光动力/光热双功能化合物NS-STPA及其应用

光动力/光热双功能化合物ns
‑
stpa及其应用
技术领域
1.发明涉及到一种具有光动力/光热治疗潜力的有机化合物ns
‑
stpa的制备及基本性质，属于肿瘤治疗领域。


背景技术：

2.目前，手术、放疗和化疗是癌症治疗的常规方式，然而这类治疗手段往往存在操作难度高，容易引起并发症，抗肿瘤药物生物利用度低并存在严重的副作用等问题。近年来，光治疗由于其无侵袭性、快速反应和高度敏感的特性，正成为临床治疗癌症的一种有效方法。光疗主要涉及光动力疗法(pdt)和光热疗法(ptt)，pdt通常是指无毒的敏化剂(ps)被光源激发后经过系间穿越(isc)过程到达三线态，并把周围的三线氧转化为带有细胞毒性的活性氧ros(如单线态氧)，从而诱导细胞凋亡；ptt则是指光敏剂被光源激发后通过内转换、非辐射跃迁过程将光能转化为热能，从而达到杀死癌细胞的目的。如今，pdt和ptt的联合治疗被认为是一种突破性的策略，主要是因为ptt可以通过提高血液流动率来改善肿瘤组织的氧气供应从而促进pdt的治疗效果、pdt则进一步消除了ptt中的耐热肿瘤细胞，从而克服各自缺点、大大提高了治疗效果。目前使用的大多数ps，如卟啉类、氯丁衍生物和酞菁衍生物等，由于其吸收波长短只能被紫外
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可见光激发，而生物组织对紫外
‑
可见光的强烈吸收严重限制了pdt对深部肿瘤的影响。除此之外，由于固有的结构特性，大多数光敏剂并不同时具备pdt和ptt治疗潜力。因此，开发出可由近红外光激发，并具有高效光动力/光热协同治疗潜力的光敏剂具有重要意义。


