水、四氢呋喃/水、乙酸异丙酯/正庚烷、2-甲基四氢呋喃/正庚烷、氯仿/正庚烷、甲苯/正庚烷、乙醇/异丙醇、丙酮/异丙醇、1,4-二氧六环/异丙醇或二甲基亚砜/异丙醇作为良溶剂/反溶剂组合的条件下，均可得到具有晶型c的无水多晶型物。
[0197]
方法6：高聚物诱导法
[0198]
参照晶型d的对应方法进行操作。
[0199]
经鉴定，在以聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素的等质量混合物作为高聚物，甲醇、丙酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六环或二氯甲烷作为良溶剂的条件下，均可得到具有晶型c的无水多晶型物。另外，在聚己酸内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠和羟乙基纤维素的等质量混合物作为高聚物，乙醇、甲基异丁基酮、乙酸异丙酯或2-甲基四氢呋喃作为良溶剂的条件下，同样均可得到具有晶型c的无水多晶型物。
[0200]
实施例3：具有晶型b的无水多晶型物的制备
[0201]
方法1：反溶剂添加法
[0202]
参照晶型c的对应方法进行操作。
[0203]
经鉴定，在丙酮/水、n,n-二甲基乙酰胺/水或者二甲基亚砜/水作为良溶剂/反溶剂组合的条件下，均可得到具有晶型b的无水多晶型物。
[0204]
具有晶型b的无水多晶型物的xrpd谱图及详细数据如图8和表7所示。
[0205]
表7.晶型b对应的xrpd谱图数据
[0206]
序号2θ(
°
)相对强度(％)序号2θ(
°
)相对强度(％)17.324.91022.74.8
29.931.91124.015.6312.5100.01225.214.6413.119.91326.721.1516.535.01427.86.1617.141.01528.66.2718.24.01629.58.4820.318.81731.36.0921.311.11837.54.8
[0207]
具有晶型b的无水多晶型物的tga/dsc谱图如图9所示。由图9可以看出，加热至约150.0℃时，样品失重约1.52％，在约175.4℃(起始温度)处有一个尖锐的融化吸热峰(熔点约176.9℃)。由以上数据可知，具有晶型b的多晶型物为无水多晶型物。
[0208]
值得说明的是，前期的晶型筛选过程采用了反溶剂添加法(甲醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、n,n-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜(良溶剂)与水(反溶剂)的组合；甲基异丁基酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、二氯甲烷或甲苯(良溶剂)与正庚烷(反溶剂)的组合；以及乙酸异丙酯、n-甲基-2-吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃或氯仿(良溶剂)与甲基叔丁基醚(反溶剂)的组合)、缓慢挥发法、缓慢降温法、悬浮搅拌法(5℃/室温/50℃)、气固渗透法、气液渗透法、高聚物诱导法以及研磨法等多种固相转变和溶液结晶的筛选方法，结果发现，仅通过反溶剂添加法，并且在丙酮/水、n,n-二甲基乙酰胺/水或者二甲基亚砜/水作为良溶剂/反溶剂组合的条件下才可形成具有晶型b的无水多晶型物。
[0209]
实施例4：具有晶型a的无水多晶型物的制备
[0210]
参照晶型c或b的对应方法进行操作。
[0211]
经鉴定，在甲醇/水作为良溶剂/反溶剂组合的条件下，可得到具有晶型a的无水多晶型物。
[0212]
具有晶型a的无水多晶型物的xrpd谱图及详细数据如图10和表8所示。
[0213]
表8.晶型a对应的xrpd谱图数据
[0214][0215]
具有晶型a的无水多晶型物的tga/dsc谱图如图11所示。由图11可以看出，加热至约150.0℃时，样品失重约1.01％，在约177.6℃(峰值温度)融化前有一个吸热/放热峰。由以上数据可知，具有晶型a的多晶型物为无水多晶型物。