技术实现要素：

3.本发明的目的在于设计制备一种同时具备光热光动力效应的有机光敏剂ns
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stpa。光动力/光热双功能化合物ns
‑
stpa作为催化剂在降解9,10
‑
蒽基
‑
双(亚甲基)二丙二酸上的应用。光敏剂在660nm红色激光照射下，可以将三线态氧迅速转化成单线态氧，同时产生热量使局部温度上升，显示出了光动力/光热协同治疗的巨大潜力，可应用于针对肿瘤的高效光治疗。所述的同时具有光动力/光热治疗的有机化合物ns
‑
stpa，该化合物是萘并噻唑内盐通过噻吩基团与三苯胺连接形成的共轭结构，其结构为：
4.所述的光动力/光热双功能化合物ns
‑
stpa的制备方法，包括如下步骤：(1)合成路线
(2)合成步骤第一步：以2
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甲基
‑
β
‑
萘并噻唑和1,3
‑
丙磺酸内酯为原料在邻二氯苯类非质子性溶剂中，氮气条件下回流反应，得到的产物经丙酮洗涤后真空干燥得中间体ns；第二步：以5
‑
醛基
‑2‑
噻吩硼酸、4
‑
溴三苯胺为原料在水与四氢呋喃的混合体系中，无水碳酸钾和四(三苯基膦)钯为催化剂，氮气条件下回流反应，得到的产物用洗脱剂为二氯甲烷/石油醚溶剂体系进行柱层析得到中间体stpa；第三步：中间体ns和中间体stpa在乙醇溶剂中回流反应，将得到的产物用洗脱剂为二氯甲烷/甲醇溶剂体系进行柱层析得到光动力/光热治疗的有机化合物，命名为ns
‑
stpa。
5.步骤(1)中2
‑
甲基
‑
β
‑
萘并噻唑和1,3
‑
丙磺酸内酯的摩尔比为1：10
‑
15；回流反应温度为130
‑
140℃，反应时间为5
‑
8h。
6.步骤(2)中5
‑
醛基
‑2‑
噻吩硼酸、4
‑
溴三苯胺、无水碳酸钾和四(三苯基膦)钯的摩尔比为1：1
‑
2：2.5
‑
3：0.03
‑
0.04；回流反应温度为70
‑
80℃，反应时间为15
‑
20h。
7.步骤(3)中中间体1和中间体2的摩尔比为1：1
‑
1.5；回流反应温度为70
‑
80℃，反应时间为8
‑
10h。
8.本发明将所述的光动力/光热治疗的有机化合物ns
‑
stpa作为光动力治疗剂在降解9,10
‑
蒽基
‑
双(亚甲基)二丙二酸上的应用。该化合物的光动力效应以单线态氧产率实施考察，测试线态氧指示剂9,10
‑
蒽基
‑
双(亚甲基)二丙二酸(abda)的降解动力学曲线。
9.本发明的又一技术方案是将所述的光动力/光热治疗的有机化合物ns
‑
stpa作为光热治疗光敏剂上的应用。该化合物的光热效应以实时温度监测实施考察。
10.本发明所提供的光敏剂合成较简单，产率较高。在660nm激光器照射下，能产生单线态氧，光热性能优，在针对肿瘤的高效光治疗中，显示出了光动力/光热协同治疗的巨大潜力。
附图说明
11.图1为实施例1中间体stpa的核磁共振谱1h nmr表征。
12.图2为实施例1ns
‑
stpa的核磁共振谱1h nmr表征。
13.图3为实施例1ns
‑
stpa的质谱表征。
14.图4为实施例2ns
‑
stpa在不同溶剂中的吸收光谱。
15.图5为实施例2ns
‑
stpa在不同溶剂中的发射光谱。
16.图6为实施例3在660nm，115mw/cm2激光照射下，ns
‑
stpa引起的单线态氧指示剂9,
10
‑
蒽基
‑
双(亚甲基)二丙二酸(abda)在379nm的吸收值随时间下降曲线。
17.图7为实施例4在660nm，0.2w/cm2激光照射下，ns
‑
stpa温度随时间变化曲线。
具体实施方式
18.本发明所述的ns
‑
stpa结构采用核磁共振谱nmr和质谱鉴定。
19.所述吸收光谱测试采用紫外可见分光光度计。
20.所述荧光发射光谱测试采用荧光分光光度计。
21.所述光动力光热效应测试所用激光器为660nm半导体激光灯。
22.下述试验和实例用于进一步说明但不限于本发明。
23.实施例1化合物ns
‑
stpa的合成中间体1的合成：将2
‑
甲基
‑
β
‑
萘并噻唑(1.993g，0.010mol)和1,3
‑
丙磺酸内酯(12.214g，0.100mol)溶于邻二氯苯(4ml)，氮气保护，升温至135℃，反应6小时，有米色固体析出，趁热过滤；再将滤饼用丙酮洗涤3次，真空干燥，得到中间体ns。
24.中间体2的合成：将5
‑
醛基
‑2‑
噻吩硼酸(1.55g 0.01mol)，4
‑
溴三苯胺(3.88g，0.012mol)，无水碳酸钾(3.45g，0.025mol)和四(三苯基膦)钯(0.347g，0.3mmol)溶于30ml thf/h2o(体积比9:1)，氮气保护，升温至80℃，反应18小时。反应完成后加入二氯甲烷(20ml)用10ml水萃取三次，加入无水mgso4干燥有机相，旋干后得到粗产品，用洗脱剂为二氯甲烷/石油醚(体积比为1:2)溶剂体系进行柱层析纯化得到中间体stpa。
25.ns
‑
stpa的合成：将中间体ns(0.321g，0.001mol)，中间体stpa(0.355g，0.001mol)溶于无水乙醇(6.0ml)，滴加2滴哌啶，升温至80℃，反应8小时。反应完成后，将混合液冷却至室温，抽滤，再将滤饼用乙醇洗涤3
‑
4次，真空干燥，得到暗红色粉末ns
‑
stpa；再将其用洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(体积比为25:1)溶剂体系进行柱层析，产率68％。
26.中间体stpa和ns
‑
stpa的表征以氘代丙酮作为溶剂，表征stpa的1h nmr，结果见图1。
27.stpa:1h nmr(400mhz,acetone
‑
d6):δ9.95(s,1h),7.97(d,j＝4.0hz,1h),7.75
–
7.69(m,2h),7.59(d,j＝4.0hz,1h),7.44
–
7.35(m,4h),7.21
–
7.14(m,6h),7.11
–
7.04(m,2h).以氘代氯仿和氘代甲醇混合溶剂(v/v＝3/1)表征目标产物ns
‑
stpa的1h nmr，结果见图2；质谱图见图3。
28.ns
‑
stpa:1h nmr(400mhz,cdcl3/cd3od＝3/1)δ:8.67(d,j＝8.8hz,1h),8.20
–
8.09(m,2h),8.04(d,j＝14.6hz,1h),7.99
–
7.90(m,3h),7.82(t,j＝7.6hz,1h),7.55(d,j＝8.2hz,2h),7.48
–
7.28(m,6h),7.24
–
7.02(m,8h),5.56
–
5.42(m,2h),3.25(t,j＝5.9hz,2h),2.72(s,2h).hrms(esi):m/z calcd for c
38
h
30
n2o3s3[m
‑
h]
+
,657.14；found,657.3669.实施例2化合物ns
‑
stpa的合成条件探索中间体1的合成条件中反应溶剂为乙醇或其他常规统计，其他反应条件同实施例1，通过反应过程追踪，证实反应难于进行，证实该反应要求溶剂类型为非质子溶剂，且反应温度要高于100摄氏度。
[0029]
中间体2的合成条件中不加催化剂，其他条件与实施例1相同，证实反应效率低，中
间体2产率低，因此此反应中催化剂四(三苯基膦)钯是必须的，在零价钯催化和碱性条件下发生suzuki偶联反应进行c
‑
c偶联，生成中间醛stpa。
[0030]
产物ns
‑
stpa的合成反应中，不加哌啶，其他条件同实施例1，发现反应进程缓慢，产率低于20％，证实加入哌啶(中等极性有机碱)能促进反应进程，提高反应效率。该反应为knoevenagel缩合反应，在碱性条件下更容易失水缩合，生成产物ns
‑
stpa。
[0031]
实施例3化合物ns
‑
stpa的光学行为用不同极性的溶剂配制成浓度为10.0μm，体积为2ml的ns
‑
stpa待测液。分别测试其紫外吸收光谱和荧光发射光谱，结果如图4、图5所示。测试结果表明ns
‑
stpa光吸收范围宽，达到400～700nm，在不同的溶剂中吸收波长和强度有所差异；以560nm光激发，ns
‑
stpa发射荧光的光谱范围600～900nm，其中，在二氧六环(diox)等中等级性溶剂中发光明显，但在水(h2o)等极性溶剂中发光弱，属溶剂化猝灭。从其光谱行为分析，对可见
‑
红外区域的光均可吸收，到达激发态后，发射光很弱，即能量耗散不主要以发光的形式耗散，而是以能量转化的方式，如驰豫到三重激发态，产生单线态氧，或者直接转化成热能释放。因此，产生光动力效应和光热效应。
[0032]
实施例4化合物ns
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stpa的光动力效果实验以9,10
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蒽基
‑
双(亚甲基)二丙二酸(abda)为单线态氧指示剂，配制待测液中光敏剂ns
‑
stpa浓度为2.0μm，abda浓度为100μm。在660nm，115mw/cm2激光照射，以abda的降解程度评价ns
‑
stpa的pdt效果。结果如图6所示。在激光照射下，ns
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stpa的存在引起abda在379nm的吸收值随时间明显下降，表明ns
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stpa可由近红外光激发，产生系间穿越，将体系中的三线态氧转化为单线态氧(1o2)，降解abda。可见，ns
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stpa有较好的光动力治疗潜力。
[0033]
实施例5化合物ns
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stpa的光热性能实验配制光敏剂ns
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stpa浓度为100.0μm的dmso待测液，在660nm，0.2w/cm2激光照射下，插入温度探头，10分钟内实时监测体系温度变化，做温度随时间的变化曲线。结果见图7所示。实验结果表明，光照射下，体系温度迅速升高，5分钟上升20度，10分钟上升30度。温度升高来源于ns
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stpa激发态能量通过非辐射形式能量衰减，转换成热量。可见ns
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stpa表现出优良的光热转化效应。