[0216]
值得说明的是，前期的晶型筛选过程采用了反溶剂添加法(甲醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、n,n-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜(良溶剂)与水(反溶剂)的组合；甲基异丁基酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、二氯甲烷或甲苯(良溶剂)与正庚烷(反溶剂)的组合；以及乙酸异丙酯、n-甲基-2-吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃或氯仿(良溶剂)与甲基叔丁基醚(反溶剂)的组合)、缓慢挥发法、缓慢降温法、悬浮搅拌法(5℃/室温/50℃)、气固渗透法、气液渗透法、高聚物诱导法以及研磨法等多种固相转变和溶液结晶的筛选方法，结果发现，仅通过反溶剂添加法，并且在甲醇/水作为良溶剂/反溶剂组合的条件下，才可形成具有晶型a的无水多晶型物。
[0217]
实验例1：多晶型间的热力学转变关系
[0218]
为了研究四种无水多晶型物(分别对应晶型a/b/c/d)的热力学转变关系，将具有晶型a/b/c/d的样品(各约5mg)混合后，分别在5℃/室温(～20℃)/50℃/90℃条件下，加入到式i化合物的饱和溶液(例如，乙醇或甲基叔丁基醚)(～1.0ml)中混悬搅拌(磁力搅拌，～800rpm)，分离(离心，～10000rpm，1min)固体，并进行xrpd测试。
[0219]
由测试结果可知，在50℃/90℃条件下，约4小时后，混合晶型转变为单一晶型d；而在5℃/rt条件下，约36小时后，混合晶型转变为单一晶型d。xrpd检测谱图如图12和13所示。试验结果表明，晶型a/b/c在小于90℃条件下通过混悬搅拌的方式均可转变为晶型d，换言之，在室温条件下，晶型d比晶型a/b/c更加稳定，更加适宜作为潜在药用晶型。
[0220]
另外，通过氮气保护下的热处理试验发现，将晶型a加热至约160℃后冷却至室温，可转变为晶型b；而将晶型c加热至约148℃时，可转变为晶型b/d，进一步加热至约166℃后冷却至室温，可全部转变为晶型b。换言之，在加热条件下，晶型b比晶型a/c更加稳定。同时，上述转晶现象也可通过图7和图11中出现的吸/放热峰得到印证。
[0221]
实验例2：具有晶型d的无水多晶型物的引湿性评估
[0222]
在25℃恒温条件下，当相对湿度从0％rh增加到80％rh时，晶型d样品吸收了0.14wt％的水分(如图3所示)，表明晶型d样品几乎无引湿性。
[0223]
另外，对dvs实验前后的晶型d样品进行xrpd测试，结果发现，晶型d样品在dvs测试前后的晶型保持一致(如图4所示)，表明晶型d样品在高湿条件下不仅不具有引湿性，而且不会发生转晶。
[0224]
实验例3：具有晶型d的无水多晶型物的固态稳定性评估
[0225]
为了评估晶型d样品的固态稳定性，分别称取适量的晶型d样品(约10mg)在25℃/60％rh和40℃/75％rh的条件下敞口静置，并将另一份晶型d样品密封保存在5℃条件下作为评估对照。一周后取出样品，分别用xrpd和hplc对所得样品进行表征测试，分别检测晶型和纯度变化。
[0226]
xrpd谱图显示，晶型d样品在相应条件下放置一周后晶型未发生变化(如图5所示)。同时，hplc结果显示，晶型d样品的纯度也没有发生变化(如表9所示)。由此可知，本发明的具有晶型d的无水多晶型物具有良好的物理和化学稳定性。
[0227]
表9.晶型d的稳定性试验结果(采用hplc测试纯度)
[0228]
保存条件一周后固体晶型纯度(峰面积％)相对纯度(％/对照样)25℃/60％rh，敞口晶型d99.9100.040℃/75％rh，敞口晶型d99.9100.0
5℃，密封(对照)晶型d99.9
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